呼出氣一氧化氮與哮喘相關(guān)性研究進(jìn)展

楊龍綜述張建青審校

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江524000；2.廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院兒科，廣東廣州511400)

呼出氣一氧化氮與哮喘相關(guān)性研究進(jìn)展

楊龍1綜述張建青2審校

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江524000；2.廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院兒科，廣東廣州511400)

呼出氣一氧化氮(eNO)是一種新近發(fā)現(xiàn)的氣道嗜酸性炎癥標(biāo)記物。哮喘是以嗜酸性炎癥為主的慢性氣道炎癥性疾病，長(zhǎng)期以來(lái)臨床一直缺乏簡(jiǎn)便可靠監(jiān)測(cè)氣道炎癥的方法。eNO在哮喘患兒的水平增高，可對(duì)兒童哮喘氣道嗜酸性炎癥進(jìn)行評(píng)估，它對(duì)哮喘的管理具有潛在的指導(dǎo)意義，具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、易重復(fù)的特點(diǎn)，在臨床有廣泛應(yīng)用的前景。

呼出氣一氧化氮；哮喘；嗜酸粒細(xì)胞性炎癥；兒童

哮喘是多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病。臨床常用哮喘炎癥監(jiān)測(cè)的方法分為有創(chuàng)性和無(wú)創(chuàng)性兩大類。常用的有創(chuàng)性檢測(cè)如支氣管內(nèi)膜活檢和纖支鏡肺泡灌洗，操作難度大，不良反應(yīng)多且不易重復(fù)，患者依從性較差，難以在臨床常規(guī)開(kāi)展。傳統(tǒng)的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)如外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)缺乏一定的特異度與靈敏度，對(duì)哮喘炎癥的評(píng)估有其局限性；誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，技術(shù)要求較高，且可能誘發(fā)哮喘的發(fā)作，未能廣泛開(kāi)展[1]。Alving等[2]首次發(fā)現(xiàn)呼出氣一氧化氮(exhaled nitric oxide，eNO)水平在哮喘患者中明顯升高后，eNO與哮喘的相關(guān)性引起了人們的重視。eNO可以安全直接的反映哮喘兒童的氣道嗜酸性炎癥水平，對(duì)哮喘的管理具有潛在的指導(dǎo)意義。因eNO檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、易重復(fù)的特點(diǎn)，在臨床有廣泛應(yīng)用的前景。

1 NO的生成機(jī)制及作用

NO是由一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)催化L-精氨酸和氧反應(yīng)后生成的。目前已知的NO合成酶有三種同工酶：神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、誘導(dǎo)型NO合成酶(iNOS)。nNOS主要存在于神經(jīng)組織，在骨骼肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞也有表達(dá)；eNOS主要存在于血管內(nèi)皮、支氣管內(nèi)皮；iNOS主要存在于單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肝細(xì)胞，在氣道及血管平滑肌細(xì)胞也有表達(dá)[3]。nNOS、eNOS又合稱為固有型NO合成酶(cNOS)：為鈣依賴性，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高時(shí)被激活，其激活后持續(xù)時(shí)間短，僅數(shù)秒鐘，產(chǎn)生的NO量少，主要在生理?xiàng)l件下作為血管擴(kuò)張因子、支氣管舒張因子以及神經(jīng)遞質(zhì)等作用[3-4]。iNOS為非鈣離子依賴性，平時(shí)不表達(dá)，主要在炎癥條件下，由IFN-γ、TNF-α、IL-1等誘導(dǎo)生成，其激活后持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)小時(shí)，產(chǎn)生的NO量多，參與炎癥的病理反應(yīng)[3-5]。哮喘的氣道炎癥與肺組織中iNOS的活性增強(qiáng)、表達(dá)增多有關(guān)，iNOS誘導(dǎo)產(chǎn)生的過(guò)量NO在哮喘的病理改變(如炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道高反應(yīng)性、黏液分泌)及哮喘惡化中起重要作用[6]。Prado等[7]證實(shí)在哮喘發(fā)病過(guò)程中，過(guò)量的NO增加氣道嗜酸性粒細(xì)胞聚集，并使免疫平衡偏向Th2細(xì)胞反應(yīng)，從而加劇氣道炎癥反應(yīng)。因此，eNO水平能較好的反映哮喘氣道炎癥程度，以eNO水平作為參考指標(biāo)對(duì)哮喘氣道炎癥進(jìn)行評(píng)估指導(dǎo)具有可行性。

