陳冰

通過(guò)對(duì)“中藥整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系”的創(chuàng)建，從生產(chǎn)的源頭、生產(chǎn)過(guò)程、上市產(chǎn)品各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施了標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)控制，整體上更好地控制了中藥產(chǎn)品的質(zhì)量，保證了臨床用藥安全，降低了用藥風(fēng)險(xiǎn)和成本，加速推動(dòng)了中藥標(biāo)準(zhǔn)主要國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)程。

中藥，“丸散膏丹，神仙難辨”。

幾千年來(lái)，我們的老祖宗以自然之道實(shí)踐著“對(duì)癥下藥”。但這些混藏著植物的根莖葉，夾雜著動(dòng)物皮毛以及各類(lèi)礦物質(zhì)的湯湯水水、膏膏丸丸，暗藏玄機(jī)、高深莫測(cè)。

用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)語(yǔ)言來(lái)說(shuō)，就是——中藥的化學(xué)成分和作用機(jī)理非常模糊。正是由于缺乏科學(xué)、全面的中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，中藥無(wú)法被世界廣泛接受，同時(shí)還受到日本、韓國(guó)、印度等傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品的沖擊，目前只占國(guó)際草藥市場(chǎng)銷(xiāo)售份額的10%。中藥要為世界接受，就要用世界語(yǔ)言表達(dá)，用現(xiàn)代科技給出科學(xué)證據(jù)。

由首席科學(xué)家果德安領(lǐng)銜的上海藥物所中藥現(xiàn)代化研究團(tuán)隊(duì)，基于“中藥標(biāo)準(zhǔn)主導(dǎo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂”戰(zhàn)略目標(biāo)，建立了一系列被中國(guó)藥典和國(guó)際主流藥典采納的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)指導(dǎo)原則。開(kāi)辟了我國(guó)學(xué)者制定美國(guó)藥典和歐洲藥典中藥標(biāo)準(zhǔn)的先河，為中藥標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化做出了開(kāi)拓性貢獻(xiàn)。

2016年，果德安領(lǐng)銜的“國(guó)際化導(dǎo)向的中藥整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系創(chuàng)建與應(yīng)用”榮獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。通過(guò)對(duì)“中藥整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系”的創(chuàng)建，從生產(chǎn)的源頭、生產(chǎn)過(guò)程、上市產(chǎn)品各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施了標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)控制，整體上更好地控制了中藥產(chǎn)品的質(zhì)量，保證了臨床用藥安全，降低了用藥風(fēng)險(xiǎn)和成本，為企業(yè)近三年（2013-2015）新增銷(xiāo)售額近116億元，提高了中藥企業(yè)產(chǎn)品的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，加速推動(dòng)了中藥標(biāo)準(zhǔn)主要國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)程。

拓荒者的破冰之旅

2012年4月一個(gè)陽(yáng)光明媚的春日，位于美國(guó)馬里蘭州的美國(guó)藥典委員會(huì)（USP）會(huì)議室傳出一陣熱烈的掌聲，中國(guó)學(xué)者果德安研究員提交的丹參藥材標(biāo)準(zhǔn)以全票通過(guò)了26個(gè)專(zhuān)家組成的USP食品補(bǔ)充劑及草藥專(zhuān)業(yè)委員會(huì)的最后評(píng)審程序，從而成為由中國(guó)學(xué)者制訂的、第一個(gè)進(jìn)入美國(guó)藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)。繼而美國(guó)藥典會(huì)明確提出“將果德安團(tuán)隊(duì)制定的丹參的標(biāo)準(zhǔn)作為今后中藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)藥典的模板與典范”。這是中藥國(guó)際化具有歷史意義的時(shí)刻，果德安團(tuán)隊(duì)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)鑿開(kāi)了國(guó)際藥典的第一塊堅(jiān)冰。

