Toll樣受體與肝炎病毒相關性腎炎的研究進展*

張桂玲，呂金雷

南昌大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330006

Toll樣受體與肝炎病毒相關性腎炎的研究進展*

張桂玲，呂金雷△

南昌大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330006

Toll樣受體； 肝炎病毒； 腎炎

天然免疫是生物體感知并且抵抗病原微生物的第一道防線，但由于病原微生物分子的異質(zhì)性以及快速進化的特征，使得宿主對病原體的監(jiān)測成為一項艱巨的任務。然而，Toll樣受體(Toll-like receptor，TLRs)家族作為最有代表性的模式識別受體(pattern recognition receptor，PRRs)，可以識別病原體相關的分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)。而PAMPs是眾多微生物，如內(nèi)毒素、肽聚糖、雙鏈RNA(dsRNA)、脂多糖(LPS)、細菌DNA、鞭毛蛋白等，共有的一組保守的分子模式。因此，在抗病毒的天然免疫反應中，TLRs發(fā)揮了重要的作用。

肝炎病毒感染日漸成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，特別是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染，HBV感染是引起肝硬化、原發(fā)性肝細胞癌最常見的原因之一，此外，HBV感染還可累及腎臟，導致乙型肝炎病毒相關性腎炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)，HBV-GN現(xiàn)已成為常見的繼發(fā)性腎臟病之一。同樣地，HCV感染者除可導致丙型肝炎外，還可導致諸多肝外損害，比如遲發(fā)性皮膚卟啉癥、血清陰性關節(jié)炎、2型糖尿病、淋巴組織增殖性疾病、腎臟病變等[1]。研究表明，HCV感染者患終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRA)的風險更高，HCV陽性的患者腎移植成功率以及移植患者生存率也更低[2]。我國是肝炎高發(fā)國，肝炎病毒相關性腎炎已是常見繼發(fā)性腎小球疾病之一，雖部分患者可自行緩解，并維持腎功能正常，但仍有部分患者發(fā)展為腎功能不全，最終進入透析階段。近年來隨著對TLRs研究深入，越來越多的研究將肝炎病毒感染相關性疾病的研究聚集在TLRs。本文就TLRs與肝炎病毒(主要是HBV、HCV)相關性腎炎作一綜述。

1 Toll樣受體概述

Toll蛋白最初是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的，1997年Medzhitov等[3]第一次在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)與果蠅Toll蛋白同源的Toll蛋白基因及其編碼的Toll樣蛋白受體。迄今為止，在人類中已發(fā)現(xiàn)10種TLR(TLR1～TLR10)，小鼠中的TLRs為TLR1～TLR9以及TLR11～TLR13，研究表明，TLR1～TLR9在人和小鼠高度同源[4]。TLRs主要表達在具有免疫功能的組織器官中，如脾臟和外周血白細胞。TLRs的主要功能是通過識別PAMPs，激活信號轉(zhuǎn)導通路，產(chǎn)生細胞因子，從而起到對抗病原微生物的啟動作用，繼而激活T、B淋巴細胞，啟動獲得性免疫。人類Toll樣受體屬Ⅰ型跨膜蛋白，胞外區(qū)是19～25個串聯(lián)的富含亮氨酸的重復基序(leucine-rich repeat，LRR)，其空間結(jié)構如馬蹄形且高度保守，是識別和結(jié)合相應PAMPs的部位；胞內(nèi)區(qū)有與白細胞介素-1受體(interleukin-1 receptor，IL-1R)同源的結(jié)構域，稱為TIR結(jié)構域。TLRs的TIR結(jié)構域可以與細胞內(nèi)含有TIR結(jié)構域的接頭蛋白相互作用，啟動下游信號級聯(lián)反應；跨膜區(qū)富含半胱氨酸，被認為是決定TLRs亞細胞定位的區(qū)域[5]。在識別病原微生物的天然免疫反應中，起決定性作用的是TLRs胞外區(qū)高度保守的LRR，不同TLRs的LRR決定了其特征性的配體。其中，TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9能識別病毒產(chǎn)物。TLR2和TLR4表達在細胞膜表面識別病毒外殼成分，包括包膜蛋白和表面血凝素。TLR3、TLR7、TLR8、TLR9在胞內(nèi)識別相應的病毒核酸，參與抗病毒的天然免疫反應。

