精神分裂癥動物模型面部有效性評價的研究進展*

解 雨

（黑龍江省中醫(yī)藥科學院2015級碩士研究生·哈爾濱 150036）

精神分裂癥動物模型面部有效性評價的研究進展*

解 雨

（黑龍江省中醫(yī)藥科學院2015級碩士研究生·哈爾濱 150036）

精神分裂癥的動物模型在探索其病因、研究其病變機理、確定危險因素和相關(guān)生物標志物、定位相關(guān)基因靶向，及臨床前治療研究有著重要作用。然而筆者檢索近年相關(guān)文獻，對精神分裂癥動物模型面部有效性進行綜述，歸納相關(guān)文獻的參考評價標準，希冀對相關(guān)領域科研工作者有所幫助。

精神分裂癥 動物模型 面部有效性評價 綜述

精神分裂癥一種嚴重的精神疾病，病因尚不明確，是諸如神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，環(huán)境危險因素，神經(jīng)發(fā)育破壞和遺傳風險因素等多因素疾病。故評價精神分裂癥的動物模型有效性復雜而困難，目前缺乏公認的、系統(tǒng)的評定標準。現(xiàn)將其面部有效性研究進展做以下綜述。

1 動物模型有效性的概念及面部有效性的概念

筆者歸納模型有效性是指：精神分裂癥動物模型在開發(fā)運用中能達到實驗目的，動物模型的結(jié)果能轉(zhuǎn)化為精神分裂癥患者結(jié)果的成功性。評估精神分裂癥動物模型有效性的主要標準有面部有效性（face validity）、結(jié)構(gòu)有效性（construct validity）和預測有效性（predictive validity）等[1]。本文在此只探討面部有效性的研究進展。面部有效性是在動物模型和受特定神經(jīng)行為障礙影響的人之間的描述性相似性的程度，例如行為功能障礙、記憶障礙。

2 面部有效性評估的流行的參考標準[2][3][4][5]

2.1 注意功能障礙

2.1.1 潛在抑制-學習注意力的度量（LI）

LI與精神分裂癥的多巴胺假說相關(guān)。LI是指預暴露的目標刺激比干擾刺激所引起的注意力少，因此學習更慢，進而設計的量化指標。對人類而言，設計行為量化計分可反應潛在抑制與多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的作用效能。

Weiner提出“雙頭”理論，認為異常持續(xù)的LI可能與精神分裂癥的陰性癥狀有關(guān)。而如果在治療組中沒有檢測到LI的中斷，則不能斷定LI的表達正常。在控制中產(chǎn)生弱或無LI的測試參數(shù)的進一步實驗對于測試LI是否可能被增強，其結(jié)果可反映了抗精神病藥物對精神分裂癥陰性癥狀的治療作用。

2.1.2 前脈沖抑制-感覺門控的測量--PPI指數(shù)

前脈沖抑制（PPI）是感覺門控調(diào)節(jié)刺激獲得更高認知層次的一種形式。當脈沖刺激發(fā)生先于較弱的刺激時，PPI對驚嚇刺激的反應的抑制，精神分裂癥患者會出現(xiàn)PPI異常。故設計前脈沖抑制測量相關(guān)實驗有著較好的人類臨床癥狀模擬性。一般通過抑制百分比來衡量PPI，即：

%PPI=（預脈沖+脈沖驚嚇-單獨脈沖）×100%

2.2 工作記憶和短期記憶測試

如空間工作記憶類的迷宮試驗、Morris水迷宮、對象和空間識別記憶的測試以及交替行為。具體量化指標可根據(jù)動物模型行為軌跡、時間、記憶成果進行綜合設計評價。

2.3 從逆向?qū)W習到注意集合轉(zhuǎn)移

簡化如下：S1+→獎勵 vs S2-→無獎勵

S1-→無獎勵 vs S2+→獎勵

對逆向?qū)W習到注意集合轉(zhuǎn)移，設計相關(guān)的量化計分表，對于研究模型動物解決問題、判斷其認知靈活性的有著一定的評價價值。

2.4 蔗糖偏好-衡量甜度的享樂價值

美國精神病學協(xié)會2000年提出蔗糖的消耗在人和動物中引起了積極或享樂反應，使得動物能夠用于蔗糖獎勵，可作為增強劑來激發(fā)操作學習。

在嚙齒動物中，蔗糖的有益效果可以通過簡單的雙選擇蔗糖優(yōu)選試驗進行評估，其中動物可以自由選擇飲用蔗糖溶液或正常水形成兩個類似的飲用管。

2.5 社會活動行為

社會退出主要針對社交恐懼癥及其抗焦慮藥物篩選的潛力的背景下嚙齒動物社會互動的早期實驗室檢測。Crawley[6]提出的自動測試還包括在熟悉的和新穎的特定的同一設備中的偏好測試。偏好傾向被認為是社會記憶的衡量標準。研究者可以按人類相關(guān)診斷標準，設計行為量化計分。