時(shí)鐘撥回到4年前。

2008年，中美在國(guó)家層面上簽訂了藥典合作備忘錄。當(dāng)時(shí)有140多個(gè)國(guó)家應(yīng)用美國(guó)藥典藥品標(biāo)準(zhǔn)，該藥典在方法學(xué)上比較科學(xué)、合理和嚴(yán)謹(jǐn)，利于甄別真?zhèn)蝺?yōu)劣。我國(guó)曾經(jīng)向美國(guó)藥典委提交過(guò)4個(gè)中藥標(biāo)準(zhǔn)，分別是丹參、葛根、穿心蓮和積雪草。美國(guó)藥典委員會(huì)說(shuō)不符合要求，藥品控制的成分太單一，比如丹參只提供了主要成分丹參酮，其他成分如何控制并沒(méi)有提及。

果德安團(tuán)隊(duì)基于深厚的丹參研究基礎(chǔ)快速完成了丹參標(biāo)準(zhǔn)的修訂提交后獲得認(rèn)可，然而，印度“悄無(wú)聲息”很快提交了穿心蓮和積雪草，獲得美國(guó)藥典委的認(rèn)可，而我們制定的這兩個(gè)中藥標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有被采納。這件事情，讓果德安和團(tuán)隊(duì)一直“耿耿于懷”，制定標(biāo)準(zhǔn)才能掌握話(huà)語(yǔ)權(quán)，中藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有中國(guó)學(xué)者制定。果德安決定開(kāi)展美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)則研究。他從美國(guó)帶回比磚頭還要厚的美國(guó)藥典技術(shù)指南，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)一起攻關(guān)。沖刺的3個(gè)月里，大家一天只睡五六小時(shí)，技術(shù)指南也被翻得破舊。

時(shí)鐘再往回?fù)?年。

2004年，上海藥物所中藥現(xiàn)代化研究中心落戶(hù)張江的郭守敬路。周邊荒蕪，一天看不到幾輛車(chē)，看不見(jiàn)幾個(gè)人。2010年，中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室搬到了更偏僻的海科路。一到晚上，連個(gè)路燈都沒(méi)有。如果加班做實(shí)驗(yàn)，果德安和同事們只能啃方便面，因?yàn)檫@里只有藥物所孤零零的一幢樓。

8年，中藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室漸成氣候。8年墾荒辟地，中藥標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的拓荒之旅終于啟程。繼丹參標(biāo)準(zhǔn)以全票通過(guò)，進(jìn)入美國(guó)藥典之后，靈芝、三七、五味子、紅參、薏苡仁等中國(guó)學(xué)者制定的9種中藥標(biāo)準(zhǔn)被美國(guó)藥典收錄，自此，再也沒(méi)有中藥的美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)被印度制定。

在美國(guó)藥典的成功拓荒之后，歐洲藥典成為果德安團(tuán)隊(duì)的下一個(gè)目標(biāo)。歐盟39個(gè)成員國(guó)均執(zhí)行歐洲藥典藥品標(biāo)準(zhǔn)。但是歐洲對(duì)中醫(yī)藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)持相當(dāng)謹(jǐn)慎的態(tài)度，歐盟規(guī)定2011年5月1日之后，未經(jīng)注冊(cè)的中成藥不得在歐盟市場(chǎng)上銷(xiāo)售。然而，到禁令截止的時(shí)間，沒(méi)有一個(gè)中成藥成功注冊(cè)。直到2012年3月地奧心血康成功在荷蘭注冊(cè)，中藥國(guó)際化征程壁壘重重、步履蹣跚。

不利的情況還在于歐洲藥典專(zhuān)家委員會(huì)沒(méi)有來(lái)自成員國(guó)以外的專(zhuān)家，也不允許成員國(guó)以外的專(zhuān)家制定中藥標(biāo)準(zhǔn)。果德安起初只是歐洲藥典委員會(huì)的觀(guān)察員，就連發(fā)言也受到限制，后來(lái)他在藥材來(lái)源、質(zhì)量控制指標(biāo)、驗(yàn)證方法上提出了許多獨(dú)到見(jiàn)解，因此在2014年破例進(jìn)入歐洲藥典委員會(huì)。果德安也因此成為唯一在中國(guó)、美國(guó)和歐洲藥典同時(shí)擔(dān)任藥典委員的學(xué)者。

