李豐玲 姜 鋒

MACC1、c-Met蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)及其與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

李豐玲 姜 鋒

目的 研究結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因(MACC1)和人原癌基因編碼蛋白(c-Met)在宮頸癌組織中的表達(dá)及其與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。方法 應(yīng)用免疫組織化學(xué)法對MACC1和c-Met蛋白在不同宮頸組織中的表達(dá)情況進(jìn)行檢測，分析其表達(dá)情況與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。結(jié)果 MACC1和c-Met蛋白在宮頸癌組、CINⅡ～Ⅲ組和正常宮頸組中的陽性表達(dá)率比較有明顯差異(P<0.05)；3組間MACC1和c-Met蛋白陽性表達(dá)率進(jìn)行兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Spearman等級相關(guān)性檢驗結(jié)果表明，MACC1和c-Met蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(γ=0.632，P=0.000)。肌層浸潤深度及MACC1和c-Met蛋白陽性表達(dá)是影響宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(P<0.05)。結(jié)論 MACC1和c-Met蛋白可能參與了宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展，并與宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)，是宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立高危因素，有重要的臨床價值。

MACC1；c-Met；宮頸癌；盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；相關(guān)性

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:024～026)

宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，是最為常見的女性生殖道惡性腫瘤之一[1]。隨著宮頸細(xì)胞學(xué)篩查應(yīng)用的普遍，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率不斷下降，但由于社會生活的變化及高危型HPV持續(xù)感染的增加，宮頸癌的發(fā)病逐漸呈現(xiàn)較為明顯的年輕化趨勢[2-3]。宮頸癌的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，因而對宮頸癌浸潤和轉(zhuǎn)移機(jī)制進(jìn)行深入的研究，從分子水平上尋找到可用來提示宮頸癌浸潤轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物，將會對預(yù)測患者的預(yù)后、合理選取有效的治療方法和提高患者生存率，具有極其重要的理論指導(dǎo)意義[4]。本文研究了MACC1和c-Met蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)及其與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2013年2月至2015年12月收集我院120例患者的臨床資料、患者手術(shù)切除的宮頸組織病理蠟塊。按照組織性質(zhì)的差異將其分為3組，其中宮頸癌組96例，宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)Ⅱ～Ⅲ組15例，正常宮頸組織9例。宮頸癌組患者年齡22～71歲，平均(46.12±6.35)歲；根據(jù)2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級：包括ⅠB1期28例，ⅠB2期17例，ⅡA期28例，ⅡB期23例；有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移43例，無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例；高危型人乳頭瘤病毒(HPV)陽性76例，陰性20例：低分化36例，高中分化60例；腺癌31例，鱗癌65例。本研究獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

把蠟塊進(jìn)行切片，用免疫組化(SAP)法對MACC1、c-Met蛋白進(jìn)行測定。對各種組織細(xì)胞的染色情況進(jìn)行觀察，陽性為呈現(xiàn)棕黃色顆粒狀或片狀者。按照顯色細(xì)胞所占的百分比進(jìn)行計分[5]：①0分表示陽性細(xì)胞出現(xiàn)；②1分表示陽性細(xì)胞<10%；③2分表示10%<陽性細(xì)胞≤50%；④3分表示50%<陽性細(xì)胞≤80%；⑤4分表示陽性細(xì)胞>80%。按照細(xì)胞染色程度的不同進(jìn)行計分[5]：①0分表示癌細(xì)胞無著色；②1分表示分癌細(xì)胞淺黃色；③2分表示癌細(xì)胞棕黃色；④3分表示癌細(xì)胞黃褐色。將上述2種評分結(jié)果相乘，相乘結(jié)果為0分表示陰性(-)，1～3分表示可疑(+)；4～12分表示陽性，其中4～8分為陽性(++)，9～12分為強陽性(+++)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 15.00軟件，組間率的比較用2檢驗或Fisher確切概率法，相關(guān)性分析用Spearman等級相關(guān)檢驗，多因素分析用Logistic回歸分析，以P<0.05表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MACC1和c-Met蛋白在不同宮頸組織中的表達(dá)

