王聯(lián)生 潘菊華

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·綜述·

石菖蒲治療抑郁癥的研究進(jìn)展

王聯(lián)生 潘菊華

石菖蒲是常用中藥開(kāi)竅藥，在抑郁癥的治療中應(yīng)用廣泛。通過(guò)分析相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)石菖蒲、石菖蒲藥對(duì)以及復(fù)方的抗抑郁研究進(jìn)行總結(jié)，闡述三者的抗抑郁作用、機(jī)理和發(fā)揮途徑，其抗抑郁機(jī)制主要涉及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗氧化能力和腦神經(jīng)元保護(hù)等方面。對(duì)石菖蒲的作用機(jī)制和配伍應(yīng)用進(jìn)行深入研究，將為臨床治療抑郁癥提供科學(xué)依據(jù)。

石菖蒲； 抑郁癥； 配伍應(yīng)用

抑郁癥是一類以顯著且持久的低落情緒為主要特征的精神疾病，因其具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高自殺率，嚴(yán)重威脅人類的健康。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)社區(qū)成年居民中，抑郁癥的月患病率約6.1%，普通人出現(xiàn)心理障礙的年患病率在0.8%～11.3%[1]。目前臨床治療抑郁癥的方式主要是藥物治療，以鹽酸氟西汀、文法拉辛等藥物為主，療效肯定，但多數(shù)具有明顯不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療抑郁癥因其療效確切、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，愈來(lái)愈受到研究者的重視。石菖蒲是天南星科植物石菖蒲的干燥根莖，其性溫，味辛、苦，具有芳香之氣，歸入心、胃二經(jīng)，具有化濕開(kāi)胃、開(kāi)竅豁痰、醒神益智的作用[2]，臨床常用于抑郁癥的治療。段艷霞等[3]通過(guò)整理歷年來(lái)發(fā)表的中藥治療中風(fēng)后抑郁癥文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，以石菖蒲為代表的開(kāi)竅藥物在治療中風(fēng)后抑郁癥的前十位，為5.31%，而石菖蒲更是位居單味中藥治療中風(fēng)后抑郁癥的應(yīng)用頻次中的第三位。本文就石菖蒲發(fā)揮抗抑郁作用的途徑及方式進(jìn)行概述。

1 石菖蒲活性成分抗抑郁作用

石菖蒲豁痰開(kāi)竅、醒神益智，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具備多種藥理作用，包括抗抑郁、抗驚厥、鎮(zhèn)靜、催眠等，尤其是抗抑郁作用早已得到公認(rèn)，如戴建國(guó)等[4]應(yīng)用強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)分析6種安神藥物的抗抑郁作用發(fā)現(xiàn)，兩組實(shí)驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，鹽酸氟西汀和石菖蒲水煎劑組的小鼠不動(dòng)時(shí)間均顯著縮短。胡霜等[5]在通過(guò)小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物抗抑郁作用研究中發(fā)現(xiàn)，石菖蒲組小鼠的懸尾實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間顯著縮短，說(shuō)明石菖蒲具有一定的抗抑郁作用。

1.1 主要抗抑郁活性成分

石菖蒲主要化學(xué)成分復(fù)雜，包括揮發(fā)油、有機(jī)酸、糖類、氨基酸，其他還有生物堿、醛、酰胺類和酮類等，現(xiàn)代藥理學(xué)方法研究石菖蒲的藥理作用發(fā)現(xiàn)不同的石菖蒲提取物對(duì)多種動(dòng)物抑郁模型均有一定的抗抑郁作用，但發(fā)揮作用的活性成分和作用途徑還存在分歧。

石菖蒲的揮發(fā)油主要成分包括β-細(xì)辛醚(含量39.4%～86.52%)和α-細(xì)辛醚(含量19.8%～22.5%)，活性均較強(qiáng)，是發(fā)揮藥理作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，有學(xué)者認(rèn)為石菖蒲主要通過(guò)其含有的揮發(fā)油發(fā)揮作用，其中，β-細(xì)辛醚在大腦中分布廣泛，極易通過(guò)血腦屏障，在大腦中的半衰期較其他器官長(zhǎng)，具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[6]。高志影等[7]在研究β-細(xì)辛醚發(fā)揮抗抑郁作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，建立慢性不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激刺激結(jié)合孤養(yǎng)抑郁大鼠模型，藥物干預(yù)后，與模型組相比，西藥對(duì)照組和中藥組的大鼠在敞箱試驗(yàn)中的水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)得分以及糖水偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)中的糖水偏愛(ài)度均明顯升高，海馬區(qū)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)mRNA和蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)海馬區(qū)的CREB蛋白和基因活性、表達(dá)，從而減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡相關(guān)。方永奇等[8]研究也發(fā)現(xiàn)石菖蒲及其揮發(fā)油主要成份β-細(xì)辛醚可顯著抑制大鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞和海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。β-細(xì)辛醚能夠抑制大鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞和海馬神經(jīng)細(xì)胞Bax的基因表達(dá)，石菖蒲的揮發(fā)油和β-細(xì)辛醚能增強(qiáng)大鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的Bcl-X基因表達(dá)。