2 肝炎病毒相關性腎炎

2.1 乙型肝炎病毒相關性腎炎

HBV感染呈世界流行，是一個全球性的健康問題，目前全球感染者約2.5億。2016年吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院的研究人員對我國東北地區(qū)人群的HBV及HCV流行情況進行了調(diào)查。該研究共納入227 808名研究對象，調(diào)查結(jié)果顯示HBsAg陽性率為6.1%[6]，較1992年(9.75%)及2006年(7.18%)明顯下降。盡管如此，我國HBV感染者的絕對數(shù)量仍十分龐大。HBV-GN是HBV感染最主要的肝外表現(xiàn)之一，是指HBV直接或間接誘發(fā)的腎小球腎炎，經(jīng)血清免疫學及腎活檢免疫熒光證實，并除外與肝腎疾病有關、病因明確的其他繼發(fā)性腎小球腎炎的一種疾病。HBV-GN也是繼發(fā)性腎小球腎炎的重要病因之一，而且在部分地區(qū)其發(fā)病率僅次于狼瘡性腎小球腎炎。HBV-GN占我國慢性腎臟病3.03%，占繼發(fā)性腎小球疾病12.5%。Combes等[7]于1971年首次報道在1例53歲膜性腎病患者的腎小球基底膜免疫復合物中發(fā)現(xiàn)HBV抗原的免疫復合物沉積。此后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)HBV感染與多種病理類型的腎小球腎炎有關，包括膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎等。1989年我國將該病統(tǒng)一命名為HBV-GN。Lee等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在HBV-GN患者腎小管細胞中分離出了HBV DNA和RNA，這說明病毒可以在腎組織中直接復制，引起的免疫炎癥反應在疾病進展中也起到一定的作用。HBV在局部組織的直接復制和對腎臟固有細胞的免疫損傷成為目前研究的熱點[9]。HBV-GN早期腎損害較常見[10]，對治療反應較差，腎臟遠期預后不佳。目前HBV-GN的治療主要集中于抗病毒藥物、激素及免疫抑制劑的使用，抗病毒藥物的療效是肯定的[11-12]，但激素及免疫抑制劑在HBV-GN中的療效尚存在爭議[13-16]。Zheng等[17]的Meta分析表示抗病毒藥物聯(lián)合免疫抑制劑治療HBV-GN，對于蛋白尿的緩解是有利的，并且不增加病毒活動，對肝腎功能也無損害。張燕等[18]在觀察來氟米特聯(lián)合甲潑尼龍治療HBV-GN患者時發(fā)現(xiàn)，該聯(lián)合治療可抑制機體產(chǎn)生γ干擾素(IFN-γ)，影響HBV的清除。加之該病進入終末期腎衰竭的趨勢逐年增加，治療費用也隨之上漲，因此，深入研究HBV-GN發(fā)病機制和特點，探討影響HBV-GN療效的可能因素及可行的方案，不僅是一個臨床醫(yī)學問題，還具有重要的社會學和經(jīng)濟學意義。

2.2 丙型肝炎病毒相關性腎炎

HCV是1989年發(fā)現(xiàn)的一種單股正鏈RNA病毒，屬黃病毒科丙型肝炎病毒[19]，主要通過血液途徑傳播。50%～80%的急性感染可進展為慢性活動性肝炎、肝硬化甚至肝癌。感染后除有肝臟表現(xiàn)外，還有許多肝外表現(xiàn)，如冷球蛋白血癥、干燥綜合征、淋巴細胞增生性疾病及腎小球腎炎等。HCV感染的患者慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)終末期所占比例(14.9%)比伴有HCV感染的患者CKD 1～2期所占比例(8.5%)要高得多。也有研究證明，HCV感染是CKD進展、腎小球腎炎的獨立危險因素之一[20]。Tsui等[21]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者比非HCV感染者有更高的罹患終末期腎臟病的風險。HCV陽性患者腎移植成功率以及移植患者生存率也更低。Fabrizi等[22]的一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)HCV不但是導致GFR降低而且是蛋白尿出現(xiàn)的獨立因素。HCV和蛋白尿之間有著密切的關系[23-24]。Wyatt等[25]發(fā)現(xiàn)HIV-HCV共同感染的患者比單獨感染HIV的患者有更大的出現(xiàn)蛋白尿的風險。這剛好驗證了HCV是蛋白尿出現(xiàn)的獨立危險因素。

