郝月茗 孟祥偉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

幽門螺桿菌與胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

郝月茗 孟祥偉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

幽門螺桿菌；胰腺癌

胰腺癌是致死性強(qiáng)的惡性腫瘤之一，預(yù)后極差，其發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。胰腺癌的發(fā)生發(fā)展與遺傳、吸煙、高脂飲食、慢性胰腺炎、亞硝酸化合物、消化性潰瘍等因素密切相關(guān)〔1〕。胰腺癌缺乏高度敏感而特異的檢測(cè)方法，早期癥狀不明顯，不容易被發(fā)現(xiàn)，從而不能被及時(shí)診治。近年來幽門螺桿菌(H.pylori)感染與胰腺癌發(fā)病相關(guān)性受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注，但是H.pylori與胰腺癌相關(guān)性研究得出結(jié)論各不相同。本文就H.pylori感染與胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 H.pylori感染與胰腺癌

1.1H.pylori感染與胰腺癌有相關(guān)性 早在1998年，Raderer等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)奧地利胰腺癌患者(92例)H.pylori陽(yáng)性率是對(duì)照組(35例大腸癌患者和27例健康者)的2倍(OR=2.1，95%CI1.09～4.05)，并對(duì)其中20例胰腺癌組織和癌旁組織進(jìn)行顯微鏡觀察，并沒有發(fā)現(xiàn)H.pylori感染胰腺的直接證據(jù)，這提示胰腺癌與H.pylori之間存在一定關(guān)聯(lián)，H.pylori可能是胰腺癌相關(guān)的一個(gè)潛在的致病因素。在芬蘭的29 133例男性煙民的前瞻性對(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，H.pylori血清抗體陽(yáng)性的人群胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加(OR= 1.87，95%CI1.05～3.34)，而H.pylori的細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)陽(yáng)性的感染者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=2.01，95%CI1.09～3.70)〔3〕。據(jù)此推測(cè)胃腸道內(nèi)定植或者感染的H.pylori,尤其是CagA陽(yáng)性的H.pylori菌株可增加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。竇逾常等〔4〕采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)胰腺癌患者(85例)和健康對(duì)照者(136例)血清中的抗H.pylori-免疫球蛋白(Ig)G抗體，用Western印跡方法對(duì)抗H.pylori-IgG抗體陽(yáng)性的血清進(jìn)行抗CagA抗體及抗空泡毒素(VacA)抗體檢測(cè)，研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌組的H.pylori感染率明顯高于健康對(duì)照組，胰腺癌患者中CagA+ VacA+ H.pylori 菌株感染率明顯高于CagA-VacA-H.pylori 菌株，說明不同H.pylori菌株感染與胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不一，其中 CagA+ VacA+ H.pylori 菌株感染與胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更為密切。朱喜成等〔5〕也得出類似結(jié)論，并分析得出在不同部位的胰腺癌之間H.pylori感染率未顯示出差異,提示H.pylori感染可能與胰腺癌發(fā)生的部位無關(guān)。

