許倍銘，陳冰（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025）

新型抗癲癇藥物的治療藥物監(jiān)測研究進展Δ

許倍銘＊，陳冰#（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025）

目的：了解我國新型抗癲癇藥物的治療藥物監(jiān)測（TDM）研究進展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關文獻，就我國已上市的新型抗癲癇藥物進行TDM的必要性、方法及樣本選擇、特點及聯(lián)合用藥的研究進行歸納和總結(jié)。結(jié)果：抗癲癇藥物有必要進行TDM。拉莫三嗪由于受到基因多態(tài)性和患者年齡、腎功能以及是否妊娠的影響，建議進行TDM，血藥濃度的參考范圍為3～14 mg/L；奧卡西平和托吡酯受到與其他酶誘導劑聯(lián)用以及腎功能不全、兒童、妊娠期婦女等人群的影響，建議進行TDM，血藥濃度的參考范圍分別為3～35 mg/L和5～20 mg/L；左乙拉西坦受到兒童、妊娠期婦女、老年人、腎功能不全等人群影響，建議進行TDM，血藥濃度的參考范圍為12～46 mg/L；加巴噴丁和普瑞巴林更多用于神經(jīng)痛的治療，在臨床上已較少進行TDM。TDM的方法有免疫法和色譜分析法，其中免疫法易被類似結(jié)構(gòu)化合物干擾，而色譜分析法具有較高的特異性和靈敏度。結(jié)論：大部分新型抗癲癇藥物在臨床使用時可通過TDM及時調(diào)整并優(yōu)化給藥方案，降低不良反應發(fā)生率，使患者得到更安全、合理的藥物治療。

抗癲癇藥物；治療藥物監(jiān)測；血藥濃度

癲癇是常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，主要的治療手段為藥物治療。盡管新型的抗癲癇藥物不斷涌現(xiàn)，但我國癲癇患者的無發(fā)作率依然很低，且有40%的患者未進行治療，25%的患者因未能個體化調(diào)整藥物導致癲癇控制并不理想，從而影響其生活質(zhì)量[1]。1978年以前，市售的傳統(tǒng)抗癲癇藥物有苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等，但由于其非線性藥動學特點，治療范圍狹窄，不良反應較多，在使用時常需要進行治療藥物監(jiān)測（TDM），將藥物血藥濃度控制在安全有效的范圍之內(nèi)。1993－2014年，經(jīng)美國FDA批準的新型抗癲癇藥物達17個，其中加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林和托吡酯已在我國上市。這些新型抗癲癇藥物均具有安全有效的特點，國內(nèi)外的相關研究較多，但學者們關于是否有必要、在什么情況下以及如何進行TDM，仍存在爭議。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關文獻，就我國已上市的新型抗癲癇藥物進行TDM的必要性、方法、特點及聯(lián)合給藥的研究進展進行歸納和總結(jié)，以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 新型抗癲癇藥物進行TDM的必要性

癲癇的發(fā)病形式較突然，難以被預測，臨床更需要一個能夠提示藥物療效的指標來進行監(jiān)測。傳統(tǒng)的抗癲癇藥物丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉等具有狹窄的藥物治療窗口，容易發(fā)生肝功能損害、牙齦增生等不良反應，故需要通過監(jiān)測其血藥濃度來評估其療效并避免不良反應的發(fā)生。

新型抗癲癇藥物盡管相對安全有效，但患者的年齡、性別、聯(lián)用其他酶抑制劑和酶誘導劑均會對其血藥濃度產(chǎn)生影響，從而影響療效并誘發(fā)不良反應。Naik GS等[2]的研究通過收集2011－2013年左乙拉西坦和2008－2013年拉莫三嗪的TDM數(shù)據(jù)，納入患者的年齡、性別、體質(zhì)量、聯(lián)用藥物等信息，根據(jù)患者年齡段和聯(lián)用藥物將納入樣本分為4個亞群，通過單因素方差分析和多元線性回歸進行分析，發(fā)現(xiàn)年齡因素（＜9歲）會顯著影響左乙拉西坦的血藥濃度，應進行TDM；年齡因素對拉莫三嗪的影響并不顯著，但聯(lián)用丙戊酸對拉莫三嗪的血藥濃度有顯著影響。Huh HJ等[3]在一項納入韓國人群的研究中提到，托吡酯的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應（如頭暈、共濟失調(diào)、感覺異常等）與其給藥劑量和血藥濃度有關，故托吡酯的TDM可以確保其在合適的治療濃度內(nèi)，這一特點使托吡酯可與其他酶抑制劑或酶誘導劑聯(lián)用。Krasowski MD等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁和普瑞巴林在女性患者中使用較多，年齡與性別對其藥動學特點的影響較大，故建議在TDM的基礎上進行該藥物的個體化治療。