MACC1和c-Met蛋白在宮頸癌組、CINⅡ～Ⅲ組和正常宮頸組中的陽性表達(dá)率分別為81.25%、73.33%和0.00%；79.17%、60.00%和10.00%。3組間MACC1蛋白陽性表達(dá)率進(jìn)行兩兩比較，宮頸癌組、CINⅡ～Ⅲ組與正常宮頸組比較有明顯差異(χ2=12.631，P=0.001；χ2=23.654，P=0.000)；宮頸癌組與CINⅡ～Ⅲ組比較無明顯差異(P>0.05)。3組間c-Met蛋白陽性表達(dá)率進(jìn)行兩兩比較，宮頸癌組、CINⅡ～Ⅲ組與正常宮頸組比較有明顯差異(χ2=5.925，P=0.009；χ2=16.532，P=0.000)；宮頸癌組與CINⅡ～Ⅲ組比較無明顯差異(P>0.05)。見表1。

表1 MACC1和c-Met蛋白在不同宮頸組織中表達(dá)/例

2.2 在宮頸癌組織中MACC1和c-Met蛋白表達(dá)的相關(guān)性

在宮頸癌組織中MACC1和c-Met蛋白的陽性表達(dá)率分別為81.25%和79.17%，Spearman等級相關(guān)性檢驗結(jié)果表明，MACC1和c-Met蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(γ=0.632，P=0.000)。

2.3 MACC1和c-Met蛋白與宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

經(jīng)單因素分析，MACC1和c-Met蛋白陽性表達(dá)以及肌層脈管浸潤、浸潤深度、分化程度可能是宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素(P<0.05)，年齡、腫瘤直徑、組織類型、HPV高危型和臨床分期與宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

2.4 影響因素的多因素回歸分析

將可能是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5個高危因素進(jìn)行Logistic回歸分析，肌層浸潤深度及MACC1和c-Met蛋白陽性表達(dá)是影響盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

3 討論

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，也是全球婦科癌癥死亡的首要原因，嚴(yán)重威脅著女性的身心健康。雖然手術(shù)治療宮頸癌的臨床療效已被肯定，但其5年生存率近二十年來并沒有得到顯著的提高，治療失敗的主要原因為腫瘤淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌的局部區(qū)域轉(zhuǎn)移中最為常見的。有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，能對患者的治愈率和預(yù)后產(chǎn)生直接影響。對于早期宮頸癌的傳統(tǒng)治療方法包括根治性放療或根治性子宮切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)，而在理論上，這兩種治療方法都是針對盆腔局部病灶的治療[6]。因此根治性手術(shù)并不能改善有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者。對于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的患者應(yīng)充分考慮相關(guān)的臨床病理高危因素，制定個體化治療方案，改善預(yù)后。

表2 MACC1和c-Met蛋白與宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 的相關(guān)性(例，%)

