邱 冬 張 芩 凌春華 徐 寧 陸依嶺 劉玉鳳 江麗陽(yáng)

肺腺癌患者血清癌胚抗原表達(dá)水平對(duì)化療療效的影響

邱 冬 張 芩 凌春華 徐 寧 陸依嶺 劉玉鳳 江麗陽(yáng)

目的 探討血清癌胚抗原(CEA)表達(dá)水平對(duì)中晚期肺腺癌患者化療療效的影響。方法 回顧性分析88例中晚期肺腺癌患者的臨床資料及化療療效，分析血清CEA水平的影響因素及其對(duì)化療療效的影響。結(jié)果 吸煙史是影響中晚期肺腺癌患者血清CEA表達(dá)水平的獨(dú)立影響因素(χ2=4.503，P=0.034)。血清CEA陽(yáng)性組患者近期化療療效優(yōu)于血清CEA陰性組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.477，P=0.034)。血清CEA陽(yáng)性組患者平均無進(jìn)展生存期及中位無進(jìn)展生存期均優(yōu)于血清CEA陰性組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.548，P=0.033)。結(jié)論 血清CEA陽(yáng)性的中晚期肺腺癌患者化療療效優(yōu)于血清CEA陰性的患者。

癌胚抗原；肺腺癌；化療；療效

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:005～008)

惡性腫瘤在全球范圍內(nèi)已經(jīng)成為人類死亡的主要病因，其中肺癌的發(fā)病率及死亡率均居全球癌癥的首位[1]。根據(jù)2013年世界衛(wèi)生組織(WHO)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)公布的2012全球統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：2012年全球范圍內(nèi)共有180萬例新發(fā)肺癌，占所有新發(fā)惡性腫瘤的13%，同年有159萬人死于肺癌，占當(dāng)年所有惡性腫瘤死亡人數(shù)的19.5%，其發(fā)病率及死亡率均居2012年所有惡性腫瘤首位，其中大部分為非小細(xì)胞肺癌[1]。目前已發(fā)現(xiàn)多種與肺癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物[2]，其中癌胚抗原(CEA)在肺腺癌的早期診斷中有著極大的意義[3]，進(jìn)展期肺癌病人多出現(xiàn)血清CEA水平升高[4]。對(duì)于晚期肺癌病人系統(tǒng)化療在一定程度上有助于延長(zhǎng)其生存期。含鉑類藥物的二藥聯(lián)合方案已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案。然而，我們發(fā)現(xiàn)有一部分晚期肺腺癌患者并不出現(xiàn)血清CEA水平的升高。本課題就88例晚期肺腺癌患者血清CEA水平對(duì)化療療效的影響展開研究。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2014年12月期間，首次經(jīng)病理學(xué)確診的中晚期肺腺癌88例，其中男性59例,女性29例，年齡31～79歲，TNM分期：Ⅲa期4例、Ⅲb期12例、Ⅳ期72例。根據(jù)患者初診時(shí)血清CEA檢查結(jié)果將患者分為血清CEA陰性組(CEA<5 ng/ml)和血清CEA陽(yáng)性組(CEA>5 ng/ml)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均經(jīng)病理學(xué)確診為肺腺癌；②所有病例均為初診患者且確診時(shí)已處于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)或不能耐受手術(shù)；③至少有1個(gè)可測(cè)量病灶，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)(RECIST)[5]標(biāo)準(zhǔn)定義的可測(cè)量病灶為靶病灶；④確診后初治僅接受化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非肺腺癌；②初診為早期肺腺癌可行手術(shù)治療；③患者曾接受治療，包括手術(shù)、放化療等非初診患者；④確診后化療同時(shí)還接受放療或是靶向治療等治療。

1.2 方法

1.2.1 血清CEA的測(cè)定 治療前清晨空腹采集外周靜脈血3 ml，3 000轉(zhuǎn)/min，離心5 min，分離血清，應(yīng)用羅氏Cobase 601電化學(xué)發(fā)光法。CEA試劑盒為瑞典CanAg公司，儀器為羅氏CobasE601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。CEA正常值0.0～5.0 ng/ml。