1.2 抗抑郁作用作用機(jī)制

有學(xué)者對(duì)石菖蒲水煎劑和揮發(fā)油進(jìn)行了抗抑郁作用的對(duì)比研究，結(jié)果顯示石菖蒲抗抑郁活性成分在水煎劑而不在揮發(fā)油的部分[9]。李明亞等[10-11]先驗(yàn)證石菖蒲水煎劑在行為絕望動(dòng)物抑郁模型具有顯著的抗抑郁作用，然后對(duì)石菖蒲的水煎劑進(jìn)行了分離提取，并采用小鼠懸尾試驗(yàn)、大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和小鼠5-HTP誘導(dǎo)的甩頭試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，觀察石菖蒲水提醇沉液和水提液的抗抑郁作用，結(jié)果顯示兩種提取液均能使動(dòng)物在懸尾試驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間顯著縮短，與抗抑郁西藥氟西汀作用相當(dāng)，水提醇沉液抗抑郁活性更佳，大劑量的石菖蒲水提醇沉液能增強(qiáng)5-HTP誘導(dǎo)的小鼠甩頭行為。季寧東等[12]研究也發(fā)現(xiàn)石菖蒲醇沉液能增強(qiáng)5-HTP誘導(dǎo)的小鼠甩頭行為，均提示石菖蒲抗抑郁作用可能是通過(guò)抑制中樞5-HT等單胺類遞質(zhì)的重?cái)z取而發(fā)揮抗抑郁作用。李騰飛等[13]用鹽水液提取方法去除揮發(fā)油成分，得到石菖蒲水提物(WERAT)，在獲得性無(wú)助實(shí)驗(yàn)中，模型組動(dòng)物在第3～5天的逃避失敗次數(shù)比正常組動(dòng)物顯著增加，不同劑量的WERAT治療組均出現(xiàn)顯著減少；在小鼠5-HTP增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)中，治療組顯著增加5-HTP誘導(dǎo)的小鼠甩頭次數(shù)，說(shuō)明WERAT具有抗抑郁作用，其抗抑郁活性可能與增強(qiáng)5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的功能相關(guān)。

石菖蒲除對(duì)單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)揮作用外，尚存在其他抗抑郁途徑。如嚴(yán)美花等[14]研究發(fā)現(xiàn)石菖蒲水煎劑可以改善疲勞性亞健康小鼠的行為學(xué)表現(xiàn)，提高小鼠力竭游泳時(shí)間且顯著下調(diào)小鼠游泳后的血尿素氮和乳酸水平，降低骨骼肌內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的生成，提高超氧化物歧化酶活性和總抗氧化能力。唐洪梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲可降低小鼠腦組織興奮性氨基酸的含量，對(duì)腦細(xì)胞起到很好的保護(hù)作用。

2 石菖蒲對(duì)藥的抗抑郁作用

對(duì)藥是中醫(yī)藥治療的一大特色，通過(guò)發(fā)揮兩種藥物的協(xié)同作用來(lái)加強(qiáng)某一治療作用。石菖蒲常以藥對(duì)的形式用于抑郁癥的治療。楊趕梅等[16]在臨床對(duì)69例抑郁癥患者使用石菖蒲配伍郁金治療，使用抑郁量表進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示治療后抑郁評(píng)分明顯降低，說(shuō)明石菖蒲和郁金藥對(duì)治療抑郁癥療效肯定。

柴胡和石菖蒲藥對(duì)也常用于治療抑郁癥，藥理研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷單獨(dú)使用不能有效縮短小鼠懸尾試驗(yàn)和大鼠強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，當(dāng)把石菖蒲提取液和柴胡皂苷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，柴胡皂苷可顯著增強(qiáng)石菖蒲水提液和醇沉液的抗抑郁作用，可見(jiàn)二者有協(xié)同作用[12]。