2 eNO常用檢測(cè)方法及參考值

目前根據(jù)需要eNO檢測(cè)有在線檢測(cè)、離線檢測(cè)兩種方式。所謂在線檢測(cè)即氣體樣本經(jīng)采氣管道直接進(jìn)入一氧化氮測(cè)定儀進(jìn)行即刻測(cè)定。離線檢測(cè)則是先采用特制的氣體收集袋對(duì)氣體樣本進(jìn)行收集儲(chǔ)存，后期進(jìn)行測(cè)定。對(duì)于氣樣采集操作采用的是2005年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS/ERS)指南[8]推薦的標(biāo)準(zhǔn)。6歲以上的學(xué)齡兒童氣樣采集：患兒先平靜坐下休息5 min以適應(yīng)環(huán)境，采集時(shí)盡力吸入不含NO (＜5 ppb)的空氣達(dá)肺總量，隨后以50 mL/s呼氣流速，5～20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)的呼氣壓力平穩(wěn)呼氣，持續(xù)4 s以上進(jìn)行采集。學(xué)齡前兒童理解及配合能力有限，在患兒平靜狀態(tài)下采集氣樣即可。為了減少呼氣流速對(duì)學(xué)齡前兒童eNO值的影響，發(fā)展了不需控制呼氣流速的潮氣呼吸檢測(cè)技術(shù)。van Mastrigt等[9]對(duì)潮氣呼吸檢測(cè)技術(shù)與ATS推薦的標(biāo)準(zhǔn)在線檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行了比較，研究發(fā)現(xiàn)二者之間的eNO值并沒(méi)有明顯差別，具有明顯的相關(guān)性。這使學(xué)齡前兒童eNO值標(biāo)準(zhǔn)化成為了可能。

eNO應(yīng)用于臨床，eNO值正常范圍的界定是迫切要解決的問(wèn)題。Van Der Heijden等[10]對(duì)51例學(xué)齡前正常兒童eNO采用離線檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，正常兒童eNO均值7.1 ppb，95%CI(2.8～11.5)ppb。Daniel等[11]對(duì)121例2～7歲正常兒童eNO采用了在線檢測(cè)及離線檢測(cè)，研究發(fā)現(xiàn)在線檢測(cè)均值3.9 ppb，95%CI(1.2～8.2)；離線檢測(cè)均值3.0 ppb，95%CI(1.3～7.1)ppb。兩研究之間eNO正常值存在較大差異，且受檢測(cè)方式不同的影響。Arora等[12]和Dupont等[13]的研究顯示正常兒童與哮喘患兒的eNO水平臨界范圍在20～25 ppb；另有報(bào)道哮喘控制良好患兒eNO水平可在22～44 ppb[14]。這表明正常兒童與哮喘患兒eNO水平有一定程度的重疊。此外多個(gè)研究顯示eNO值受種族、環(huán)境以及體重的影響[15-17]。鑒于eNO正常水平受諸多因素的影響，2011年ATS/ERS在《在臨床應(yīng)用時(shí)如何解讀eNO檢測(cè)結(jié)果》[18]指南中表示不推薦設(shè)定eNO水平正常值，而以20 ppb及35 ppb兩個(gè)切點(diǎn)值對(duì)哮喘患兒氣道炎癥進(jìn)行評(píng)價(jià)：＜20 ppb為低水平，表示嗜酸性炎癥可能性小；20～35 ppb為中水平，表示是否有炎癥需結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合考慮；＞35 ppb為高水平，表示存在嗜酸性炎癥。總的來(lái)說(shuō)，eNO水平影響因素眾多，尚沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)可靠的正常值范圍，但高水平的eNO仍對(duì)哮喘氣道炎癥的評(píng)估有指導(dǎo)意義。