1.2.2 治療方案、療效評(píng)價(jià)及隨訪 根據(jù)NCCN指南，88例肺腺癌患者初治均采用一線化療方案：培美曲塞+鉑類(培美曲塞500 mg/m2·1天+鉑類·1天)，每21天為一個(gè)周期，每2個(gè)周期結(jié)束后即第3個(gè)周期開始前評(píng)估療效?；煰熜У脑u(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。評(píng)估病情若為PD則換為肺腺癌二線化療方案(多西他賽75 mg/m2·1天+鉑類·1天)繼續(xù)化療治療，若疾病控制則繼續(xù)原方案化療。依次每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)估一次病情。4～6個(gè)周期后如若沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，使用至少一種在一線治療中使用過的藥物維持治療。兩組患者化療的近期療效通過疾病控制率DCR進(jìn)行評(píng)價(jià)。疾病控制率DCR=(CR+PR+SD) /總?cè)藬?shù)×100%。兩組患者化療的長(zhǎng)期療效通過無疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)進(jìn)行評(píng)價(jià)。化療過程中若出現(xiàn)二線方案化療失敗或因死亡而終止治療則停止隨訪。所有病例均以12個(gè)月為研究終點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，兩組數(shù)據(jù)率的比較采用卡方檢驗(yàn)，兩組患者PFS采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行分析，Log-rank檢驗(yàn)組間差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

兩組患者一般臨床資料見表1。兩組一般臨床資料除吸煙史有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.503，P=0.034)，其他均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組一般臨床資料比較(例，%)

2.2 近期化療療效

所有患者化療近期療效均可以得到評(píng)價(jià)，結(jié)果見表2、表3?；?個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)，兩組疾病控制率(DCR)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.152，P=0.283)；化療4個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)，兩組疾病控制率(DCR)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.477，P=0.034)，其中CEA陰性組化療2個(gè)周期后進(jìn)展的9例中有4例改用或附以靶向藥物治療退出隨訪，血清CEA陽(yáng)性組近期化療療效優(yōu)于血清CEA陰性組。

表2 兩組患者治療2個(gè)周期后療效比較/例

表3 兩組患者治療4個(gè)周期后療效比較/例

2.3 生存分析

所有患者均得到隨訪。CEA陽(yáng)性組患者：共43例，其中有1例于化療第4個(gè)周期結(jié)束后死亡，2例于化療第6個(gè)周期結(jié)束后輔以靶向治療，1例于化療第6個(gè)周期結(jié)束后失訪，1例于化療第7個(gè)周期結(jié)束后輔以病灶局部放療，2例于化療第8個(gè)周期結(jié)束后失訪。CEA陽(yáng)性組平均無進(jìn)展生存時(shí)間為(7.66±0.59)個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為7.0個(gè)月[95%CI：(5.61,8.39)]。CEA陰性組患者：共45例，其中有4例于化療第2個(gè)周期結(jié)束評(píng)估病情進(jìn)展后改用或輔以靶向治療，1例于化療第4個(gè)周期結(jié)束后死亡，4例于化療第8個(gè)周期結(jié)束后失訪。CEA陰性組平均無進(jìn)展生存時(shí)間為(6.12±0.52)個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為5.4個(gè)月[95%CI：(3.49,7.35)]。兩組患者化療的長(zhǎng)期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.548，P=0.033)。兩組患者生存函數(shù)見圖1。

圖1 兩組患者生存函數(shù)圖

3 討論

CEA作為一個(gè)廣譜性血清腫瘤標(biāo)志物，在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)特別是肺腺癌的診斷中有著重要地位[3]。近年來，隨著對(duì)其研究的逐漸增多，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道證明血清CEA水平在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)靶向治療療效中有著重要的預(yù)測(cè)作用[6-7]。血清CEA陰性患者表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變率明顯小于血清CEA陽(yáng)性患者[8-9]，且EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)療效與血清CEA水平呈負(fù)相關(guān)[6]。具體機(jī)制尚未完全明確，有報(bào)道EGFR下游通路可以上調(diào)CEA的表達(dá)，而CEA的過表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[10-11]。因此，CEA是一個(gè)與突變型EGFR(特別是19外顯子突變的EGFR)相關(guān)的抗凋亡因子[9]。血清CEA陰性很可能提示患者EGFR無突變，且EGFR-TKIs療效差[6-9]。在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中EGFR突變患者化療療效明顯優(yōu)于EGFR野生型患者[12]。上述證據(jù)提示我們，在晚期肺腺癌患者中血清CEA水平或許可以作為化療療效預(yù)測(cè)的重要參考因素。

