關(guān)會會，李彥珊，孫巖峰，苗麗霞，袁海蓮，趙 揚，劉秋玲，張向蘭

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兒童腎上腺皮質(zhì)癌2例報道附文獻復習

關(guān)會會，李彥珊，孫巖峰，苗麗霞，袁海蓮，趙 揚，劉秋玲，張向蘭

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） 腎上腺皮質(zhì)癌（Adrenocortical carcinoma，ACC）；兒童（children）

腎上腺皮質(zhì)癌（Adrenocortical carcinoma，ACC）是起源于腎上腺皮質(zhì)細胞的一種罕見高度惡性腫瘤，除神經(jīng)細胞瘤外，嬰幼兒腎上腺腫瘤相當罕見。國外報道，腎上腺皮質(zhì)腫瘤（Adrenocortical tumors，ACT）占20歲以下所有惡性腫瘤的0.2%[1]。ACC每年每百萬人新發(fā)1.5例，惡性程度高，預后差，5年無病生存率為54.0%[2]。筆者報道所在科室確診的2例小兒ACC，并閱讀相關(guān)文獻，對兒童ACC的臨床特征、診斷、治療及預后進行報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例1，女患兒，5歲。以“發(fā)現(xiàn)面部、軀干痤瘡10個月”為主訴入院。入院查體:血壓120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。向心性肥胖，全身潮紅，面部及軀干可見較多痤瘡。體毛增多，可見陰毛生長，陰蒂肥大，正常女性外生殖器。病例2，女患兒，8歲。2012-12出現(xiàn)面部皮膚粗糙、散在痤瘡，家長未重視。2013-06患兒陰道出現(xiàn)分泌物，當?shù)蒯t(yī)院建議隨診觀察。2013-12患兒陰道分泌物增多，伴腥臭味，陰毛生長，陰蒂肥大，無月經(jīng)，就診于當?shù)貎和t(yī)院，腹部超聲提示:右側(cè)腎上腺占位，大小約6.0 cm×5.0 cm×3.5 cm，考慮神經(jīng)母細胞瘤，胸部計算機X線斷層掃描（computed tomography， CT）未見肺轉(zhuǎn)移。本研究均為散發(fā)病例。

1.2 查體 （1）病例1，實驗室檢查，放免性激素六項:睪酮2.62 ng/ml（女0.1～0.75），孕酮1.74 ng/ml（卵泡期0.31～1.52），促卵泡激素、促黃體激素、催乳素、雌二醇水平正常；血鉀、血鈉正常；醛固酮水平和血皮質(zhì)醇節(jié)律正常；尿香草基杏仁酸（4-hydroxy-3-methoxy-mandelicacid, VMA）正常。腹部超聲、CT均提示:右側(cè)腎上腺區(qū)巨大實性占位；骨齡，腕部出現(xiàn)8個骨化中心，相當于8歲；骨髓細胞學檢查無異常；胸部CT未見肺轉(zhuǎn)移。（2）病例2，實驗室檢查，血壓110/75 mmHg。向心性肥胖，面部、軀干散在痤瘡。陰道口可見少許白色分泌物，伴腥臭味，陰毛生長，陰蒂肥大，正常女性外生殖器。實驗室檢查，放免性激素六項:睪酮4.52 ng/ml，孕酮4.15 ng/ml，促卵泡激素、促黃體激素、催乳素、雌二醇水平正常；血鉀、血鈉正常；醛固酮水平和血皮質(zhì)醇節(jié)律正常；VMA正常。