另外，HCV感染后還可導致丙型肝炎病毒相關性腎炎(HCV-GN)。在HCV感染相關的腎炎中最常見的類型是Ⅱ型冷球蛋白血癥性膜增殖性腎小球腎炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)[26]，其他還有不伴冷球蛋白血癥的MPGN、膜性腎病、節(jié)段硬化性腎小球腎炎、增生性腎小球腎炎、腎臟血栓性微血管病變[27]、免疫觸須樣腎病[28]和纖維樣腎小球腎炎[29]。然而HCV-GN的發(fā)病機制尚不明確，目前多數(shù)學者認可的發(fā)病機制包括混合性冷球蛋白血癥介導(80%)和非混合性冷球蛋白血癥介導腎臟損傷(20%)兩種。HCV感染機體后形成的免疫復合物沉積在腎小球內(nèi)皮下間隙和腎小球系膜中，繼而通過局部補體活化，趨化因子的形成，白細胞、單核細胞和中性粒細胞的聚集、活化、蛋白酶、細胞因子的釋放，造成腎血管球和基底膜細胞損傷及血管球的滲透性改變，導致MPGN的發(fā)生。目前針對HCV-GN的治療仍有些復雜，雖然干擾素可以抑制病毒復制，促使HCV-RNA轉(zhuǎn)陰，在一定程度上緩解HCV引起的腎小球腎炎，但是干擾素可加重冷球蛋白血癥引起的外周神經(jīng)病變，并誘發(fā)腎病綜合征和自身免疫性肝炎[30]。激素也可能是治療HCV-GN的有效藥物，但是會導致血清病毒水平升高，加重肝炎癥狀。因此進一步研究HCV-GN的發(fā)病機制及治療方案具有重要的臨床意義。

目前，HBV-GN與HCV-GN的發(fā)病機制仍不清楚，治療尚無統(tǒng)一、明確可循的方案，加之該病進入終末期腎衰竭的趨勢逐年增加，所以，國內(nèi)外專家學者把目光投向其他領域，通過對Toll樣受體作用機制的深入研究，探究其用于臨床HBV-GN、HCV-GN患者治療的可行性，為制定完善的治療方案指明了方向。

3 Toll樣受體與肝炎病毒相關性腎炎

3.1 Toll樣受體與HBV-GN

在病毒感染中，TLRs通過識別病毒的PAMPs，活化依賴和非依賴髓樣分化因子88(Myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88)信號通路，誘導IFNs、促炎性細胞因子和趨化因子的釋放，清除病毒感染，同時，病毒為了感染宿主，采用多種免疫逃避策略干擾機體TLRs信號，以逃避機體天然免疫的監(jiān)視、識別和清除。近年來，越來越多的研究就Toll樣受體家族在HBV-GN中的作用進行了深入探究。朱楠等[31]通過TLR4免疫組化以及HBsAg-TLR4免疫熒光雙標染色觀察臨床確診的HBV-GN患者腎組織病理切片，發(fā)現(xiàn)腎臟間質(zhì)炎性細胞浸潤、間質(zhì)纖維化以及腎小管萎縮越嚴重的切片，TLR4沉積越多，而且免疫熒光雙標染色觀察到TLR4分布區(qū)域均可見HBsAg分布且強度相似。這提示TLR4信號通路在HBV-GN的腎臟細胞免疫損傷中起到了不可或缺的作用，但具體機制還不清楚。Zhou等[32]在觀察用含有HBV-DNA陽性的血清培養(yǎng)的人腎小管上皮細胞(HK-2)時發(fā)現(xiàn)，TLR4的激活不僅可以抑制HBV的復制，而且不可避免地導致細胞的免疫性損傷。因此他們推測，TLR4在HK-2細胞中抑制HBV復制可能是通過免疫反應引起。Pei等[33]提到在抑制HBV復制的天然免疫中TLRs發(fā)揮了重要作用，但具體機制不清楚。MyD88是TLRs信號通路中重要的轉(zhuǎn)導蛋白，其依賴的信號通路以及調(diào)控的基因產(chǎn)物在天然免疫和適應性免疫中均發(fā)揮著關鍵作用[34]。Li等[35]研究發(fā)現(xiàn)在過表達MyD88的肝癌細胞HepG2.2.15中，HBV的復制明顯減少。另一方面，HBV聚合酶可以通過阻止信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1，Stat 1)來阻斷干擾素誘導的MyD88過表達，從而減少MyD88的活化[36]。