當(dāng)時(shí)，一些難度比較大的中藥如附子標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)做了快10年，仍然沒(méi)有頭緒。果德安主動(dòng)提出協(xié)助完成附子標(biāo)準(zhǔn)的起草工作，不到半年，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)交了一份漂亮答卷，獲得了歐洲藥典委全體專(zhuān)家認(rèn)可。正是一次次攻堅(jiān)克難，果德安團(tuán)隊(duì)陸續(xù)完成了鉤藤、桔梗、牛膝等十余個(gè)歐洲藥典的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其中，鉤藤是中國(guó)學(xué)者獨(dú)立完成的第一個(gè)進(jìn)入歐洲藥典的中藥標(biāo)準(zhǔn)，為更多中藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)起到了示范作用。中藥國(guó)際化的破冰之旅又向前邁了一大步。

果德安提出的中藥標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化“三部曲”：建立系統(tǒng)分析方法——構(gòu)建整體標(biāo)準(zhǔn)體系——國(guó)際主流藥典廣泛采納與應(yīng)用，如今前兩步路徑已通，第三步已經(jīng)破冰，正在路上。

中藥的“指紋圖譜”

川貝母、淮山藥、藏紅花……很多中藥的名字都與產(chǎn)地相關(guān)，這是為何？因?yàn)橹参锲贩N、種植地的土壤和氣候，都會(huì)對(duì)藥材中的有效成分產(chǎn)生影響。如果不能確切知道有效成分的含量，藥材的質(zhì)量自然也無(wú)法得到保證。

“藥材產(chǎn)地、種植方法的變動(dòng)，都會(huì)引起有效成分的改變?！惫掳舱f(shuō)，他們?cè)鴾y(cè)過(guò)不同產(chǎn)地丹參中總酚酸的含量，高低可相差五倍以上，“因此，中藥標(biāo)準(zhǔn)的制定，對(duì)中藥材產(chǎn)業(yè)會(huì)產(chǎn)生巨大影響。”

有的制藥企業(yè)起初不理解，覺(jué)得把標(biāo)準(zhǔn)提高了，中藥銷(xiāo)路更窄了?！拔覀冏龅氖虑槭菑?qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性，而不是制定一個(gè)不可企及的高標(biāo)準(zhǔn)?！惫掳舱f(shuō)。美國(guó)藥典原本想規(guī)定丹參酮在丹參中所占總量不得少于0.2%，這樣就把中國(guó)許多產(chǎn)地的合格丹參擋在了標(biāo)準(zhǔn)外面。后在果德安據(jù)理力爭(zhēng)下，并提供了大量讓人信服的數(shù)據(jù)，使得這一標(biāo)準(zhǔn)下降到了0.1%。如此一來(lái)，中國(guó)許多產(chǎn)地的丹參都可以入藥了。

“進(jìn)入藥典只是一個(gè)最低標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)還應(yīng)該有企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在一些企業(yè)制假摻假，比方說(shuō)三七的根可入藥，莖葉則不可以入藥。但為了達(dá)到藥典的含量標(biāo)準(zhǔn)，大量將莖葉入藥。還有的為了增加銀杏葉中的黃酮含量，而加入槐角。這些都是很不應(yīng)該的。”

回首我國(guó)大多數(shù)中藥材的生產(chǎn)，長(zhǎng)期以來(lái)一直處于較原始的自然狀態(tài)，中藥飲片加工生產(chǎn)水平低，炮制規(guī)范不統(tǒng)一，缺乏科學(xué)統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中藥安全性評(píng)價(jià)體系尚不完善等問(wèn)題嚴(yán)重阻礙了中藥的發(fā)展。

果德安認(rèn)為，真正實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化的目標(biāo)，修煉好中藥自身的內(nèi)功是關(guān)鍵，應(yīng)該從安全、有效、質(zhì)量三個(gè)藥品的“金標(biāo)準(zhǔn)”入手，利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，加強(qiáng)中藥的基礎(chǔ)研究，包括藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、構(gòu)建科學(xué)可行的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、闡明安全適用范圍和劑量、確證臨床療效，在此基礎(chǔ)上，開(kāi)展相關(guān)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)以及作用機(jī)理研究，闡明其體內(nèi)運(yùn)行規(guī)律和作用機(jī)制，“開(kāi)發(fā)出療效確切、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可行、安全、機(jī)理明確的現(xiàn)代中藥產(chǎn)品?！?/p>

