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      大劑量阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素治療初治急性髓系白血病一例

      2017-02-26 14:58:28楊曉陽萬夢婕陳方平
      海南醫(yī)學 2017年10期
      關(guān)鍵詞:阿糖胞苷蒽環(huán)類髓系

      楊曉陽,萬夢婕,陳方平

      (1.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬??卺t(yī)院暨海口市人民醫(yī)院血液科,海南???70208;2.中南大學湘雅醫(yī)院血液科,湖南長沙410008;3.中南大學湘雅三醫(yī)院血液科,湖南長沙410008)

      大劑量阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素治療初治急性髓系白血病一例

      楊曉陽1,2,萬夢婕1,陳方平2,3

      (1.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院暨海口市人民醫(yī)院血液科,海南???70208;2.中南大學湘雅醫(yī)院血液科,湖南長沙410008;3.中南大學湘雅三醫(yī)院血液科,湖南長沙410008)

      急性髓系白血??;誘導緩解治療;大劑量阿糖胞苷;文獻復習

      標準的蒽環(huán)類藥物加阿糖胞苷“3+7”誘導緩解方案已治療急性髓系白血病(非M3)多年,但此方案仍有20%~40%的患者不能完全緩解,增加了患者的治療費用和痛苦,激發(fā)了醫(yī)務(wù)人員對新的誘導緩解方案的不斷探索。大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)藥治療小于45歲初治非M3髓系白血病已列入一線美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦方案,但鮮有國內(nèi)人群應(yīng)用此方案報道。為分享國內(nèi)治療經(jīng)驗,筆者采用大劑量阿糖胞苷(24 g/m2)聯(lián)合柔紅霉素對1例初治急性髓系白血病患者進行誘導緩解治療,現(xiàn)結(jié)合文獻復習報道如下:

      1 病例簡介

      患者男性,31歲,因“反復咳嗽1個月,發(fā)現(xiàn)血象異常2 d”于2016年4月20日入我院。入院骨髓圖片示:白血病細胞占73%,Auer小體可見。融合基因示:AML/ETO陽性。流式細胞學示:CD117占有核細胞總數(shù)31.7%,其免疫表型為CD34+。CD117+、CD33+、CD13+部分,HLA-DR+、CD14-、CD64-、CD36-、CD56+部分,CD4-、CD19+少量,CD7-、CD5、CD45弱表達細胞相對比例增多,主要為髓系原始細胞。染色體檢測回報:46,XY,t(8;21)(q22;q22)[1]/45,idem,-Y[4]。所分析細胞中可見大部分Y丟失(單倍體),可見8號染色體與21號染色體易位。心臟超聲示:左房稍大,二尖瓣、三尖瓣、肺動脈瓣少量返流。CT示雙肺堿散在斑片及結(jié)節(jié)狀高密度影,CT值約18 HU,邊界模糊。既往體健。綜上患者診斷為急性髓系白血病。予DNR 100 mg(60 mg/m2)d1~3,Ara-C 5 g(3 g/m2)q12 h d1~4,伏立康唑預(yù)防真菌感染,阿昔洛韋預(yù)防病毒感染,妥布霉素地塞米松預(yù)防結(jié)膜炎,右丙亞胺1 000 mg預(yù)防蒽環(huán)類藥物毒性。?;熀笥鐲-CSF 10μg/kg、TPO促造血治療?;煯斕?入院第3天)晚2點高熱,39.2℃,改予比阿培南抗感染?;煹?天患者出現(xiàn)粒細胞缺乏(0.19×109/L)。?;煹?天患者再次出現(xiàn)高熱,聯(lián)合萬古霉素抗感染治療?;颊唧w溫一直維持在37℃~38.3℃。應(yīng)用比阿培南第14天(?;煹?1天)患者再次出現(xiàn)高熱,改比阿培南為泰能治療?;颊甙l(fā)熱癥狀無改善,每天體溫仍多次達到39℃。復查CT示肺部斑片狀影較前增多。?;煹?3天予患者卡泊芬凈聯(lián)合兩性霉素B爬坡治療,2.5 mg地塞米松預(yù)防兩性霉素B副作用。患者發(fā)熱癥狀仍無緩解,?;煹?5天,患者痰中帶血,發(fā)熱期間多次做血培養(yǎng)和痰培養(yǎng)均未找到致病菌。此時已應(yīng)用萬古霉素第13天,患者手背部軟組織感染仍未治愈,改萬古霉素為利奈唑胺和達托霉素抗感染治療。患者仍有發(fā)熱,但發(fā)熱峰值和頻率逐漸較前改善。?;煹?4天脫離輸注血小板,?;煹?9天患者血小板大于100× 109/L。停化療第21天脫離輸注紅細胞(Hb能持續(xù)大于60 g/L)。停化療第21天患者中性粒大于1.0×109/L。?;煹?1天患者無發(fā)熱,?;?6 d患者血痰消失。?;?個月后復查患者骨髓示完全緩解,AML/ETO基因轉(zhuǎn)陰。