Risch等〔6〕選取美國(guó)康涅狄格州373例胰腺癌患者，并設(shè)立690例與之年齡、性別等匹配的健康人群做對(duì)照，通過ELISA法測(cè)定H.pylori血清學(xué)抗體和CagA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加與非O血型和CagA陰性但H.pylori血清抗體陽(yáng)性感染相關(guān)(OR=1.37，95%CI1.02～1.83；OR=1.68，95%CI：1.07～2.66)，并發(fā)現(xiàn)胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)和CagA陰性但H.pylori血清抗體陽(yáng)性的相關(guān)性在非-O血型人群中比O型人群更為明顯(OR=2.78，95%CI1.49～5.20;OR=1.28，95%CI：0.62～2.64)，提示CagA陰性的H.pylori菌株感染是胰腺癌的危險(xiǎn)因素，而ABO血型通過影響H.pylori的定植從而影響著胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步深入研究推測(cè)可能是ABO基因型或者表型狀態(tài)影響了H.pylori的行為，從而影響了胃和胰腺的分泌功能，而這些最終導(dǎo)致飲食和吸煙相關(guān)的亞硝胺暴露，因此增加了胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)〔7〕。隨后Risch等〔8〕又對(duì)中國(guó)上海的761例具有代表性的胰腺癌患者和794例隨機(jī)選擇的對(duì)照受試者病例進(jìn)行對(duì)照研究，用ELISA檢測(cè)胰腺癌患者血清H.pylori抗體及CagA抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與二者均為陰性的個(gè)體相比，CagA陽(yáng)性并H.pylori血清學(xué)陽(yáng)性可降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)(OR為0.68，95%CI：0.54～0.84)，而CagA陰性但H.pylori血清學(xué)陽(yáng)性可增加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)(OR為1.28，95%CI：0.76～2.13)。CagA陽(yáng)性與吸煙、性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)之間無相互作用。據(jù)此推測(cè)H.Pylori對(duì)胰腺癌影響因菌株種類的不同而異，可以通過對(duì)定植的H.pylori 菌株的改造來降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2H.pylori感染與胰腺癌無相關(guān)性 de Martel等〔9〕對(duì)參加Kaiser Permanente醫(yī)療保健計(jì)劃并且從1964～1969年參加多項(xiàng)健康檢查128 992例成人中，篩選出104例胰腺癌患者和262例對(duì)照者進(jìn)行巢式病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H.pylori陽(yáng)性(OR=0.85,95%CI: 0.49～1.68)和CagA蛋白陽(yáng)性(OR=0.96,95%CI:0.48～1.92)都與胰腺癌的發(fā)展無關(guān)。Lindkvist等〔10〕對(duì)瑞典馬爾默的33 346例居民進(jìn)行了一項(xiàng)健康篩查，并對(duì)87例胰腺癌患者和263例健康者進(jìn)行巢式病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染與胰腺癌沒有相關(guān)性(OR=1.25,95%CI:0.75～2.09)。Gawin等〔11〕將波蘭139例胰腺癌患者和177例對(duì)照者納入研究，顯示胰腺癌患者中H.pylori感染陽(yáng)性率87.1%，而對(duì)照組中H.pylori感染陽(yáng)性率82.5%，兩者無明顯差異(Pgt;0.05)，同時(shí)也對(duì)CagA蛋白陽(yáng)性率進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)二者無明顯差異(83.5% vs 84.9%,Pgt;0.05),提示H.pylori感染對(duì)胰腺癌發(fā)展并沒有作用。來自芬蘭的巢式病例對(duì)照研究，用血清學(xué)檢測(cè)H.pylori的15種特異性抗原的抗體，發(fā)現(xiàn)無論是H.pylori血清抗原還是抗原各種組合都和胰腺癌無相關(guān)性(OR=0.85,95%CI0.49～1.49)，提示H.pylori不是胰腺癌的危險(xiǎn)因素〔12〕。

1.3H.pylori感染與胰腺癌的meta分析 Trikudanathan等〔13〕對(duì)利用MEDLINE 和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行薈萃分析，涉及六項(xiàng)研究包含2 335例患者，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染與胰腺癌之間有顯著關(guān)聯(lián)(OR1.38,95%CI:1.08～1.75;P=0.009)，而CagA陽(yáng)性與胰腺癌之間無顯著關(guān)聯(lián)。Xiao 等〔14〕利用PubMed、EMBASE，Cochrane圖書館、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)H.pylori感染與胰腺癌進(jìn)行薈萃分析結(jié)果：歐洲集團(tuán)：OR1.56，95%CI：1.15～2.10；東亞集團(tuán)：OR2.01，95%CI:1.33～3.02；北美洲組：OR1.17，95%CI0.87～1.58；說明H.pylori感染與胰腺癌有著重要但微弱的關(guān)聯(lián)，尤其在歐洲和東亞,但CagA陽(yáng)性與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性。Wang等〔15〕根據(jù)Medicine和Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)之間的關(guān)聯(lián)，對(duì)H.pylori感染和胰腺癌相關(guān)性進(jìn)行了Meta薈萃分析(2 049例患者和2 861例對(duì)照)，發(fā)現(xiàn)在東方人口中H.pylori血清學(xué)陽(yáng)性并CagA蛋白陽(yáng)性能降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而在西方國(guó)家，它們之間并沒有顯著地相關(guān)性。這些meta分析并沒對(duì)CagA陰性的H.pylori感染與胰腺癌的相關(guān)性作分析。