陳文偉[17]在研究石菖蒲、赤芍醇提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性抑郁及腦腸肽影響的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，石菖蒲、赤芍醇提物400 mg/kg可顯著縮短懸尾和游泳的不動(dòng)時(shí)間，對(duì)5-HTP的毒性顯著增強(qiáng)；320 mg/kg能顯著升高慢性不可預(yù)知應(yīng)激所致抑郁大鼠血漿、結(jié)腸、垂體血管活性腸肽含量和結(jié)腸P物質(zhì)含量，提示石菖蒲、赤芍抗抑郁作用與此相關(guān)。

3 石菖蒲復(fù)方抗抑郁作用

3.1 菖蒲郁金湯

菖蒲郁金湯最早見(jiàn)于清代吳塘所著的《溫病條辨》中，藥物組成包括石菖蒲、郁金、鮮竹葉、炒梔子、連翹、木通、竹瀝、牡丹皮等藥物，功能清熱化痰、開(kāi)竅利濕，主要用于伏邪風(fēng)溫，近年來(lái)諸多醫(yī)家使用該方治療抑郁癥，獲得顯著的療效。于文亞等[18]應(yīng)用加味導(dǎo)痰湯合菖蒲郁金湯治療卒中后抑郁，216例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，使用99Tcm2ECD腦血流灌注顯像、臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分和Barthel指數(shù)記分等方法評(píng)估療效，結(jié)果顯示治療4周后腦血流灌注放射性比值均較治療前增高，兩類評(píng)分均有較大改善，說(shuō)明該方對(duì)治療卒中后抑郁發(fā)揮了較好療效。溫紅偉[19]將117例腦卒中后抑郁癥患者隨機(jī)分為治療組58例和對(duì)照組59例，使用菖蒲郁金湯為主方隨癥加減治療，對(duì)照組選用鹽酸帕羅西汀治療，兩組治療后均有顯著療效，說(shuō)明二藥均可有效治療抑郁癥，但菖蒲郁金湯藥物安全性更高。

藥理研究方面，于文亞等[20]觀察導(dǎo)痰湯合菖蒲郁金湯對(duì)卒中后抑郁癥模型大鼠的行為學(xué)能力和腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量后發(fā)現(xiàn)，假手術(shù)組、中藥組和氟西汀組的糖水消耗量均高于模型組，純水消耗量低于模型組，去甲腎上腺素(noradrenalin elisa, NE)、多巴胺(dopamine, DA)、5-HT及5-羥基吲哚乙酸含量均高于模型組，說(shuō)明導(dǎo)痰湯合菖蒲郁金湯能改善卒中后抑郁癥大鼠的行為和腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量。

張惠珍等[21]建立中等強(qiáng)度不可預(yù)見(jiàn)的慢性應(yīng)激疊加長(zhǎng)期孤養(yǎng)誘導(dǎo)的大鼠抑郁模型，并應(yīng)用加味菖蒲郁金湯對(duì)其干預(yù)，結(jié)果顯示，與模型組相比，加味菖蒲郁金湯組和氟西汀組經(jīng)治療后的Open-Field評(píng)分升高，糖水的消耗量也有所增加，說(shuō)明加味菖蒲郁金湯可改善抑郁樣行為。

3.2 開(kāi)心散

開(kāi)心散一方最早見(jiàn)于唐代孫思邈所著《備急千金要方》中，藥物組成包括石菖蒲、遠(yuǎn)志、人參和茯苓四味，主治善忘一病，近代醫(yī)家臨床應(yīng)用開(kāi)心散以及所含的四味藥物治療抑郁癥方面使用較多。

抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平關(guān)聯(lián)最為密切，開(kāi)心散對(duì)單胺類遞質(zhì)水平的調(diào)控作用十分明顯。董憲喆等[22]觀察開(kāi)心散對(duì)慢性應(yīng)激大鼠腦勻漿液中各種酶含量或活性影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，676 mg/kg和338 mg/kg兩種劑量的開(kāi)心散均能顯著升高慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激模型大鼠腦勻漿液中5-HT的含量，同時(shí)升高色氨酸羥化酶、色氨酸的蛋白含量等，說(shuō)明開(kāi)心散對(duì)5-HT重?cái)z取和代謝無(wú)明顯抑制作用，其可能是通過(guò)促進(jìn)5-HT的合成發(fā)揮抗抑郁作用。汪進(jìn)良等[23-24]研究發(fā)現(xiàn)，開(kāi)心散可以提高慢性抑郁大鼠海馬CA1、CA3和DG區(qū)的海馬磷酸化含磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-CREB)的表達(dá)，還可提高神經(jīng)中樞的5-HT、NE含量，降低血漿皮質(zhì)醇的含量，改善大鼠的抑郁樣行為。