我們對(duì)88例中晚期肺腺癌患者的化療療效進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)其血清CEA水平，分為CEA陽(yáng)性組及CEA陰性組。對(duì)88例患者的一般臨床資料分析示：CEA陽(yáng)性組及CEA陰性組患者在年齡、性別、分期上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CEA陰性組患者中有吸煙史的比例明顯高于CEA陽(yáng)性組：CEA陽(yáng)性組 vs CEA陰性組=66.7% vs 44.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)。這一結(jié)果也與目前所知的有吸煙史的肺癌患者EGFR突變率低，EGFR-TKIs治療效果差相符[13-14]。

兩組患者的近期化療療效分別于第2周期及第4周期結(jié)束時(shí)，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果提示：兩組患者2周期內(nèi)疾病控制率DCR的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析其原因可能是樣本量不足，或時(shí)間過短。兩組患者4周期內(nèi)DCR：CEA陽(yáng)性組 vs CEA陰性=84.72% vs 63.41%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.477，P=0.034)。這一結(jié)果提示，CEA陽(yáng)性組患者的近期化療療效優(yōu)于CEA陰性組患者。

兩組患者的遠(yuǎn)期化療療效通過無進(jìn)展生存期(PFS)來進(jìn)行對(duì)比。CEA陽(yáng)性組患者平均PFS及中位PFS均大于CEA陰性組，結(jié)合兩組生存曲線，提示CEA陽(yáng)性組患者的遠(yuǎn)期化療療效優(yōu)于CEA陰性組患者。本研究中尚存在樣本量不足、失訪及退出隨訪人數(shù)偏多等不足，這些有可能對(duì)研究的結(jié)果造成影響。

綜上所述，本課題對(duì)88例晚期肺腺癌患者血清CEA水平及化療療效的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示有吸煙史的患者更易出現(xiàn)血清CEA陰性，血清CEA陽(yáng)性組化療近期療效及遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于血清CEA陰性組。血清CEA對(duì)晚期肺腺癌患者化療療效有預(yù)測(cè)意義。因此，對(duì)于血清CEA陰性的晚期肺腺癌患者的針對(duì)性治療是以后研究的重點(diǎn)。

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(編輯：吳小紅)

Relationship between Serum CEA Level and Chemotherapeutic Efficacy of Lung Adenocarcinoma

QIUDong，ZHANGQin,LINGChunhua,etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofSuzhouUniversity，Suzhou,215006

Objective To investigate the relationship between serum CEA level and chemotherapeutic efficacy of patients with advanced lung adenocarcinoma.Methods Retrospective analysis was conducted in 88 patients with advanced lung adenocarcinoma.The influence factors of serum CEA level,and the relationship between serum CEA level and chemotherapeutic efficacy were analyzed respectively.Results Smoking history was an independent factor influencing serum CEA level of patients with advanced lung adenocarcinoma(χ2=4.503,P=0.034).The short-term curative effect in serum CEA positive group was superior to that in serum CEA negative group.The difference was statistically significant(χ2=4.477,P=0.034).Moreover,average progression-free survival and the median progression-free survival of patients in serum CEA positive group were longer than that of patients in serum CEA negative group,statistically significant difference was also observed(χ2=4.548,P=0.033).Conclusion The effect of chemotherapy on patients with positive serum CEA in intermediate and advanced stage is better compared to patients with negative serum CEA.

CEA；Lung Adenocarcinoma；Chemotherapy；Efficacy

江蘇省"六大人才高峰"項(xiàng)目(編號(hào)：2012-WS-053)；蘇州市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：SYS201322)

215006蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

凌春華

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.002

R734.2

A

1001-5930(2017)01-0005-04

2016-03-07

2016-11-15)