N末端B型利鈉肽原聯(lián)合冠狀動脈鈣化總積分對老年穩(wěn)定性冠心病患者預(yù)后風(fēng)險評估的價值研究

卞娜娜，胡立群，李紅旗

·論著·

N末端B型利鈉肽原聯(lián)合冠狀動脈鈣化總積分對老年穩(wěn)定性冠心病患者預(yù)后風(fēng)險評估的價值研究

卞娜娜，胡立群*，李紅旗

目的 探討N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)聯(lián)合冠狀動脈鈣化總積分(TCS)對老年穩(wěn)定性冠心病(SCAD)患者預(yù)后風(fēng)險評估的價值。方法 選取2013年3月—2016年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心內(nèi)科住院治療的老年SCAD患者264例，根據(jù)隨訪期(2～34個月)內(nèi)是否發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)分為非MACE組(n=151)和MACE組(n=113)。采用德國Roche Elecsys 2010全自動免疫分析儀及Roche試劑盒檢測血漿NT-proBNP水平；采用美國通用電器公司(GE)的64排128層螺旋CT對患者進(jìn)行冠狀動脈CT平掃，采集數(shù)據(jù)后將掃描得到的圖像傳到工作站，利用自帶的Smart score軟件計(jì)算TCS。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將兩種指標(biāo)聯(lián)合建立綜合預(yù)測模型實(shí)現(xiàn)對老年SCAD患者發(fā)生MACE的評估。結(jié)果 兩組性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常史間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MACE組NT-proBNP、TCS均高于非MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。構(gòu)建Logistic回歸模型：Logit(P)=-2.602+0.001NT-proBNP+0.010TCS，得到新聯(lián)合指標(biāo)Logit(P)。新聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.891〔95%CI(0.847，0.926)，P<0.01〕，靈敏度和特異度分別為0.788、0.848；NT-proBNP預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC為0.770〔95%CI(0.715，0.820)，P<0.01〕，靈敏度和特異度分別為0.549、0.808；TCS預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC為0.833〔95%CI(0.782，0.876)，P<0.01〕，靈敏度和特異度分別為0.779、0.755。新聯(lián)合指標(biāo)與NT-proBNP、TCS預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為4.83、2.63，P<0.01)；NT-proBNP與TCS預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.56，P=0.12)。結(jié)論 NT-proBNP聯(lián)合TCS對老年SCAD患者預(yù)后風(fēng)險評估的價值高于任一單個指標(biāo)，為老年SCAD患者不良預(yù)后早期預(yù)測提供更可靠的方法。

老年人；穩(wěn)定性冠心病；N末端B型利鈉肽原；冠狀動脈鈣化總積分；主要不良心血管事件

卞娜娜，胡立群，李紅旗.N末端B型利鈉肽原聯(lián)合冠狀動脈鈣化總積分對老年穩(wěn)定性冠心病患者預(yù)后風(fēng)險評估的價值研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(1)：62-66.[www.chinagp.net]

BIAN N N,HU L Q,LI H Q.Value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide combined with total coronary calcification score in evaluating the risk of prognosis among elderly patients with stable coronary artery disease[J].Chinese General Practice，2017，20(1)：62-66.