1.3 治療 病例1患兒表現(xiàn)為男性化伴庫欣綜合征，ACC可能性大，術(shù)前新輔助化療4個療程（長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素與長春新堿、環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷交替）,手術(shù)完整切除，術(shù)后病理:（右）腎上腺皮質(zhì)癌,大小: 8.5 cm×6.5 cm×5 cm，腫瘤部分纖維化及玻璃樣變性，可見大片壞死、鈣化及泡沫組織細胞反應，腫瘤細胞有異型性，部分瘤細胞間變。免疫組化:抑制素（Inhibin） （+）、P53（+）、蛋白基因產(chǎn)物9.5（PGP9.5） （+）、上皮膜抗原（EMA）（-）、TH（-）；突觸蛋白（SYN） （+）、CD56（+）、波形蛋白（Vimentin） （+）、黑色素-A（MelanA） （+）、Ki-67 50%（+）、嗜鉻粒蛋白A （CgA） （-）、細胞角蛋白（CK） （-）、S-100（-）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE） （-）、CD34（+）。術(shù)后輔助化療8個療程（方案同前），目前仍在隨訪中。病例2患兒2014-03行“右腎上腺腫物切除術(shù)”，術(shù)后病理:（右）腎上腺皮質(zhì)腺癌（6.0 cm×5.0 cm×3.5 cm）。免疫組化:α-inhibin（+）、Syn（+）、Vim（+）、Ki-67 40%（+）、CgA（-）、S-100（-）、CK（-）、MelanA（-）、CR（-）。術(shù)后1個月腫瘤原位復發(fā)，輔助化療6個療程（方案同病例1）后于2014-10行二次手術(shù)，病理:（右）腎上腺皮質(zhì)癌術(shù)后復發(fā)；腫瘤組織灶狀出血、壞死，并可見大量瘤巨細胞，邊緣見殘留腎上腺組織。免疫組化:MelanA（+）、α-inhibin（+）、Ki67 30%（+）、SYN（+）、Vimentin（+）、CK（灶+）、PGP9.5（+）、S-100（-）、CgA（-）、P53（-）。二次術(shù)后化療7個療程（方案同前）出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移死亡。

2 討 論

ACC是源于腎上腺皮質(zhì)的一種內(nèi)分泌惡性腫瘤，臨床罕見，占所有惡性腫瘤的0.05%～0.20%。兒童發(fā)病率較低，在美國每年僅25個患兒被新診斷為ACC。有兩個高發(fā)年齡段:5歲以下兒童和40～50歲成人[1，2]。

2.1 分子生物學 兒童ACC的發(fā)病機制尚不明確，但研究較多的是與基因異常相關(guān)，如抑癌基因P53突變，具有地域差異，巴西南部90%以上的兒童ACC攜帶TP53 R337H熱點突變。一項新生兒TP53突變篩選研究表明，兒童 ACC最常發(fā)生在TP53突變攜帶者中[3]。因此，TP53基因突變與ACC發(fā)生和進展有關(guān)，但目前TP53基因突變篩查不作為兒童ACC全球診斷標準。在特殊情況下，特異性TP53突變（Arg337His或R337H）被認為是診斷兒童ACT的生物標志。

2.2 分期 2004年美國兒童腫瘤協(xié)作組（Children's Oncology Group, COG）根據(jù)國際兒童腎上腺皮質(zhì)癌數(shù)據(jù)庫（International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry, IPACTR）臨床數(shù)據(jù)對小兒ACC的分期進行了修改[2]。分期可判斷預后，本研究中病例1為Ⅱ期，術(shù)前化療4療程后手術(shù)完整切除；病例2 為Ⅲ期，術(shù)后1個月復發(fā)，二次術(shù)后肺轉(zhuǎn)移（Ⅳ期）進一步發(fā)展導致死亡。