不同于傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方法，果德安創(chuàng)新了“化學(xué)分析—體內(nèi)代謝—生物機(jī)制”的系統(tǒng)分析方法，并提出了“深入研究，淺出標(biāo)準(zhǔn)”構(gòu)建中藥現(xiàn)代質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本理念，在此基礎(chǔ)上制定簡(jiǎn)便、可行適用的中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

說(shuō)得通俗一點(diǎn)，果德安借鑒了生命科學(xué)中的“組學(xué)”概念，用一組或多組化學(xué)成分的組合，來(lái)識(shí)別一種中藥材，乃至一種復(fù)方中成藥。

每種中藥藥材都有特定的成分組合，就如一套獨(dú)特的指紋，即使藥材被加工得面目全非，一樣可以利用化學(xué)組分的“指紋”，將其從黑乎乎的丸散膏丹中識(shí)別出來(lái)。

由此，團(tuán)隊(duì)成員摸索出了一整套研究方法：在測(cè)定藥材主要化學(xué)成分的同時(shí)，把藥材喂給大鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物吃，然后檢測(cè)哪些成分進(jìn)入了血液，如何作用于體內(nèi)分子……利用這套方法找到中藥的“指紋圖譜”，可使中藥產(chǎn)品也如西藥一樣，質(zhì)量可控，藥效穩(wěn)定。

中藥現(xiàn)代化研究中心的宣利江研究員，對(duì)丹參進(jìn)行了長(zhǎng)期研究，找到了其中最為有效的成分為丹參多酚酸鹽，從而建立了包括指紋圖譜在內(nèi)的明確有效成分、充分反映療效和安全性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！按蠖鄶?shù)傳統(tǒng)藥物的質(zhì)量控制只有10%左右，而丹參多酚酸鹽的質(zhì)量控制近乎100%，這樣就使得其療效和安全性得到了很好的保證?！?005年，丹參多酚酸鹽及其粉針劑獲得了新藥證書(shū)，被國(guó)家發(fā)改委列為中藥現(xiàn)代化示范工程項(xiàng)目。2006年藥品上市后，累計(jì)銷(xiāo)售額超過(guò)170億元，惠及1000萬(wàn)患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該藥已進(jìn)入中國(guó)醫(yī)院用藥前10位。

在丹參進(jìn)入美國(guó)藥典之前，果德安團(tuán)隊(duì)就對(duì)現(xiàn)代中藥丹七通脈片進(jìn)行了成藥的研究。丹七方始于清末名醫(yī)施今墨先生，對(duì)冠心病心絞痛有較好的療效，臨床以丹參和三七為君藥或臣藥的配方也很多。丹七通脈片從丹參中提取出丹參總酚酸與三七中的總皂苷經(jīng)過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)篩選出最佳配比，通過(guò)現(xiàn)代化中藥生產(chǎn)工藝和指紋圖譜技術(shù)，使產(chǎn)品的原料從質(zhì)量難以控制的藥材變?yōu)椴捎弥讣y圖譜控制的批間質(zhì)量穩(wěn)定的原料藥。丹參中的活性成分長(zhǎng)期存在口服吸收差的問(wèn)題，丹七通脈片的出現(xiàn)成功解決了這一難題。目前正進(jìn)行二期和三期臨床研究。

“深入研究、淺出標(biāo)準(zhǔn)”的創(chuàng)新中藥成分系統(tǒng)分析方法讓果德安團(tuán)隊(duì)獲得了2012年國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)。