海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)的表達(dá)與抑郁癥呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，內(nèi)源性的BDNF減少也會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。開(kāi)心散能顯著拮抗LVsh-BDNF-3沉默所致的低表達(dá)的海馬BDNF水平，由此發(fā)揮其抗抑郁作用[25]。劉明等[26]研究發(fā)現(xiàn)開(kāi)心散能夠改善慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠的糖水偏嗜度和曠場(chǎng)試驗(yàn)總路程，顯著縮短Morris’水迷宮定位導(dǎo)航的潛伏期，增加模型腦中5-HT、DA、NE和乙酰膽堿(acetyl choline, Ach)的含量，還可升高海馬內(nèi)BDNF的水平，減少乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AchE)，說(shuō)明其抗抑郁機(jī)制可能與增加全腦中單胺類遞質(zhì)水平和Ach含量以及提高海馬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)能力相關(guān)。

褪黑素可以調(diào)節(jié)時(shí)間生物學(xué)節(jié)律和情緒行為，與抑郁癥關(guān)系密切。包祖曉等[27]開(kāi)展開(kāi)心散對(duì)抑郁癥患者血漿中褪黑素影響的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血漿褪黑素水平明顯低于健康人對(duì)照組，且在治療2周后和4周后兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，開(kāi)心散對(duì)血漿褪黑素的影響優(yōu)于西藥組，這也可能是開(kāi)心散治療抑郁癥的機(jī)制之一。

4 討論

石菖蒲作為豁痰開(kāi)竅、醒神益智的傳統(tǒng)中藥，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)其具有抗驚厥、抗抑郁、抗癡呆、催眠鎮(zhèn)靜等多方面藥理作用，對(duì)其抗抑郁作用的專項(xiàng)研究也證實(shí)石菖蒲具有較佳的抗抑郁作用，能夠改善腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)和腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平、提高抗氧化能力、保護(hù)腦內(nèi)神經(jīng)元等，因服用安全、療效明顯使其具有較好的開(kāi)發(fā)前景。同時(shí)，以石菖蒲為主的藥對(duì)和中藥復(fù)方抗抑郁作用也十分顯著，作用途徑研究也較為豐富，但針對(duì)石菖蒲單味藥抗抑郁作用的發(fā)揮途徑研究多以單胺類遞質(zhì)方面為主，其他途徑尚無(wú)明顯突破，發(fā)揮抗抑郁作用的主要活性成分也存在分歧，尚需進(jìn)一步深入研究。對(duì)石菖蒲的毒性問(wèn)題也須引起重視。

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(本文編輯： 禹佳)

Research progress of acori graminei rhizoma in treatment of depression

WANGLiansheng，PANJuhua.

GuangAnMenHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China

PanJuhua,E-mail:243920595@qq.com

Acori graminei rhizoma is a frequently-used awaking drug, which is has been widely applied in the treatment of depression. Relevant literatures was analyzed to summarize the anti-depression effect of acori graminei rhizoma, medicine pair and compound of acori graminei rhizoma, to explain the antidepressant effect, mechanism and pathway. Its antidepressant mechanism mainly involves the monoamine neurotransmitters, the brain nerve nutrition factor, oxidation resistance and brain protection. Further study of the compatibility mechanism and application of acori graminei rhizoma will provide scientific basis for clinical treatment of depression.

Acori graminei rhizoma； Depression； Combination application

國(guó)家自然科學(xué)基金(81573790)；北京市中醫(yī)藥科技發(fā)展資金(JJ2015-52)；國(guó)家中醫(yī)臨床研究示范基地科研專項(xiàng)暨所級(jí)科研基金(2014S306)

100053 北京，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心[王聯(lián)生(碩士研究生)、潘菊華]

王聯(lián)生(1987- )，醫(yī)師，2014級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)腦病。E-mail：780920517@qq.com

潘菊華(1976- )，女，博士，副研究員。研究方向：中醫(yī)腦病。E-mail：243920595@qq.com

R285.6

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10.3969/j.issn.1674-1749.2017.04.035

2016-06-08)