此外，患者所用的藥物劑量、是否具有較好的服藥依從性，也可以通過對抗癲癇藥物的TDM來進行評估。因此，對新型抗癲癇藥物進行TDM、建立合適的血藥濃度范圍具有必要性。

2 新型抗癲癇藥物的TDM方法及樣本選擇

2.1 免疫法

基于免疫的檢測法是最常用的TDM方法，具有準確、快速、方便的特點。其采用待測物抗原與抗體的特異反應，通過酶與底物或熒光標記等方法產(chǎn)生可供檢測的化學反應來進行定量測定。一般情況下，用免疫法來測定抗癲癇藥物的血藥濃度具有較高的準確性和特異性。然而，當臨床待測藥物與其他具有類似結(jié)構(gòu)的干擾物一起進行檢測時，免疫法則具有一定的局限性。例如傳統(tǒng)抗癲癇藥物卡馬西平與其10，11-環(huán)氧代謝產(chǎn)物、新型抗癲癇藥物加巴噴丁與普瑞巴林、拉莫三嗪與甲氧芐啶等[5]。由于這些藥物之間化學結(jié)構(gòu)相似，且有著類似的抗原表區(qū)，均可發(fā)生抗原抗體反應，采用免疫法較難將其完全區(qū)分開，從而導致檢測出的藥物濃度與實際情況存在偏差，無法較好地預測療效和評估不良反應。同時，基于免疫的檢測方法需要商品化試劑盒，而新型抗癲癇藥物尚未見相關的商品化試劑盒上市，故限制了其臨床應用。

2.2 色譜分析法

色譜分析法是使用物理方法將待測成分從其他的干擾物、結(jié)構(gòu)相似的混合物中分離出來的方法。色譜分析法的特異性與樣品處理、色譜條件和檢測器有關?？拱d癇藥物檢測的常用色譜分析法包括高效液相色譜法（HPLC）和超高效液相色譜法（UPLC）[6-7]。近年來，液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）在抗癲癇藥物的檢測中也被廣泛使用，其特異性高、運行時間短并可以同時測定分析多種化學結(jié)構(gòu)。與紫外/可見檢測器（UVD）等比較，質(zhì)譜器較為昂貴，但在特異性、靈敏度和運行時間上具有優(yōu)勢[4]。Kim KB等[8]的研究顯示，僅需10 μL經(jīng)蛋白沉淀處理的血漿樣本，即可使用LC-MS/MS方法同時測定10種抗癲癇藥物（包括1種代謝物）的血藥濃度，每份樣本運行時間僅12 min；標準曲線在50倍濃度范圍內(nèi)呈線性關系，所有抗癲癇藥物的相關系數(shù)（r2）＞0.997、日內(nèi)/日間精密度＜12%、準確率介于85.9%～114.5%。

2.3 樣本選擇

抗癲癇藥物行TDM最常用的樣本是血清和血漿[10]。唾液作為新型的TDM樣本，其優(yōu)勢在于易收集，僅需緩沖液和防腐劑，甚至可自行收集并郵寄至臨床試驗中心進行檢測[4]。通過唾液進行TDM在患兒癲癇發(fā)作不易獲得靜脈通路的患者中，可作為評估其依從性的一種無創(chuàng)手段。大部分藥物通過被動擴散分布至唾液中，若藥物具有較高的蛋白結(jié)合率，在唾液中的含量就相應較低。另外，影響唾液中藥物濃度的因素還有藥物分子質(zhì)量、脂溶性，以及唾液pH、代謝量和流速等。在唾液的pH范圍內(nèi)，未發(fā)生電離的藥物或其代謝產(chǎn)物將會是進行唾液TDM的最佳對象[9]。

其他被用于抗癲癇藥物TDM的樣本還有干血漬、乳汁和尿液等。Shah NM等[10]的研究認為，干血漬也是服用抗癲癇藥物患兒較好的TDM樣本，患兒可在服用抗癲癇藥物2周后，由監(jiān)護人針刺采血并存于Guthrie卡上，郵寄至試驗室，通過色譜分析檢測藥物濃度。乳汁和尿液更適用于評估藥物毒性而不是進行常規(guī)的TDM[11]。

