朱國香 臧恒昌

1 山東大學(xué)藥學(xué)院 （山東 濟(jì)南 250012）2 山東賽克賽斯生物科技有限公司 （山東 濟(jì)南 250101）

◎ 標(biāo)準(zhǔn)檢測

ISO13485新版標(biāo)準(zhǔn)在無菌醫(yī)療器械質(zhì)量管理中的進(jìn)展研究

朱國香1,2臧恒昌1＊

1 山東大學(xué)藥學(xué)院 （山東 濟(jì)南 250012）2 山東賽克賽斯生物科技有限公司 （山東 濟(jì)南 250101）

醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)事關(guān)人類生命健康，它交叉了多個不同的學(xué)科，是知識密集型的技術(shù)產(chǎn)業(yè)，它的發(fā)展水平體現(xiàn)了國家的綜合實力，代表了科學(xué)技術(shù)的發(fā)展程度。隨著全球市場發(fā)展的一體化，醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，它的生產(chǎn)形式、經(jīng)營模式都在改變，供應(yīng)鏈變得日趨冗長復(fù)雜。在這種情況下，各國的醫(yī)療器械監(jiān)管部門對醫(yī)療器械的安全使用性及有效性越來越重視，醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)不斷地更新，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布了ISO13485:2016《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》，在醫(yī)療器械的生產(chǎn)、經(jīng)營過程中加強質(zhì)量控制。

醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè) 國際標(biāo)準(zhǔn)化組織 質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn) 更新

近年來醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)如雨后春筍般發(fā)展起來，它交叉了多學(xué)科，與人類的健康安全息息相關(guān)。隨著世界上市場發(fā)展的一體化，人們的健康理念不斷提升，醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)持續(xù)地蓬勃發(fā)展，供應(yīng)鏈變得越來越復(fù)雜，在這種態(tài)勢下，全世界的制造商與監(jiān)管部門更加注重醫(yī)療器械是否安全有效。ISO13485國際標(biāo)準(zhǔn)為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)實現(xiàn)有效的質(zhì)量管理提供了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和可以借鑒的寶貴經(jīng)驗及指導(dǎo)方法，很多國家將ISO13485標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為本國標(biāo)準(zhǔn)[1]。從長遠(yuǎn)的角度看，隨著生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理的提高，在我國建設(shè)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系，全面推動ISO13485的認(rèn)證勢在必行[2]。

1.ISO13485標(biāo)準(zhǔn)概述

對于ISO13485標(biāo)準(zhǔn)適用于各類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，依據(jù)科學(xué)的管理理論和八項管理原則的基礎(chǔ)制定企業(yè)質(zhì)量管理體系，對產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程進(jìn)行控制，有助于提高企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量水平。ISO13485標(biāo)準(zhǔn)融合了各國的法規(guī)要求，有助于減少醫(yī)療器械全球貿(mào)易壁壘，對促進(jìn)全球醫(yī)療器械交流和貿(mào)易的發(fā)展產(chǎn)生重大的作用和深遠(yuǎn)的影響[1]。

1996年國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（以下簡稱ISO）發(fā)布了ISO13485:1996《質(zhì)量體系—醫(yī)療器械—ISO9001應(yīng)用的專用要求》標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)和ISO9001:1994標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合使用；2003年發(fā)布了ISO13485:2003《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》標(biāo)準(zhǔn)，這一標(biāo)準(zhǔn)是專用于醫(yī)療器械領(lǐng)域的獨立標(biāo)準(zhǔn)，我國在1996年和2003年ISO13485標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后等同采用轉(zhuǎn)化為行業(yè)標(biāo)YY/T0287-1996和YY/T 0287-2003標(biāo)準(zhǔn)，在醫(yī)療器械行業(yè)貫徹實施[3]。隨著全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，醫(yī)療器械的生產(chǎn)方式、營銷模式不斷改變，醫(yī)療器械的產(chǎn)業(yè)鏈日趨冗長復(fù)雜。為了應(yīng)對醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管面臨的共同挑戰(zhàn)，ISO于2011年正式啟動了ISO13485:2003《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》的修訂工作，于2016年3月1日發(fā)布ISO13485:2016《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》[2]。2017年1月19日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布YY/T0287-2017/ISO13485:2016《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱新版標(biāo)準(zhǔn)），2017年5月1日起實施[4]，有效過渡期為三年[4]。