3 eNO與嗜酸性炎癥

eNO可以反映氣道炎癥水平，但并不與所有的炎癥類型都相關(guān)。Payne等[19]對(duì)31例哮喘兒童，7例正常兒童進(jìn)行支氣管內(nèi)膜活檢，研究發(fā)現(xiàn)eNO與支氣管黏膜下嗜酸性炎癥相關(guān)。于興梅等[20]和Wang等[21]的研究發(fā)現(xiàn)eNO水平與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。Choi等[22]對(duì)118例哮喘兒童、79例過(guò)敏性鼻炎患兒及74例正常兒童的研究表明eNO水平與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清總IgE水平及ECP具有明顯的正相關(guān)性，另外發(fā)現(xiàn)eNO水平在哮喘兒童及鼻炎患兒明顯升高，但二者之間eNO水平并無(wú)顯著差異。以上研究表明eNO反應(yīng)氣道嗜酸性炎癥，而與其他炎癥表型沒(méi)有明顯相關(guān)性；eNO與過(guò)敏狀態(tài)相關(guān)，但不能對(duì)過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎進(jìn)行區(qū)分。哮喘的病理類型絕大多數(shù)是嗜酸粒細(xì)胞性[23]。因而eNO可以對(duì)患兒哮喘的病理類型進(jìn)行區(qū)別，對(duì)哮喘患兒氣道的嗜酸性炎癥進(jìn)行監(jiān)測(cè)，從而更好的指導(dǎo)哮喘治療。

4 eNO指導(dǎo)ICS應(yīng)用

吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)，是目前控制氣道炎癥最有效的藥物，ICS在哮喘的治療中具有不可替代的作用。ICS的在哮喘兒童的合理規(guī)范應(yīng)用一直是人們關(guān)注的問(wèn)題，有學(xué)者對(duì)eNO是否能指導(dǎo)ICS應(yīng)用進(jìn)行了研究。Petsky等[24]研究發(fā)現(xiàn)，分別以eNO水平和癥狀控制水平分級(jí)管理兒童哮喘。eNO在患兒急性發(fā)作次數(shù)、FEV1改善方面并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)；并且ICS的使用量明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。以eNO水平管理哮喘，不能增加日常中無(wú)喘息癥狀日子的比例，但能減少哮喘的惡化，伴隨著白三烯受體拮抗劑和ICS應(yīng)用劑量的增加[25]。劉燦霞等[26]應(yīng)用eNO值(＜20 ppb為正常值)指導(dǎo)調(diào)整哮喘患兒治療過(guò)程中吸入糖皮質(zhì)激素的劑量。該研究結(jié)果顯示：與傳統(tǒng)的根據(jù)癥狀控制水平來(lái)分級(jí)指導(dǎo)治療的方法相比，在急性發(fā)作次數(shù)、短效β2受體激動(dòng)劑的使用次數(shù)以及肺功能的改善程度方面并沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，并且其ICS的累積使用量明顯高于對(duì)照組。哮喘患兒癥狀控制后，氣道炎癥的持續(xù)存在，eNO持續(xù)的中、高水平可能是ICS使用量增加的原因。2016年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)在《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[27]指出：目前尚缺乏低eNO水平的患兒停用ICS治療后長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的研究，不推薦單純以eNO水平高低作為決定哮喘患兒是否使用ICS治療，或ICS升/降級(jí)治療的依據(jù)。所以，eNO水平作為嗜酸性炎癥的標(biāo)記物，能夠預(yù)測(cè)患兒對(duì)ICS治療的敏感性，但單以eNO值合理指導(dǎo)ICS用藥尚需要進(jìn)一步的研究。