目前冠心病是威脅人類健康和生命的最常見慢性病之一，其中我國老年人群中最常見的心血管疾病是穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease,SCAD)，現(xiàn)指南定義SCAD不僅包括冠狀動脈狹窄，還包括冠狀動脈痙攣及無癥狀心肌缺血等，由于其臨床特征多樣且不典型，致死風(fēng)險較大，常規(guī)診斷方法如血清學(xué)指標(biāo)、心電圖、冠狀動脈造影檢查等結(jié)果多為陰性，易造成老年SCAD患者對自身病情認(rèn)識不足，缺乏有效長期管理疾病的方法，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發(fā)生[1]。N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)主要存在于心室肌分泌顆粒中，NT-proBNP水平隨著心室壁張力升高而變化，是臨床上目前公認(rèn)最有價值的診斷心功能不全和判斷預(yù)后的工具[2]。近年來已有研究證實(shí)NT-proBNP水平升高也可增加SCAD患者發(fā)生MACE風(fēng)險[3]。另外鈣化積分作為冠狀動脈鈣化檢測和定量分析的一項(xiàng)無創(chuàng)檢查手段正被廣泛使用，有研究表明傳統(tǒng)的冠心病危險因素評估可以被冠狀動脈鈣化總積分(total coronary calcification score,TCS)評估冠心病風(fēng)險所替代[4]。目前也尚無指南可清晰提供關(guān)于SCAD患者危險評估模型[5]，故本研究通過臨床隨訪分析，旨在探討NT-proBNP聯(lián)合TCS對老年SCAD患者發(fā)生MACE風(fēng)險的預(yù)測價值，為老年SCAD患者的早期診斷及預(yù)后找到更具價值的預(yù)測模型。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年3月—2016年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心內(nèi)科住院治療的老年SCAD患者264例。SCAD診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明確心肌梗死病史，且>3個月；(2)冠狀動脈CT血管成像或冠狀動脈造影存在1支以上冠狀動脈血管狹窄程度>50%；(3)無創(chuàng)心電圖運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)證實(shí)存在心肌缺血證據(jù)，滿足以上條件中≥1項(xiàng)且心絞痛癥狀60 d內(nèi)穩(wěn)定[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均由本科2名以上高年資醫(yī)生診斷確定，無重復(fù)且無親緣關(guān)系；(2)年齡>60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在急性冠狀動脈綜合征、心臟瓣膜疾病、心肌炎或先天性心臟疾病患者；(2)近3個月伴嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷患者；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺功能異常患者；(4)貧血、惡性腫瘤、結(jié)締組織異常患者。根據(jù)隨訪期內(nèi)是否發(fā)生MACE分為非MACE組(n=151)和MACE組(n=113)，其中MACE組中發(fā)生心源性再入院61例，非致死性急性心肌梗死(AMI) 34例，死亡18例。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量、身高，詢問有無吸煙史(吸煙的定義為1支/d，連續(xù)吸煙6個月以上)、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常史等，并計(jì)算BMI。

1.2.2 NT-proBNP水平檢測 患者均于入院后第2天清晨空腹10 h以上采集肘靜脈血5 ml，置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，立即于常溫下以離心半徑6 cm、3 000 r/min離心5 min后取上清液用于快速檢測，采用德國Roche Elecsys 2010全自動免疫分析儀及Roche試劑盒檢測血漿NT-proBNP水平，操作過程遵照儀器規(guī)程及試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.3 TCS計(jì)算 采用美國通用電器公司(GE)的64排128層螺旋CT對患者進(jìn)行冠狀動脈CT平掃，掃描范圍從氣管隆突至心尖部水平，囑患者吸氣后屏氣一次性完成掃描，掃描時間為5～6 s，采集數(shù)據(jù)后將掃描得到的圖像傳到工作站，利用自帶的Smart score軟件計(jì)算TCS，設(shè)定斑塊鈣化CT閾值>130 HU，其中相應(yīng)的高密度血管鈣化區(qū)域會被自動識別，將其選中后軟件可相應(yīng)計(jì)算出各冠狀動脈鈣化積分，并相加可得到TCS，記錄結(jié)果。