表3 影響因素的多因素回歸分析

腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是一個多階段、復(fù)雜和連續(xù)的動態(tài)過程，在這個過程存在如特異蛋白、激素、癌基因和生長因子等能引起宮頸癌發(fā)生、發(fā)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子。目前對宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測方法主要采用PET-CT、MRI和CT等影像學(xué)檢查，如果能找到合適的生物學(xué)腫瘤指標(biāo)來預(yù)測盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，則有重要的臨床意義。Stein等[7]研究發(fā)現(xiàn)MACC1蛋白在正常組織中的表達(dá)水平明顯低于結(jié)直腸癌患者，且在無轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)水平明顯低于伴有轉(zhuǎn)移的患者，表明MACC1蛋白可作為抗結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的治療靶點。近來研究已證實，在肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌等癌癥組織中MACC1表達(dá)水平較高，其表達(dá)水平的升高與良性病變轉(zhuǎn)變成惡性組織相關(guān)[8-10]。c-Met作為原癌基因，是由肝細(xì)胞生長因子單一配體激活，具有酪氨酸激酶活性，能誘導(dǎo)MACC1從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的易位，是細(xì)胞增殖、分化及修復(fù)過程中的重要因素。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MACC1和c-Met蛋白在宮頸癌組、CINⅡ～Ⅲ組和正常宮頸組中的陽性表達(dá)率有明顯差異(P<0.05)，即宮頸組織的惡性程度越高，這兩種蛋白的陽性表達(dá)率就會越高；3組間MACC1和c-Met蛋白陽性表達(dá)率進(jìn)行兩兩比較，宮頸癌組、CINⅡ～Ⅲ組與正常宮頸組比較均有明顯差異(P<0.05)，提示這兩種蛋白可能參與了宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展；Spearman等級相關(guān)性檢驗結(jié)果表明，MACC1和c-Met蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(γ=0.632，P=0.000)，提示聯(lián)合檢測這兩種蛋白的表達(dá)，將有助于判斷患者的惡性程度；肌層浸潤深度及MACC1和c-Met蛋白陽性表達(dá)是影響盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(P<0.05)，說明MACC1和c-Met蛋白在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著重要作用，這兩種蛋白可能與宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)，其在宮頸癌組織中的陽性表達(dá)可以預(yù)測盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，能為評估預(yù)后和指導(dǎo)個體化的治療提供重要的參考依據(jù)。推測其原因可能為：MACC1和c-Met蛋白通過與其特異性受體結(jié)合后，改變腫瘤細(xì)胞間的粘附，影響細(xì)胞外基質(zhì)的降解，進(jìn)而增強腫瘤細(xì)胞的運動能力，并促進(jìn)腫瘤血管的生成等一系列途徑來促進(jìn)并誘導(dǎo)宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展和向盆腔淋巴結(jié)浸潤的轉(zhuǎn)移，檢測這些蛋白有助于判斷宮頸癌的預(yù)后及干預(yù)治療。

綜上，MACC1和c-Met蛋白可能參與了宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展，并與宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)，是宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立高危因素，有重要的臨床價值。

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(編輯：甘 艷)

Expression of MACC1 and c-Met in Cervical Carcinoma and Its Correlation with Pelvic Lymph Node Metastasis

LIFengling,JIANGFeng.

TheAffiliatedHospitalofShangluoVocationalandTechnicalCollege，Shangluo，726000

Objective To investigate the expression of MACC1 and c-Met in cervical carcinoma and its correlation with pelvic lymph node metastasis.Methods 120 cases of patients with cervical carcinoma were selected.The expression of MACC1 and c-Met in different cervical tissues was detected by immunohistochemistry，and the relationship between the expression of the protein and the lymph node metastasis was analyzed.Results The positive expression rates of MACC1 and c-Met in cervical carcinoma group，CIN Ⅱ～Ⅲ group and normal cervix group had significant difference(P<0.05);the positive expression rate of MACC1 and c-Met in cervical carcinoma group and CIN Ⅱ～Ⅲ group with normal cervix group had obvious difference(P<0.05);the Spearman rank correlation test results showed that the expression of MACC1 and c-Met was positively correlated(γ=0.632，P=0.000);the depth of invasion and the positive expression of MACC1 and c-Met were independent risk factors for pelvic lymph node metastasis(P<0.05).Conclusion MACC1 and c-Met protein may be involved in the occurrence and development of cervical carcinoma，and related to the invasion and metastasis of cervical cancer，they are independent risk factors for cervical cancer and pelvic lymph node metastasis，and has important clinical value.

MACC1;c-Met;Cervical carcinoma;Pelvic lymph node metastasis;Correlation

726000 陜西省商洛職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院(李豐玲)；710038 第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院(姜 鋒)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.008

R737.33

A

1001-5930(2017)01-0024-03

2016-02-03

2016-06-28)