5 eNO與肺功能的相關(guān)性

肺功能的檢測(cè)是對(duì)哮喘進(jìn)行診斷的主要參考指標(biāo)，也是對(duì)哮喘嚴(yán)重程度和控制水平進(jìn)行評(píng)估的重要依據(jù)。在肺功能參數(shù)中應(yīng)用最多的是1 s用力呼氣容積(FEV1)和FEV1與用力肺活量的比值(FEV1/FVC)以及呼氣峰流速(PEF)。哮喘發(fā)作期間通常有FEV1 (正?！?0%預(yù)計(jì)值)和FEV1/FVC(正常≥80%)的降低，但在相當(dāng)一部分患者中其可以是正常的。為此，眾多學(xué)者對(duì)eNO與肺功能的相關(guān)性，以及其在對(duì)哮喘的評(píng)估中是否更具有優(yōu)越性進(jìn)行了相關(guān)研究。候萍等[28]研究發(fā)現(xiàn)eNO水平與肺功能FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，而與FEV1不相關(guān)。Cano-Garcinu?o等[29]也證實(shí)eNO與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)，而與FEV1沒(méi)有相關(guān)性。一項(xiàng)針對(duì)6～17歲的輕到中度持續(xù)性哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn)，eNO水平與FEV1/FVC及FEV1沒(méi)有相關(guān)性[30]。張晗等[31]的研究同樣發(fā)現(xiàn)eNO與肺功能各參數(shù)(FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF)無(wú)相關(guān)性。持續(xù)eNO高水平對(duì)難治性哮喘有較好的預(yù)測(cè)作用，但不能反映肺功能的變化趨勢(shì)[32]。這些研究表明，兒童eNO水平與肺功能之間不具有穩(wěn)定的相關(guān)性。eNO水平高低主要反應(yīng)氣道嗜酸性炎癥，而不能對(duì)肺功能的正常與否進(jìn)行評(píng)定。肺功能主要反應(yīng)氣道通氣功能，不能對(duì)氣道炎癥進(jìn)行評(píng)估。二者從不同的角度對(duì)哮喘進(jìn)行評(píng)價(jià)，將其結(jié)合起來(lái)可能更有利于兒童哮喘的診治與管理。

6 展望

綜上所述，eNO作為新近發(fā)現(xiàn)的嗜酸性炎癥的標(biāo)記物，其無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、易重復(fù)的特點(diǎn)使其在哮喘管理方面有廣大的前景。主要包括：嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥的診斷、預(yù)測(cè)對(duì)激素反應(yīng)、預(yù)測(cè)哮喘的加重、預(yù)測(cè)哮喘對(duì)治療的反應(yīng)等。然而eNO的臨床具體應(yīng)用還有許多問(wèn)題待解決，其潛在的監(jiān)測(cè)價(jià)值還有待進(jìn)一步明確。有沒(méi)有可能排除眾多干擾因素對(duì)eNO正常值的影響，建立適合某一特定人群的正常參考水平，還需要進(jìn)一步的探索；有沒(méi)有更合適eNO參照水平以指導(dǎo)ICS的規(guī)范用藥也需要進(jìn)一步的研究。隨著研究的深入，這些疑問(wèn)將會(huì)得到解答，從而明確eNO在兒童哮喘管理中的確切價(jià)值，更好的指導(dǎo)兒童哮喘的診治管理。

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Progress in the study of exhaled nitric oxide associated with asthma.

YANG Long1,ZHANG Jian-qing2.1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA;2.Department of Pediatrics,Panyu Maternal and Child Care Service Centre of Guangzhou,Guangzhou 511400,Guangdong,CHINA

Exhaled nitric oxide(eNO)is a kind of new discovered biomarker of eosinophilic inflammation. Asthma is a chronic airway inflammatory disease,and eosinophilic inflammation is the type of asthma.It has long been the lack of clinical simple and reliable method for monitoring airway inflammation.The increase of the level of eNO in asthmatic children can be used to evaluate the airway eosinophilic inflammation.eNO has the potential significance to guide the management of asthma.eNO detection has a non-invasive,simple and easy to repeat,which has a wide application in clinical practice.

Exhaled nitric oxide;Asthma;Eosinophilic inflammation;Children

R562.2+5

A

1003—6350（2017）07—1137—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.036

2016-06-17)

廣東省廣州市番禺區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2014-Z03-05)

張建青。E-mail：zjq3031@126.com