3.2 Toll樣受體與HCV-GN

如前文所述，HCV感染是一種系統(tǒng)性疾病，HCV感染者除可導致丙型肝炎外，還可導致遲發(fā)性皮膚卟啉癥、血清陰性關節(jié)炎、2型糖尿病、淋巴組織增殖性疾病、腎臟病變等[1]。在腎小球腎炎中，炎癥細胞向腎組織的遷移在疾病的啟動及進展中起到重要作用。HCV-GN的發(fā)病機制多樣，Toll樣受體可能參與其發(fā)病機制，但具體如何發(fā)揮作用，目前不十分清楚。TLR3是天然免疫系統(tǒng)的組成部分之一，是可以識別雙鏈RNA的模式識別受體。Wornle等[37]發(fā)現(xiàn)在HCV相關性膜增生性腎小球腎炎患者的系膜細胞中TLR3的表達升高。Merkle等[38]通過研究腎小球細胞黏附分子和巨噬細胞集落刺激因子上TLR3配體聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸[poly(I∶C)]的表達及其效應，發(fā)現(xiàn)人類腎小球系膜細胞是病毒相關性腎炎中白細胞和巨噬細胞侵入的靶點，這些細胞的侵入是通過TLR3信號通路發(fā)揮作用的。Zeid等[39]觀察HCV陽性的腎小球腎炎患者及HCV陰性的患者外周血TLR3的表達時發(fā)現(xiàn)，HCV陽性患者外周血中TLR3的表達明顯高于陰性者，并且在HCV陽性腎小球腎炎患者中，TLR3的表達與HCV病毒載量、IFNβ、血肌酐水平正相關，與肌酐清除率負相關。Banas等[40]在小鼠冷球蛋白血癥模型的腎小球中發(fā)現(xiàn)TLR4和纖連蛋白的表達是升高的。這提示TLR3、TLR4參與了HCV-GN的發(fā)生發(fā)展。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，肝炎病毒感染者的數(shù)量日漸增多，最終進展為終末期腎病的患者也日漸增多，給患者及社會帶來巨大負擔，因此對于肝炎病毒相關性腎炎的治療、延緩腎臟病的進展顯得尤為重要。前文中提到，Toll樣受體與HBV、HCV所致肝腎疾病有關，然而Toll樣受體與HBV-GN、HCV-GN發(fā)病機制關系的研究還不多，并且HBV、HCV導致的腎臟病變越來越多，治療效果不甚滿意。因此進一步研究Toll樣受體在HBV-GN、HCV-GN發(fā)病機制中的作用，研發(fā)新型治療HBV-GN、HCV-GN的藥物，對于這類患者的預后將有重要的作用。越來越多的研究也表明，TLRs激動劑和阻滯劑可能作為免疫調(diào)節(jié)劑或免疫佐劑，成為治療病毒感染、炎癥性疾病和腫瘤的新型藥物[41]。例如TLR3配體poly(I∶C)已用于臨床抗單純皰疹病毒(HSV)治療，TLR4配體聯(lián)合HBsAg疫苗用于HBV治療，TLR9配體作為免疫佐劑應用于腫瘤治療研究等。這些方案的實施和臨床研究的開展，也對治療HBV、HCV慢性感染的臨床應用提供了新的思路和方向。

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(2016-07-25 收稿)

*國家自然科學基金資助項目(No.81060063，No.81660129)

張桂玲，女，1990年生，碩士研究生，E-mail：946825755@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：lvjinlei97@163.com

R692

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.01.024