1.2.4 出院隨訪 對入選的264例患者住院期間密切關(guān)注病情發(fā)展變化，出院后利用門診回訪、病歷復(fù)查及電話方式，共隨訪2～34個月，主要記錄隨訪期間患者有無新發(fā)的MACE，即有無心源性再入院、非致死性AMI、冠狀動脈血運(yùn)重建及死亡等。隨訪期間患者是否經(jīng)歷MACE需由2名主治及以上級別醫(yī)生達(dá)成統(tǒng)一意見確定。若第1次隨訪未成功的患者，在1周內(nèi)重復(fù)3次隨訪；如果仍未成功或者患者不能提供有效信息，則記錄為失訪，在本研究中無失訪患者。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常史間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組NT-proBNP、TCS比較 兩組NT-proBNP、TCS間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 建立Logistic回歸模型 以隨訪34個月內(nèi)是否發(fā)生MACE為因變量(賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1)，以NT-proBNP、TCS為自變量，進(jìn)行多元Logistic回歸分析，構(gòu)建Logistic回歸模型：Logit(P)=-2.602+0.001NT-proBNP+0.010TCS，對該模型進(jìn)行似然比檢驗(yàn)，結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=134.53，P<0.01，見表3)。

表2 兩組NT-proBNP、TCS比較〔M(QR)〕

注：NT-proBNP=N末端B型利鈉肽原，TCS=冠狀動脈鈣化總積分

表3 老年SCAD患者發(fā)生MACE預(yù)測因素的多元Logistic回歸分析

Table 3 Multiple Logistic regression analysis of the predictive factor of MACE occurring in elderly patients with SCAD

自變量bSEWaldχ2值P值OR95%CI常量-260203385929<0010074-NT?proBNP000100002858<0011001(1001，1001)TCS001000023179<0011010(1007，1016)

注：-代表無此數(shù)據(jù)；SCAD=穩(wěn)定性冠心病

表1 兩組一般資料比較

注：a為t值；MACE=主要不良心血管事件

2.4 新聯(lián)合指標(biāo)及NT-proBNP、TCS對老年SCAD患者發(fā)生MACE的預(yù)測作用 新聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC為0.891〔95%CI(0.847，0.926)，P<0.01〕，靈敏度和特異度分別為0.788、0.848；NT-proBNP預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC為0.770〔95%CI(0.715，0.820)，P<0.01〕，靈敏度和特異度分別為0.549、0.808；TCS預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC為0.833〔95%CI(0.782，0.876)，P<0.01〕，靈敏度和特異度分別為0.779、0.755。新聯(lián)合指標(biāo)與NT-proBNP、TCS預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為4.83、2.63，P<0.01)；NT-proBNP與TCS預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.56，P=0.12，見圖1)。

注：NT-proBNP=N末端B型利鈉肽原，TCS=冠狀動脈鈣化總積分，SCAD=穩(wěn)定性冠心病，MACE=主要不良心血管事件，ROC=受試者工作特征；NT-proBNP+TCS為新聯(lián)合指標(biāo)

圖1 新聯(lián)合指標(biāo)及NT-proBNP、TCS預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的ROC曲線

Figure 1 ROC curves of MACE occurring in elderly patients with SCAD predicted by new combined indicators,NT-proBNP and TCS

3 討論

目前NT-proBNP是指南上推薦應(yīng)用于診斷心力衰竭和判斷預(yù)后的有用工具[2]，同樣有研究表明其也是SCAD及急性冠狀動脈綜合征患者強(qiáng)大的預(yù)后獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[7]。NT-proBNP要比傳統(tǒng)的冠心病危險因素價值更高[8]，老年SCAD患者M(jìn)ACE發(fā)生率與NT-proBNP水平增加有著密不可分的關(guān)系，研究報(bào)道當(dāng)心臟心室腔內(nèi)壓力或心室壁張力增加，會使B型利鈉肽(BNP)前體從心室肌細(xì)胞中大量釋放入血，其在內(nèi)切酶作用下迅速分解為有生物活性的BNP及無生物活性的NT-proBNP，其中NT-proBNP化學(xué)穩(wěn)定性好、t1/2長、個體差異性小，還能代表BNP新合成的量，且不受重組人BNP(rh-BNP)影響，所以NT-proBNP的臨床價值更大而被廣泛應(yīng)用[9]。本研究通過對選取的老年SCAD患者隨訪2～34個月，結(jié)果顯示不同預(yù)后患者性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常史間無差異，而MACE組NT-proBNP水平高于非MACE組，NT-proBNP水平是老年SCAD患者重要的預(yù)后獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，這與以往研究結(jié)果相符[10]。本研究通過ROC曲線進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，NT-proBNP預(yù)測老年SCAD患者發(fā)生MACE的AUC為0.770，說明NT-proBNP對老年SCAD患者預(yù)后有一定的預(yù)測價值，但其靈敏度、特異度欠佳。