2.6 運動特征

一些運動變化，諸如刻板運動，快速移動行為被用來測試動物模型的有效性，可設計行為量化計分。

2.7 腦部組織--前額葉皮層的體積

前額葉皮層的體積減少是精神分裂癥患者的解剖特征，其體積在用于檢測動物模型的有效性也有一定的價值。

3 面部有效性的討論

雖然有學者們認為面部有效性構(gòu)成模型評估的重要標準，但仍存在分歧，許多學者提出自己的研究觀點，筆者將主要理由歸納為以下四點：一、精神分裂癥模型在模仿癥狀方面非常困難。因為國際通用臨床診斷標準DSM、ICD標準和我國CCMD診斷標準都是是基于從醫(yī)生與患者及其家屬的問診和接觸中，來進一步診斷。許多主要的臨床癥狀是心理和行為上的，特別是幻覺，妄想和扁平化的癥狀，與主觀感受，知覺經(jīng)驗和信仰有關(guān)。因此，我們無法以同樣的診斷標準去判定動物模型。即使動物確實遭受幻覺和幻想的妄想，我們也無法在動物模型上形容或測量這些癥狀。二、精神分裂癥樣癥狀并不能確定是精神分裂癥的特有癥狀。NHL模型具有基于許多在精神分裂癥中看到的特征的表面有效性，其也在NHL模型大鼠中看到，例如前脈沖抑制和潛伏抑制的缺陷以及腦中的細胞，分子和形態(tài)學變化。雖然這些改變確實存在于患者身上，但它們既不專屬于精神分裂癥，更不是精神分裂癥的關(guān)鍵癥狀。三、Geyer MA[7]指出：太過強調(diào)面部有效性也可能成為使用系統(tǒng)發(fā)育較低的動物物種開發(fā)動物模型的障礙。畢竟嚙齒類動物和靈長類人類相差太大，即使鼠類和人類同源的腦組織損傷或疾病，表現(xiàn)出來的行為學障礙也不盡相同和相似。四、Sarter M和Bruno JP[8]提出否定觀點，認為相似的行為可能源于不同的腦部功能，換而言之，不同的腦功能可能導致相同或相似的行為指標，則行為學指標的意義將大打折扣。Sarter M和Bruno JP更大膽地提出面部有效性是評估神經(jīng)行為障礙動物模型不太重要的標準。結(jié)構(gòu)有效性（construct validity）是動物模型最重要的標準，因為它解決了模型的基礎理論的健全性，能解釋模型生成的數(shù)據(jù)的框架。

4 展望

面部有效性是一些研究者認為具有重要意義的標準，但缺乏面部有效性本身并不一定會使模型無效[9]。值得一提，藥理學模型和轉(zhuǎn)基因模型的精神分裂癥如果模型能夠達到實驗目的，可考慮忽略面部有效性，如NMDA受體的NR2B和NR1亞基的表達變化用于測試發(fā)育動物模型。所以模型有效性重要的是，模型涉及與被建模的條件相關(guān)的結(jié)構(gòu)和過程同源的結(jié)構(gòu)和過程。如果不能證明面部有效性和同源結(jié)構(gòu)和過程，則該模型可判斷為無效。

與此同時，我們還不了解精神分裂癥的完整病理生理學，現(xiàn)仍缺乏可靠的解剖、遺傳、分子或神經(jīng)化學生物標志物，為確保全面性和科學性，關(guān)注其神經(jīng)行為障礙的具體方面還是有意義的[10]。動物模型面部有效性在實現(xiàn)特定危險因素（如風險基因）和相關(guān)生物標志物等在行為學表現(xiàn)機制方面依然很重要[11]，可更有效地補充人類精神分裂癥的研究，并進一步揭示病癥的病因和發(fā)病機制，對神經(jīng)生物學的進一步理解，并且可以實現(xiàn)臨床和研究環(huán)境中治療程序的改進。因此，面部有效性對評價精神分裂癥動物模型仍然有著一定的價值意義。

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國家自然科學基金（81473444）