2 H.pylori感染導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生的可能機(jī)制

Jesnowski等〔16〕采用巢式PCR 技術(shù)去檢測(cè)從胰腺癌患者收集的胰液和胰腺活檢組織檢測(cè)H.pylori，未檢測(cè)到H.pylori DNA，說明雖然H.pylori 感染與胰腺癌有一定的關(guān)聯(lián)，但H.pylori 可能并不是通過直接感染作用于胰腺組織而使胰腺發(fā)生癌變。Nilsson等〔17〕用螺桿菌種屬特異的PCR擴(kuò)增、測(cè)序技術(shù)從石蠟包埋的胰腺癌組織中提取DNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)75%的胰腺癌組織有表達(dá)，推測(cè)H.pylori DNA在胰腺癌的發(fā)展中可能起到作用。Takayama等〔18〕發(fā)現(xiàn)H.pylori感染后會(huì)引起胰腺細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和白細(xì)胞介素(IL)-8分泌水平升高，核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、激活子蛋白(AP)-1和血清應(yīng)答元素(SRE)的活性增強(qiáng)，用蛋白質(zhì)印跡法檢出H.pylori感染的胰腺癌患者的癌細(xì)胞中存在CagA蛋白，說明H.pylori 感染亦有誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞惡化的潛能，機(jī)制可能與H.pylori 感染引起胃癌機(jī)制類似，據(jù)此推測(cè)早期篩檢H.pylori感染的高危人群，有針對(duì)性地治療或者根除H.pylori，對(duì)降低胰腺癌的發(fā)病率具有重要意義。H.pylori感染促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展的作用機(jī)制多考慮為一方面可能由于H.pylori 感染改變了上消化道病理生理學(xué)，導(dǎo)致胰腺對(duì)致癌物質(zhì)的易感性增強(qiáng)，H.pylori感染可促進(jìn)胃內(nèi)致突變的N-亞硝酸化合物的合成，具有下游致癌作用；另一發(fā)面H.pylori感染會(huì)影響胃部的激素分泌。胃竇部H.pylori定植，會(huì)引起高胃泌素血癥，使得胃壁對(duì)胃泌素的敏感性增加，促使胃酸分泌過多，刺激胰腺分泌碳酸氫鹽和基礎(chǔ)胰液增加，從而誘導(dǎo)胰腺上皮細(xì)胞增生和導(dǎo)管細(xì)胞DNA合成增多〔1〕。H.pylori在胃竇部定植能使胃竇D細(xì)胞減少，引起生長(zhǎng)抑素減少，而減少的生長(zhǎng)抑素會(huì)刺激胰腺增殖〔19〕。此外,CagA陽(yáng)性對(duì)胰腺癌的保護(hù)機(jī)制，可能是H.pylori通過降低食欲刺激〔20〕，從而減少肥胖率，降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，大都采用血清學(xué)方法測(cè)定H.pylori陽(yáng)性率與CagA陽(yáng)性率，從而進(jìn)行與胰腺癌的相關(guān)性研究，其方法特異性差，但是直接從胰腺癌組織中找到有關(guān)H.pylori的證據(jù)相對(duì)比較困難。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)感染和胰腺癌之間的關(guān)系可能是復(fù)雜的，受遺傳易感性、免疫學(xué)、環(huán)境等多因素的影響。各研究樣本大小不一，采用的檢測(cè)方法精確性存在差異，一些其他相關(guān)影響因素調(diào)整不同，混雜因素不可測(cè)或者測(cè)量不準(zhǔn)確等,都可能導(dǎo)致得出的結(jié)果存在矛盾之處。但整體來看這些研究數(shù)據(jù)，還是比較支持H.pylori在胰腺癌發(fā)展中起著一定作用。對(duì)于薈萃分析結(jié)果所呈現(xiàn)的東西方差異，一方面可能是由于地域、種族、生活條件使H.pylori對(duì)人體影響不同，另一方面可能是由于H.pylori菌株有遺傳多樣性，毒力特性亦不相同〔21〕。BMSCs對(duì)胰腺癌發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚，尚待充分解釋。不同菌種的BMSCs對(duì)胰腺癌的影響不同，這提示可能通過改造BMSCs去降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，至于是否需要徹底根除BMSCs還需要大型的前瞻性研究去進(jìn)一步證實(shí)。

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〔2016-07-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

R735.9

A

1005-9202(2017)22-5740-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.112

孟祥偉(1961-)，男，主任醫(yī)師，主要從事胃腸道疾病及肝病診療臨床研究。

郝月茗(1991-)，女，碩士，主要從事消化系統(tǒng)疾病研究。