2.新版標(biāo)準(zhǔn)的變化

新版標(biāo)準(zhǔn)等同采用了ISO13485:2016標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步突出以法規(guī)為主線，強調(diào)貫徹法規(guī)要求的重要性和必要性，提高了法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)的相容性；明確了質(zhì)量管理體系（QMS）的標(biāo)準(zhǔn)適用于醫(yī)療器械全生命周期產(chǎn)業(yè)鏈各階段的醫(yī)療器械組織，有助于企業(yè)對產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程進(jìn)行控制，提高產(chǎn)品質(zhì)量；新版標(biāo)準(zhǔn)沿用了以“過程方法”為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系模式，在“管理責(zé)任、資源管理、產(chǎn)品實現(xiàn)、測量分析與改進(jìn)”四個過程方面反映了醫(yī)療器械不斷變化的性質(zhì)[4]。

第一，新版標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)明確提出“采用質(zhì)量管理體系是組織的一項戰(zhàn)略性決策”，充分說明質(zhì)量管理體系對于實現(xiàn)組織戰(zhàn)略的重要性[5]。醫(yī)療器械的產(chǎn)業(yè)在變化，國家相關(guān)機(jī)構(gòu)的監(jiān)管范圍也擴(kuò)展到了醫(yī)療器械的設(shè)計、制造之外，包括醫(yī)療器械的設(shè)計、開發(fā)、生產(chǎn)、存儲和配送、安裝、維修和最后的停止使用及廢棄處理；第二，新版標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大了計算機(jī)系統(tǒng)驗證的適用范圍，特別提出作為質(zhì)量管理體系一部分的軟件的要求，它超出了生產(chǎn)和服務(wù)環(huán)境，進(jìn)入了質(zhì)量領(lǐng)域，新版標(biāo)準(zhǔn)在驗證過程、委托驗證、再驗證中也增加了應(yīng)用軟件的風(fēng)險評估；第三，在供應(yīng)商的管理方面涉及范圍變寬，強調(diào)了供應(yīng)商的選擇標(biāo)準(zhǔn)，供應(yīng)商及外包活動現(xiàn)在要接受多項檢查。對醫(yī)療器械的供應(yīng)鏈和采購提出了新要求，更加關(guān)注供應(yīng)商的績效以及這些績效對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；第四，在生產(chǎn)控制方面新版標(biāo)準(zhǔn)作了大量的修改完善，涉及產(chǎn)品的清潔、服務(wù)活動的記錄、產(chǎn)品質(zhì)量中因應(yīng)用軟件帶來的風(fēng)險在軟件確認(rèn)中所占的比率等[2]。

3.無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)現(xiàn)狀與質(zhì)量管理改進(jìn)

無菌醫(yī)療器械是指產(chǎn)品上無存活微生物，是醫(yī)療器械制造商以無菌狀態(tài)提供的醫(yī)療器械產(chǎn)品，是醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、社會、公眾不需要進(jìn)行滅菌而直接使用的醫(yī)療器械產(chǎn)品[1]。無菌醫(yī)療器械大多與人體直接接觸，是高風(fēng)險的醫(yī)療器械產(chǎn)品，如一次性使用輸液器、注射器、醫(yī)用導(dǎo)管等與人類的生命健康有密切關(guān)系。我國目前的無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)以小企業(yè)居多，分布分散，質(zhì)量管理水平差異較大，在醫(yī)療器械的質(zhì)量安全方面面臨著嚴(yán)峻考驗，對其生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)必須嚴(yán)格要求和控制，才能減少無菌醫(yī)療器械的污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量和使用者的安全。

3.1 管理職責(zé)