冠狀動脈粥樣硬化是一種長期緩慢進(jìn)展演變的疾病，動脈最早可在10歲左右就出現(xiàn)脂質(zhì)條紋，目前臨床上通過CT或多層螺旋CT(MSCT)對冠狀動脈鈣化程度進(jìn)行量化，用自動鈣化積分分析軟件對超過鈣化閾值的斑塊面積進(jìn)行識別，并相加得到TCS[11]。COLLETTI等[12]采用心臟MRI發(fā)現(xiàn)室壁節(jié)段性異常運(yùn)動和冠狀動脈鈣化程度有明顯相關(guān)性。在COLLETTI等[12]的研究中一半以上心室壁運(yùn)動異常的患者有冠狀動脈鈣化的臨床證據(jù)，這表明SCAD患者中冠狀動脈鈣化會造成不同程度冠狀動脈狹窄，影響心肌缺血灌注，最終引起心臟結(jié)構(gòu)功能性障礙，進(jìn)而誘發(fā)隨訪過程中終點(diǎn)事件發(fā)生。在老年SCAD患者中，冠狀動脈狹窄與其鈣化程度有關(guān)，TCS可將冠狀動脈粥樣硬化斑塊面積量化，還可大致評估心肌缺血灌注情況，使老年SCAD患者無創(chuàng)篩查上了一個臺階[13]。目前TCS已被廣泛用于冠心病患者無創(chuàng)篩查及危險評估中，當(dāng)然指南中也提出對于存在彌漫性冠狀動脈鈣化的患者，TCS診斷價值欠佳[1]。本研究結(jié)果顯示，MACE組TCS高于非MACE組，TCS是老年SCAD患者重要的預(yù)后獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，TCS預(yù)測SCAD患者發(fā)生MACE的AUC為0.833，同樣提示TCS對老年SCAD患者預(yù)后有一定的預(yù)測價值，但其靈敏度、特異度亦欠佳。

NT-proBNP與TCS在預(yù)測老年SCAD患者預(yù)后中均展示了良好前景，且這兩個指標(biāo)都是獨(dú)立單一變量，對老年SCAD患者發(fā)生MACE的預(yù)測靈敏度和特異度欠佳，因此在本研究中將實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與影像學(xué)指標(biāo)整合在一起，通過Logistic回歸構(gòu)建新的綜合預(yù)測模型，得到的方程中自變量OR均>1，b均>0，代表NT-proBNP和TCS對SCAD預(yù)后的評估起到重要作用，通過ROC曲線對該模型進(jìn)行效能評估，結(jié)果顯示新聯(lián)合指標(biāo)的AUC大于任何單一指標(biāo)的AUC，靈敏度和特異度都較單一指標(biāo)更佳，這說明聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與影像學(xué)指標(biāo)的新聯(lián)合指標(biāo)要比其中任何單一指標(biāo)對老年SCAD患者預(yù)后的評估價值都大，入院時就可以及時準(zhǔn)確地評估SCAD患者預(yù)后，以指導(dǎo)臨床早期治療干預(yù)，這也大大合理有效地控制了MACE的發(fā)生，取得更好的臨床療效。