      2 討論

      標準的蒽環(huán)類藥物加阿糖胞苷100~200 mg/m2的“3+7”誘導緩解方案已治療急性髓系白血病(非M3)多年,此化療方案可以達到60%~80%的完全緩解率,但對于20%~40%的難治患者,此種化療方案增加了患者的治療費用、住院時間以及治療痛苦,激發(fā)了我們醫(yī)務(wù)人員對于新的誘導緩解方案的不斷探索。

      首先突破的認識是,對于小于60歲的患者,高劑量(90 mg/m2)的柔紅霉素可以達到15 mg/m2的去甲氧柔紅霉素的治療效果,尤其對于預(yù)后不好的患者,如FLT3-ITD突變陽性,90 mg/m2的柔紅霉素提高患者的完全緩解率和無病生存率,其主要是副反應(yīng)是心臟毒性[1-3]。但是對于中、大劑量阿糖胞苷治療初治急性髓性白血病一段時期有許多的爭議。雖然NCCN已將大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)方案作為一線治療,用于誘導緩解治療小于45歲的急性髓系白血病患者。從1996年開始至2011年陸續(xù)有多宗隨機對照臨床試驗,對于大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導緩解急性髓性白血病進行報道,如1996年《Blood》發(fā)表Bishop等[4]臨床研究支持大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物進行誘導緩解治療,證實此種方法可以提高完全緩解率和無病生存率,但是有更多的血象抑制和眼毒性。但同年《Blood》雜志又發(fā)表了另一研究團隊對于大劑量阿糖和標準劑量阿糖的對照研究,對大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物持悲觀態(tài)度;因其增加化療副反應(yīng),并未提患者的完全緩解率和無病生存率,可能與大劑量阿糖胞苷增加了化療相關(guān)死亡率有關(guān)[5]。直到2014年在《Journal of Clinical Oncology》上發(fā)表歐洲多國的大宗報道,改變了對大劑量阿糖胞苷誘導緩解的療效判斷[6],NCCN依據(jù)此文獻將其列入指南。歐洲白血病研究和治療組選用1999-2008年1 932例患者,以年齡15~45歲和45歲以上進行區(qū)分,發(fā)現(xiàn)15~45歲的急性髓系白血病患者誘導治療采用大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物,明顯提高完全緩解率(82.4%vs 75.6%,P<0.01),并且6年的無病生存率也較標準劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物組高(43.6%vs 35.1%,P< 0.003),6年的總體生存率亦表現(xiàn)良好(51.9%vs 43.3%,P<0.009);而對于年長的患者,僅完全緩解率較前提高。因化療相關(guān)死亡率抵消其降低復發(fā)率的作用。大劑量阿糖胞苷和標準劑量阿糖胞苷比較,3、4期的非血液毒性相似。大劑量阿糖胞苷只比標準劑量阿糖胞苷增加了眼結(jié)膜炎(12.4%vs 0.5%),3、4期的感染并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義(66.2%vs 67.6%)。小于45歲的急性髓系白血病有預(yù)后不好的細胞遺傳學異常或伴FLT3-ITD突變,推薦用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合大劑量阿糖胞苷(1類推薦)。但目前對于大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導緩解治療急性髓系白血病仍爭議不斷。2016年《Leukemia》雜志發(fā)表了3 375例急性髓系白血病患者,采用大劑量阿糖胞苷誘導緩解治療,5年的無病生存率并未提高[7]。目前對于高劑量阿糖胞苷和中劑量阿糖胞苷亦是爭議不斷。2011年《New England Journal》雜志發(fā)表大劑量阿糖胞苷(2~3 g/m2)和中劑量阿糖胞苷(1 g/m2)的完全緩解率和無病生存率,差異無統(tǒng)計學意義[8]。而2015年韓國對443例急性髓系白血病患者進行研究發(fā)現(xiàn),高劑量阿糖胞苷(3 g/m2)療效要優(yōu)于1 g/m2的中劑量阿糖胞苷[9]。