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立一套以過程為基礎(chǔ)的文件化質(zhì)量管理體系模式，各法規(guī)要素通過子過程循環(huán)聯(lián)系，以達(dá)到顧客滿意。ISO13485:2003適用于涉及各類醫(yī)療器械開發(fā)、生產(chǎn)、貿(mào)易、安裝、服務(wù)的組織，新版標(biāo)準(zhǔn)除了涉及以上類型的組織外，還適用于那些提供原料、配件、組件、滅菌服務(wù)、校準(zhǔn)服務(wù)、經(jīng)銷服務(wù)、維護(hù)服務(wù)等的組織[7]。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)增加其所擔(dān)任的角色并形成文件要求，如制造商、進(jìn)口商或經(jīng)銷商、授權(quán)代表等，將形成的文件寫在質(zhì)量管理手冊中，確定質(zhì)量管理體系所需的過程，運用適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和過程方法進(jìn)行有效地運行和控制，增加與過程更改有關(guān)的要求。

3.2 生產(chǎn)環(huán)境

在無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)中，對于需要避免污染、又難以進(jìn)行最終清潔處理的生產(chǎn)過程和加工工序必須在潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行，并達(dá)到規(guī)定的沽凈度級別要求[6]。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的浩凈度等級，按潔凈室（區(qū)）空氣中的含塵濃度和含菌量，分為四個等級：100級、10000級、100000級、300000級，應(yīng)定期對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測，對潔凈區(qū)的微生物或微粒物污染進(jìn)行控制。

3.3 滅菌過程和無菌屏障系統(tǒng)確認(rèn)

醫(yī)療器械的滅菌過程和無菌屏障系統(tǒng)應(yīng)在實施之前進(jìn)行確認(rèn)，并形成文件，在后續(xù)的產(chǎn)品或過程更改實施之前進(jìn)行確認(rèn)[7]。無菌醫(yī)療器械的滅菌過程主要包括環(huán)氧乙烷滅菌與輻照滅菌，其中輻照滅菌一般需要進(jìn)行外包控制，生產(chǎn)企業(yè)與滅菌廠家制定書面質(zhì)量協(xié)議，保留外包過程的責(zé)任，輻照加工時由生產(chǎn)企業(yè)派專人負(fù)責(zé)跟隨完成產(chǎn)品交接，檢查并記錄輻照操作過程及執(zhí)行參數(shù)，確保滅菌操作和參數(shù)能夠符合產(chǎn)品要求。

生產(chǎn)企業(yè)需要保留每一滅菌批的滅菌過程參數(shù)記錄，以便于追溯醫(yī)療器械的每一生產(chǎn)批。

3.4 產(chǎn)品標(biāo)識的管理

在無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品實現(xiàn)的全過程中根據(jù)監(jiān)視和測量的要求對產(chǎn)品的狀態(tài)進(jìn)行識別，并將產(chǎn)品的標(biāo)識程序形成文件，確保只有通過要求的檢驗和試驗或在授權(quán)讓步放行下的產(chǎn)品才能出廠[7]。在產(chǎn)品的生產(chǎn)、儲存、安裝、服務(wù)過程中保持產(chǎn)品狀態(tài)的標(biāo)識，對各階段的狀態(tài)標(biāo)識進(jìn)行分類管理，如生產(chǎn)、設(shè)備、容器、計量、管道、清潔等狀態(tài)分別標(biāo)識，各類狀態(tài)標(biāo)識懸掛在明顯處，由各部門統(tǒng)一訂制，如有發(fā)現(xiàn)缺失、損壞等及時補充。生產(chǎn)過程中物料按檢驗狀況及時更換相應(yīng)的狀態(tài)標(biāo)識，并以不同顏色的區(qū)域加以劃分，如待送檢的物料以黃色“待檢”加以標(biāo)識，檢驗合格的物料以綠色“合格”加以標(biāo)識，檢驗不合格的物料以紅色“不合格”標(biāo)識加以區(qū)分，分區(qū)明確、標(biāo)識醒目，防止生產(chǎn)過程中的不合格中間產(chǎn)品流向下道工序。植入性無菌醫(yī)療器械實行唯一的產(chǎn)品標(biāo)識，上面含有醫(yī)療器械的企業(yè)名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、序列號、有效期等全球統(tǒng)一的生產(chǎn)狀態(tài)的標(biāo)識信息，因為其在全球范圍內(nèi)保持唯一性，可實現(xiàn)對醫(yī)療器械的整個供應(yīng)鏈進(jìn)行跨國范圍的全球追溯[8]。