不為人所知的是，在拿下這個(gè)重要獎(jiǎng)項(xiàng)的前后，正是這個(gè)團(tuán)隊(duì)最艱難的時(shí)候?？蒲腥藛T的工資長(zhǎng)達(dá)一年時(shí)間沒(méi)有著落，果德安天天晚上睡不著，甚至掉頭發(fā)。相比美國(guó)高達(dá)50%的科研人頭費(fèi)，當(dāng)時(shí)的這個(gè)科研團(tuán)隊(duì)按規(guī)定只能拿出5%科研經(jīng)費(fèi)作為勞務(wù)費(fèi)，偏偏那時(shí)候新藥研發(fā)還沒(méi)有階段性成果，也缺乏企業(yè)的橫向經(jīng)費(fèi)支持。為了讓團(tuán)隊(duì)安心工作，果德安一個(gè)人扛下此事，偷偷地向所里打了一年“白條”。就算在最困難的時(shí)候，這個(gè)團(tuán)隊(duì)也沒(méi)有裁減過(guò)一個(gè)人。難怪果德安感慨，“如果當(dāng)時(shí)真因不合理的科研經(jīng)費(fèi)使用辦法而放棄研究，那今天的成功就沒(méi)有了?！彼钕胝f(shuō)的是，希望國(guó)家設(shè)計(jì)更合理的科研經(jīng)費(fèi)管理制度，更有利于創(chuàng)新項(xiàng)目的脫穎而出。

拯救中醫(yī)從中藥開(kāi)始

一些悲觀(guān)的人認(rèn)為，中醫(yī)將亡于中藥。在這種悲觀(guān)論調(diào)的背后，隱藏著這樣一個(gè)令人尷尬的事實(shí)：中藥的質(zhì)量有問(wèn)題。制假、摻假、質(zhì)量不穩(wěn)定，療效差，不良反應(yīng)多……

在果德安看來(lái)，造成這一局面的一個(gè)重要原因就是我國(guó)中藥領(lǐng)域的第三方質(zhì)量檢測(cè)平臺(tái)極少，檢測(cè)能力與公信力不足，難以對(duì)中藥產(chǎn)品的質(zhì)量開(kāi)展客觀(guān)公正的評(píng)價(jià)。

“全國(guó)有600多家藥廠(chǎng)能生產(chǎn)六味地黃丸，您能告訴我到底哪家的好嗎？”當(dāng)記者將這個(gè)問(wèn)題拋給果德安的時(shí)候，他也無(wú)奈地表示，真的不知道。

但很快，這個(gè)不知道將被打破。

為推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)鏈的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，國(guó)家發(fā)改委、國(guó)家中醫(yī)藥管理局在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展“中藥標(biāo)準(zhǔn)化行動(dòng)專(zhuān)項(xiàng)”，其中將“在南北不同區(qū)域組建2家具有獨(dú)立法人資質(zhì)的中藥質(zhì)量第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，開(kāi)展優(yōu)質(zhì)中藥種子種苗、中藥材、中藥飲片及中成藥的質(zhì)量檢測(cè)工作……”作為中藥產(chǎn)業(yè)鏈標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)“強(qiáng)化基礎(chǔ)，完善體系”的重要舉措。

以中科院上海藥物研究所為技術(shù)依托的第三方質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)“鑒甄檢測(cè)技術(shù)（上海）有限公司”已于2015年12月注冊(cè)成立，預(yù)計(jì)在2018年開(kāi)始運(yùn)行。

建成后的第三方質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)將具有按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容形成的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)、等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及優(yōu)質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行種子種苗、中藥材、中藥飲片、中成藥等品種的質(zhì)量檢驗(yàn)檢測(cè)能力，建成一個(gè)涵蓋對(duì)照中藥材與飲片不少于500種，對(duì)照品不少于1000種，以及至少300種以上中藥材和50種以上中藥大品種信息的質(zhì)量大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，為中藥質(zhì)量的檢測(cè)提供技術(shù)支撐。

按照果德安的說(shuō)法，“我已經(jīng)對(duì)發(fā)表論文不感興趣了，未來(lái)10年就是要做中藥質(zhì)量的大數(shù)據(jù)庫(kù)，為中藥建立‘指紋圖譜，讓造假、摻假瞬間顯形，讓中藥真假辨得清，優(yōu)劣說(shuō)得明?！?