2.3 病理 組織病理學是區(qū)分兒童ACT良惡性的關(guān)鍵，其中價值最高的是Weiss組織病理學評分標準。雖然80%～90%兒童ACT是癌，但與成人相比，兒童ACC臨床惡性程度較低。McAteer等[4]研究發(fā)現(xiàn) Weiss組織病理學評分系統(tǒng)標準與臨床結(jié)果不符，不適用于兒童ACT良惡性的判斷。2003年Wieneke等[5]對83名ACT患兒進行了一項回顧性研究，提出了兒童ACC診斷標準:腫瘤重量＞400 g；腫瘤直徑＞10.5 cm；侵犯周圍組織或鄰近器官；侵犯下腔靜脈；小靜脈浸潤；毛細血管竇浸潤；腫瘤大片狀壞死；核分裂象＞15個/20高倍視野（400×）；可見病理性核分裂。Wieneke 評分系統(tǒng)可以高度評估臨床結(jié)果，≥4項代表惡性；3項不能確定腫瘤性質(zhì)；＜3項代表良性。隨后，多個研究得出類似的結(jié)論。

2.4 免疫組化 目前ACC的診斷無特異性的抗體，免疫組化多表現(xiàn)為vimentin強陽性，可鑒別腺瘤、腎細胞癌等。路娣與何樂健[6]研究表明，增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA）陽性率＞30%、Ki-67陽性率＞10%，對兒童ACC的診斷起輔助作用。有報道指出，PCNA及MIB-1的陽性率與腫瘤的惡性程度有明顯相關(guān)性。另有研究表明，Ki-67陽性細胞＞2%提示腫瘤具有侵襲性生物學行為或潛在惡性[7]。

2.5 鑒別診斷 包括神經(jīng)母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質(zhì)腺瘤，根據(jù)臨床特征、影像學及病理加以鑒別診斷。

2.6 治療及預后 兒童ACC的治療根據(jù)分期制定的，包括傳統(tǒng)手術(shù)、輔助和新輔助化療。外科手術(shù)是ACC首選唯一有效的治療方法，對于Ⅰ、Ⅱ期患者，根治性手術(shù)是關(guān)鍵。米托坦單一治療和基于米托坦的聯(lián)合治療（如順鉑、依托泊苷和多柔比星）是晚期患兒（Ⅲ期和Ⅳ期）或無法手術(shù)腎上腺皮質(zhì)腫瘤患兒最常用的化療方案。

國內(nèi)外關(guān)于兒童ACC報道仍較少，預后因素仍存在很大爭議。IPACTR研究表明，腫瘤局限、0～3歲、單純男性化、I期、術(shù)中腫瘤無溢出及腫瘤＜200 g患兒無病生存率較高[2]。Gulack等[7]研究顯示年齡≥4歲、腫瘤浸潤周圍結(jié)構(gòu)、遠處轉(zhuǎn)移ACC患兒長期預后差，手術(shù)切除邊緣陽性也是預后差的因素。Klein等[8]對29例兒童ACC預后因素研究發(fā)現(xiàn)瘤體直徑大于10 cm患兒預后差。成人ACC術(shù)后5年生存率波動于20%～50%，而兒童ACC 5年生存率波動于30%～70%。手術(shù)完整切除患兒5年生存率波動于80%～90%，遠處轉(zhuǎn)移患兒5年生存率處于0%～10%[4]。米托坦持續(xù)治療＞6個月、米托坦水平＞14 mg/L、腫瘤體積＜300 ml和手術(shù)完全切除能明顯提高患者的無病生存率和總生存率。周圍組織侵犯患兒較無侵犯患兒1年生存期從86%降至30%[7]。

總之，兒童ACC臨床罕見，臨床工作中對表現(xiàn)為庫欣綜合征、性征異常、不明原因的高血壓、低血鉀的患兒給予足夠重視，必要時行超聲、CT或內(nèi)分泌檢查，以期早期識別兒童ACC。

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[6]路 娣, 何樂健. 兒童腎上腺皮質(zhì)癌21例臨床病理分析[J].診斷病理學雜志, 2006, 13（1）: 13-16. DOI:1007-8096（2006）01-0013-04.

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（2016-12-15收稿 2017-02-16修回）

（本文編輯 宋宮儒）

R736.6

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.03.014

100039 北京，武警總醫(yī)院兒科

劉秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com