3.5 監(jiān)視測量裝置定期校驗

生產(chǎn)過程中使用的監(jiān)視測量設(shè)備如電子天平、電子臺秤、壓力表、真空表、壓差表等根據(jù)監(jiān)視測量要求定期由相應(yīng)檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行校驗，保留校驗合格證書，張貼校驗合格標(biāo)簽。生產(chǎn)需要的特種設(shè)備如壓力容器等根據(jù)其安全狀況等級分類并定期進(jìn)行檢驗，為生產(chǎn)出安全有效的醫(yī)療器械產(chǎn)品做好保障。

4.結(jié)束語

新版標(biāo)準(zhǔn)的實施在確保無菌醫(yī)療器械的安全和效能上有重要作用，無論在醫(yī)療器械生命周期的哪個階段，新版標(biāo)準(zhǔn)均有助于生產(chǎn)企業(yè)建立與全球一致的先進(jìn)的質(zhì)量管理體系，有效地對整個供應(yīng)鏈進(jìn)行風(fēng)險管理，改進(jìn)制造方法和提高勞動效率[4]。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品的特點建立質(zhì)量管理體系，形成文件方面的要求，并認(rèn)真應(yīng)用于實踐，適時深入現(xiàn)場自查，發(fā)現(xiàn)問題及時加以解決，規(guī)范醫(yī)療器械的質(zhì)量管理，從而在行業(yè)發(fā)展中推陳出新，獲得競爭優(yōu)勢。

[1]張同成,陳志剛,郭新海.無菌醫(yī)療器械質(zhì)量控制與評價[M].蘇州:蘇州大學(xué)出版社,2012:3-18.

[2]賈鋒.ISO13485標(biāo)準(zhǔn)與醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范GMP關(guān)系研究[J].企業(yè)導(dǎo)報,2013,22(77):76-77.

[3]馬艷紅.新標(biāo)準(zhǔn) 新變化 新征程[N].中國醫(yī)藥報,2017-02-07.

[4]馬艷紅.新版醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)出臺[N].中國醫(yī)藥報,2017-02-07.

[5]陳志剛.新版ISO13485標(biāo)準(zhǔn)解讀與探討[J].中國醫(yī)療器械信息,2016,22(2):25-28.

[6]王德水.淺談無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理[J].技術(shù)探討,2014,4(22):00286-00286.

[7]ISO13485:2016 醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求,產(chǎn)品實現(xiàn)[S].TC210,2016:20-30.

[8]醫(yī)療器械將有全球身份證 有質(zhì)量問題可迅速召回[J].醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)(www.qqyy.com),2014-11-19.

The Research Process of the New Code ISO13485 on the Sterile Medical Device Quality Management

ZHU Guo-xiang1,2ZANG Heng-chang1＊

1 School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University(Shandong Jinan 250012)2 Shandong Success Pharmaceutical Technology Co., Ltd(Shandong Jinan 250101)

The medical device industry is a high technology industry that related to the health of human beings. It represents the comprehensive national power and the development of science and technology. With the process of global market integration, the medical device industry continues to thrive. The production and marketing model is changing, and the supply-chain is becoming more and more complex. In this situation, whether the medical devices are safe and effective causes the attention of regulators from all over the world, and the corresponding quality management system standards are constantly updated. The International Organization for Standardization issued ISO13485: "Medical devices Quality Management Systems Requirements for Regulatory Purposes" in 2016, which used to control the quality of medical devices products effectively.

medical device industry,international organization for standardization,quality management systems standard,update

1006-6586(2017)19-0008-03

R197.39

A

2017-08-23

朱國香，研究方向：制藥工程；臧恒昌，通訊作者，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：過程控制與優(yōu)化。