3 新型抗癲癇藥物TDM的特點

3.1 加巴噴丁

加巴噴丁在臨床上用于部分性癲癇發(fā)作以及皰疹后神經(jīng)痛的治療。加巴噴丁的抗癲癇作用機制尚未明確，盡管其在結(jié)構(gòu)上與γ-氨基丁酸（GABA）相關，但不與GABA受體產(chǎn)生相互作用。加巴噴丁既不能代謝轉(zhuǎn)化為GABA或GABA受體激動藥，也不是GABA攝取或降解的抑制劑，口服進入人體后迅速被L-氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收[12-13]。

設定測量系統(tǒng)，在相同速度下(設定測量系統(tǒng)運動參數(shù)為：stp-20000；spd20)，比較3個不同作用點距地高度處的測量值與理論值的關系曲線，如圖9所示。

加巴噴丁口服后2～3 h達峰濃度，研究顯示其在4 800 mg/d給藥劑量下的吸收與時間呈線性關系[14]，與之前的研究相矛盾[15]。加巴噴丁口服后在體內(nèi)分布廣泛，分布容積為0.6～0.8 L/kg，血漿蛋白結(jié)合率較低（＜3%）；易透過血腦屏障，在腦組織中的濃度約為血藥濃度的80%，在腦脊液中的濃度約為血藥濃度的20%[15]。加巴噴丁主要以原型經(jīng)腎排泄，消除半衰期（t1/2）為5～7 h，且不隨給藥劑量或給藥頻次改變。腎功能不全患者口服加巴噴丁后t1/2延長，排泄時間延遲，可能需要對加巴噴丁進行劑量調(diào)整[15]。

目前，TDM在加巴噴丁的使用中應用較少，其有效控制癲癇的合理血藥濃度范圍尚未明確。Lindberger M等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁在血藥濃度＞2 mg/L時，癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少，故認為血藥濃度控制在2～20 mg/L是合理的。Armijo JA等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，年齡因素對加巴噴丁的代謝存在較大影響，65歲以上患者無論是否存在腎臟方面的基礎疾病，均應減少50%加巴噴丁的劑量以避免不良反應發(fā)生。目前，加巴噴丁多被用于神經(jīng)痛的治療，其在抗癲癇中的應用已逐漸減少，TDM的應用也隨之較少。

3.2 拉莫三嗪

拉莫三嗪應用于多種癲癇的治療，但存在致肌陣攣加重的風險。其抗癲癇機制主要是作用于電壓敏感性的鈉離子通道，穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、天冬氨酸等的釋放等。與其他抗癲癇藥物的致畸毒性相比，拉莫三嗪是妊娠期癲癇患者較佳的選擇之一。

拉莫三嗪口服給藥后吸收迅速，血藥濃度在3 h內(nèi)達高峰，生物利用度為98%，蛋白結(jié)合率為50%～60%。長期使用拉莫三嗪的患者的藥動學特征符合一級線性模型，腦脊液的藥物濃度與血藥濃度相似。拉莫三嗪的t1/2為15～35 h，盡管主要通過腎排泄，不經(jīng)肝細胞色素P450（CYP）系統(tǒng)代謝，但仍然與多種藥物存在相互作用[18]。苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平等酶誘導抗癲癇藥以及口服避孕藥均會使拉莫三嗪的t1/2降低約50%；其他的酶誘導劑[如人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑、利福平和舍曲林等]會誘導拉莫三嗪代謝；丙戊酸鈉會抑制拉莫三嗪代謝，使其t1/2增加1倍[18]。

TDM在拉莫三嗪的應用中發(fā)揮著重要作用。與正常成年人相比，拉莫三嗪的清除率在患兒中顯著升高，在妊娠期婦女中達普通成年人的3倍[19]。此外，研究顯示轉(zhuǎn)運蛋白（如P糖蛋白）編碼基因ABCB1的多態(tài)性影響著拉莫三嗪的血藥濃度[19]。鑒于多種藥物間相互作用、基因多態(tài)性以及患者年齡、腎功能、是否妊娠都會對拉莫三嗪的藥動學產(chǎn)生較大影響，因此對其進行TDM具有一定意義，參考的血藥濃度為3～14 mg/L[20]。

3.3 普瑞巴林

普瑞巴林的化學結(jié)構(gòu)與加巴噴丁類似，是一種新型的GABA受體激動藥，其通過調(diào)節(jié)過度興奮的神經(jīng)元，阻斷電壓依賴性鈣離子通道，恢復興奮神經(jīng)元的穩(wěn)定性，達到抗癲癇的作用[21]。目前，普瑞巴林在臨床上已較少用于抗癲癇，主要用于治療皰疹后神經(jīng)痛。