綜上所述，對于老年SCAD患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測，聯(lián)合了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與影像學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)新預(yù)測模型可以增加老年SCAD患者發(fā)生MACE的預(yù)測價值，兩者結(jié)合可更進(jìn)一步提升診斷的靈敏度和特異度。該模型無創(chuàng)快捷，易實(shí)施操作，一旦患者兩項(xiàng)指標(biāo)都升高或者達(dá)到高值，就需要提高意識，督促患者改變其生活方式，以期來干預(yù)MACE的發(fā)生。當(dāng)然本研究隨訪時間較短、樣本量不足也會使試驗(yàn)結(jié)果造成一定局限性，仍需進(jìn)行更多大樣本及具有較長隨訪期的試驗(yàn)來驗(yàn)證上述結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：卞娜娜負(fù)責(zé)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、數(shù)據(jù)收集與統(tǒng)計(jì)分析、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；卞娜娜、李紅旗負(fù)責(zé)試驗(yàn)實(shí)施評估并進(jìn)行論文修訂；胡立群負(fù)責(zé)質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Value of N-terminal Pro-B-type Natriuretic Peptide Combined with Total Coronary Calcification Score in Evaluating the Risk of Prognosis among Elderly Patients with Stable Coronary Artery Disease

BIANNa-na,HULi-qun*,LIHong-qi

DepartmentofGeriatricCardiology,ProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China

*Correspondingauthor:HULi-qun,Chiefphysician,Mastersupervisor;E-mail:hlqae3005@126.com

Objective To investigate the value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide(NT-proBNP) combined with total coronary calcification score(TCS) in evaluating the risk of prognosis among elderly patients with stable coronary artery disease(SCAD).Methods A total of 264 elderly patients with SCAD,who were under treatment in Department of Geriatric Cardiology,Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University from March 2013 to January 2016 were selected in the study.According to whether there were major adverse cardiovascular events(MACE) during the follow-up periold(2-34 months) or not,the subjects were classified into non-MACE group(n=151) and MACE group(n=113).The German full-automatic immunoassay analyzer(Roche Elecsys 2010) and Roche kit were applied to detect the plasma levels of NT-proBNP;CT scan of coronary artery of the patients was performed by 64-row with 128-slice computed tomography of American General Electric Company(GE),after data collection,send the scanned image to the workstation and calculate TCS by built-in Smart score.With statistical analysis,the two indicators were combined to build integrated prediction model to achieve the evaluation of MACE among elderly patients with SCAD.Results There were no significant differences in gender,age,BMI,smoking history,history of hypertension,history of diabetes mellitus and dyslipidemia between the two groups(P>0.05).NT-proBNP and TCS in MACE group were significantly higher than those in non-MACE group(P<0.05).Logistic regression model was constructed:Logit(P)=-2.602+0.001NT-proBNP+0.010TCS,and the new combined index Logit(P) was obtained.The area under the curve(AUC) of receiver operating characteristic(ROC) of MACE occurring in elderly patients with SCAD predicted by new combined indicators was 0.891 〔95%CI(0.847,0.926),P<0.01〕,and the sensitivity and specificity were 0.788 and 0.848 respectively;the AUC of ROC of MACE occurring in elderly patients with SCAD predicted by NT-proBNP was 0.770 〔95%CI(0.715,0.820),P<0.01〕,and the sensitivity and specificity were 0.549 and 0.808 respectively;the AUC of ROC of MACE occurring in elderly patients with SCAD predicted by TCS was 0.833 〔95%CI(0.782,0.876),P<0.01〕,and the sensitivity and specificity were 0.779 and 0.755 respectively.The AUC of MACE occurring in patients predicted by new combined indictors,NT-proBNP and TCS were significantly different(Z=4.83 and 2.63 respectively,P<0.01);the AUC of MACE occurring in patients predicted by NT-proBNP and TCS were not significantly different(Z=1.56,P=0.12).Conclusion The value of NT-proBNP combined with TCS in evaluating the risk of prognosis among elderly patients with SCAD is better than that of any single indicator,and provides a more reliable method of early prediction of the poor prognosis among elderly patients with SCAD.

Aged;Stable coronary artery disease;N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;Total coronary calcification score;Major adverse cardiovascular events

安徽省科技廳公益聯(lián)動項(xiàng)目(1604f0804009)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.01.013

2016-08-08；

2016-11-16)

230001安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心內(nèi)科

*通信作者：胡立群，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師；E-mail:hlqae3005@126.com