      國內(nèi)對于大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物尚無報道,于是我們首次報道大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導緩解國人的療效和耐受性。通過大劑量阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素治療此例患者,其中性粒細胞恢復期延長。我治療中心其他患者,中性粒細胞恢復期約14 d,而此例患者為21 d??赡芘c患者化療時皮膚軟組織感染未治愈,能達到病灶部位抗生素濃度較低,粒細胞缺乏持續(xù)時間長有關(guān)。我國患者是否能有歐洲白血病研究和治療組相同的可喜結(jié)果?尚需多中心大宗數(shù)據(jù)證實。

      為何對阿糖胞苷會有如此多的爭議?筆者認為更多與是否按照指南進行感染的防護,如果按照NCCN腫瘤粒缺感染指南,予預(yù)防病毒、細菌以及真菌治療,感染率以及治療費用會明顯降低。另外,是否有新的抗生素保駕護航。因大劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療,其骨髓抑制期較長,并且初治白血病患者常伴發(fā)較重的感染。如粒缺伴皮膚軟組織感染,已應(yīng)用萬古霉素2周,粒缺仍未恢復,患者對萬古耐藥,如果沒有利奈唑胺或達托霉素,就意味患者嚴重感染而導致死亡。而隨著新藥利奈唑胺或者達托霉素等的應(yīng)用,如患者渡過骨髓抑制期,化療相關(guān)死亡率會降低,可能會提高患者完全緩解率和無病生存率。

      哪種化療方案更好?目前尚無定論,NCCN指南亦把標準劑量的阿糖和大劑量阿糖并列推薦。但以后是否有更改,仍待臨床數(shù)據(jù)的支持。

      [1]Luskin MR,Lee JW,Fernandez HF,et al.Benefit of high-dose daunorubicin in AML induction extends across cytogenetic and molecular groups[J].Blood,2016,127(12):1551-1558.

      [2]Prebet T,Bertoli S,Delaunay J,et al.Anthracycline dose intensification improves molecular response and outcome of patients treated for core binding factor acute myeloid leukemia[J].Haematologica, 2014,99(10):e185-e187.

      [3]Padron E,Fernandez H.Anthracycline dose intensification in young adults with acute myeloid leukemia[J].Therapeutic Advances in Hematology,2012,3(1):17-27.

      [4]Bishop JF,Matthews JP,Young GA,et al.A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia[J]. Blood,1996,87(5):1710-1717.

      [5]Weick JK,Kopecky KJ,Appelbaum FR,et al.A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia:a Southwest Oncology Group study[J].Blood,1996,88(8): 2841-2851.

      [6]Willemze R,Suciu S,Meloni G,et al.High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia:results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial[J].Journal of Clinical Oncology, 2014,32(3):219-228.

      [7]Krug U,Berdel WE,Gale RP,et al.Increasing intensity of therapies assigned at diagnosis does not improve survival of adults with acute myeloid leukemia[J].Leukemia,2016,30(6):1230-1236.

      [8]Lowenberg B,Pabst T,Vellenga E,et al.Cytarabine dose for acute myeloid leukemia[J].The New England Journal of Medicine,2011, 364(11):1027-1036.

      [9]Kim DS,Kang KW,Lee SR,et al.Comparison of consolidation strategies in acute myeloid leukemia:high-dose cytarabine alone versus intermediate-dose cytarabine combined with anthracyclines[J].Annals of Hematology,2015,94(9):1485-1492.

      R733.71

      D

      1003—6350(2017)10—1707—02

      10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.055

      2016-11-28)

      楊曉陽。E-mail:y108108@126.com

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