與加巴噴丁類似，普瑞巴林更多被用于神經(jīng)痛的治療。研究顯示，普瑞巴林的血藥濃度控制在2.8～8.3 mg/L均為合理[23]。由于普瑞巴林幾乎全部以原型經(jīng)腎排泄，因此在腎功能減退的患者中可能需要進行劑量調(diào)整，而尚未發(fā)現(xiàn)與其他藥物有明確的藥物相互作用，在腎功能不全患者中進行TDM可能具有一定意義。

3.4 奧卡西平

奧卡西平是卡馬西平的10-酮基類衍生物，與卡馬西平有類似的作用機制和適應證，可調(diào)節(jié)電壓依賴性鈉離子通道，對鈣離子通道有阻滯作用。奧卡西平本身是一種無活性的前體物，在肝內(nèi)快速地被胞質(zhì)酶還原成有藥理活性的10-單羥基衍化物（MHD），臨床上用于全面性強直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作。因為其缺少氧化代謝，不會形成引起卡馬西平不良反應的10-11-環(huán)氧代謝產(chǎn)物，具有較好的安全性，故優(yōu)先用于癲癇患兒的治療。

奧卡西平口服單次劑量為600 mg時，MHD在4～6 h可達血藥濃度峰值，t1/2為8～10 h，僅40%的MHD與蛋白結(jié)合；每日2次服用，在2～3 d內(nèi)達穩(wěn)態(tài)濃度[24]。MHD主要以原型或與葡糖醛酸結(jié)合形式經(jīng)腎排泄（約96%），因此在中/重度腎功能不全的患者中應用需注意劑量的調(diào)整[24]。

盡管與卡馬西平相比，奧卡西平具有較高的安全性，但奧卡西平的TDM仍具有一定的意義。在兒童、妊娠期婦女和腎功能不全的患者中，由于腎功能的變化，MHD的清除率將有所提高。盡管奧卡西平相對于卡馬西平不存在自身誘導，且酶誘導作用較弱，但與苯巴比妥、苯妥英鈉等強誘導劑聯(lián)用，仍會降低其血藥濃度[25]。因此，對于聯(lián)合其他酶誘導劑或在兒童、妊娠期婦女、腎功能不全等人群中使用時，建議對奧卡西平進行TDM，參考的血藥濃度范圍為3～35 mg/L[26]。

3.5 托吡酯

托吡酯是一種廣譜抗癲癇藥，臨床主要用于部分癲癇發(fā)作的輔助治療，通過多種機制發(fā)揮抗癲癇作用，可阻滯電壓依賴性鈉通道、阻滯鈣通道、增強GABA介導的抑制作用、抑制興奮性氨基酸釋放。

托吡酯具有線性藥動學特征，在服用100 mg后，2 h內(nèi)即可達到血藥濃度峰值，生物利用度為80%[27]。托吡酯的血漿蛋白結(jié)合率低，僅13%～17%，腦脊液中的濃度與血液中的濃度相似。其血漿t1/2接近20～30 h，80%以原型經(jīng)腎排泄[27]。

臨床對托吡酯是否需要進行TDM尚存在爭議。中/重度肝功能不全時，托吡酯的血藥濃度增加29%，血漿清除率減少26%；酶抑制劑和酶誘導劑將顯著影響其血漿t1/2，聯(lián)用酶誘導劑可縮短其t1/2至12 h[3]。在腎功能不全的患者中，肌酐清除率為30～69 mL/min時，托吡酯清除率減少42%；肌酐清除率＜30 mL/min時，托吡酯清除率減少54%，t1/2增加至55～58 h，患兒托吡酯清除率較成年患者高50%[25]。因此，托吡酯與其他影響肝酶的藥物聯(lián)用或在肝/腎功能不全、兒童等人群中使用時，進行托吡酯的TDM仍具有一定意義，參考的血藥濃度范圍為5～20 mg/L[28]。

3.6 左乙拉西坦

左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，與吡拉西坦有類似結(jié)構(gòu)；與其他抗癲癇藥物作用機制不同，它是一種廣譜抗癲癇藥物，臨床多用于部分性癲癇發(fā)作的治療。左乙拉西坦通過與患者體內(nèi)的突觸囊泡蛋白（SV2A）進行選擇性結(jié)合來調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而達到抗癲癇的目的。

左乙拉西坦吸收迅速，口服生物利用度接近100%，1 h內(nèi)可達血漿峰濃度，每日2次服藥，2 d可達穩(wěn)態(tài)，其蛋白結(jié)合率低（＜10%），可迅速進入血腦屏障[29]。由于左乙拉西坦蛋白結(jié)合率低，且不通過肝代謝，所以與其他藥物的相互作用較少，其100%通過腎排泄，在健康成人體內(nèi)的t1/2為6～8 h[29]。

研究顯示，相同劑量的左乙拉西坦在兒童體內(nèi)的清除率比成人高30%～40%，而在妊娠期婦女體內(nèi)的藥物濃度較健康成人低60%[30]。因而，左乙拉西坦與其他新型抗癲癇藥物類似，對于兒童、妊娠期婦女、老年人、腎功能不全的患者等人群，應予以TDM，且必要時進行劑量調(diào)整，參考血藥濃度范圍為12～46 mg/L[31]。

4 新型抗癲癇藥物的聯(lián)合應用

抗癲癇藥物的使用一般根據(jù)癲癇的發(fā)作類型來選擇，對于單藥無法控制癥狀的癲癇患者，往往需要2種或以上的抗癲癇藥物聯(lián)用進行治療。Margolis JM等[32]的研究納入2004年7月1日－2011年3月31日2種及以上抗癲癇藥物聯(lián)用的患者，將抗癲癇藥物按照不同的作用機制分為鈉離子通道阻滯劑（卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英鈉等）、GABA類似物（安定類、苯巴比妥、普瑞巴林等）、突觸小泡蛋白A結(jié)合劑（左乙拉西坦）以及其他作用機制藥物（托吡酯、丙戊酸鈉等）。研究顯示，應用不同作用機制的抗癲癇藥物聯(lián)用方案可獲得較高的有效性。

然而，多種抗癲癇藥物聯(lián)用時，藥物間是否存在相互作用、會互相影響到何種程度均不明確，尤其是其中的酶誘導劑卡馬西平、苯巴比妥和酶抑制劑丙戊酸鈉分別具有不同的作用機制，在抗癲癇藥物聯(lián)用方案中很可能與其他作用機制的藥物組合，產(chǎn)生藥物間相互作用，使藥效降低或不良反應增大[18，33]。此時，若能同時對所用的多種抗癲癇藥物進行TDM，則具有一定的臨床應用價值，既能夠了解抗癲癇藥物的血藥濃度，較好地評估藥物間相互作用的程度，又能進行臨床藥物的劑量調(diào)整，使療效達到最佳、不良反應最小。

5 結(jié)語

綜上所述，藥物治療仍是抗癲癇治療的主要手段，除了傳統(tǒng)的抗癲癇藥物需要進行TDM外，我國上市的部分新型抗癲癇藥物也有行TDM的必要。拉莫三嗪由于受到基因多態(tài)性和患者年齡、腎功能以及是否妊娠的影響，建議進行TDM，血藥濃度的參考范圍為3～14 mg/L；奧卡西平和托吡酯受到與其他酶誘導劑聯(lián)用以及腎功能不全、兒童、妊娠期婦女等人群的影響，建議進行TDM，血藥濃度的參考范圍分別為3～35 mg/L和5～20 mg/L；左乙拉西坦受到兒童、妊娠期婦女、老年人、腎功能不全等人群影響，建議進行TDM，血藥濃度的參考范圍為12～46 mg/L；加巴噴丁和普瑞巴林更多用于神經(jīng)痛的治療，在臨床上已較少進行TDM。TDM的方法有免疫法和色譜分析法，其中免疫法易被類似結(jié)構(gòu)化合物干擾，而色譜分析法具有較高的特異性和靈敏度。

隨著現(xiàn)代精準醫(yī)療的發(fā)展，抗癲癇藥物TDM的方法必將得到優(yōu)化，精確度得到提高，大部分新型抗癲癇藥物在臨床使用時可通過TDM及時調(diào)整并優(yōu)化給藥方案，降低不良反應發(fā)生率，使患者得到更安全、合理的藥物治療。

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R917

A

1001-0408（2017）35-5036-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.38

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＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：021-64370045-673201。E-mail：beimingxu2013@163.com

#通信作者：副主任藥師，博士。研究方向：臨床藥理。電話：021-64370045-673201。E-mail：chchenbing@163.com

2017-03-29

2017-07-19）

（編輯：陶婷婷）