趙 歡 楊巧芳 李夢茜

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院2015級碩士研究生，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059)

綜 述

附子毒性研究進(jìn)展※

趙 歡 楊巧芳1李夢茜2

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院2015級碩士研究生，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059)

通過對近幾年發(fā)表的附子毒性研究的文獻(xiàn)可看，附子毒性研究以毒性成分、毒性作用及減毒方法方面的報道為多。附子化學(xué)成分中的烏頭類生物堿是附子發(fā)揮藥效的主要成分，同時也是產(chǎn)生毒性作用的主要成分，臨床應(yīng)用附子時，能夠通過在品種、采收上注意、劑量上謹(jǐn)慎、炮制應(yīng)規(guī)范、辨證上準(zhǔn)確、配伍上得當(dāng)、煎煮時間上得當(dāng)?shù)葴p毒方法，減輕附子的毒性作用。

附子；毒性；綜述

附子依附于烏頭，為其子根，同屬毛莨科，初見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是臨床常用的溫里藥之一。臨床應(yīng)用時主要取其補(bǔ)火助陽、溫通經(jīng)脈之效，尤其當(dāng)患者出現(xiàn)亡陽欲脫等危重急證時，應(yīng)用附子回陽救逆，益氣固脫，可以收獲保命功效。但由于附子有大毒，臨床應(yīng)用不當(dāng)可致人中毒甚至死亡的可能，故臨床上怎樣發(fā)揮附子最大功效的同時，減輕其毒副作用，一直是臨床各醫(yī)家與學(xué)者不斷研究與探索的熱點與難題。我們對近幾年與附子相關(guān)的研究報道進(jìn)行歸納總結(jié)，將附子毒性研究進(jìn)展概述如下。

1 附子的毒性成分及毒性作用

1.1 毒性成分 在眾多中醫(yī)臨床工作者對附子不斷研究與探索中，通過對附子化學(xué)成分的分離與提純分析，目前對附子組成成分較為認(rèn)同的結(jié)果是[1-6]，附子由生物堿、多糖、有機(jī)酸、有機(jī)堿等多種化學(xué)成分組成，但主要有效成分是形式多樣的烏頭類生物堿，同時它們也是產(chǎn)生毒副反應(yīng)的主要化學(xué)成分，并且其中以按化學(xué)結(jié)構(gòu)分出的二萜類生物堿最為常見，且毒性最強(qiáng)，包括烏頭堿、中烏頭堿、下烏頭堿等雙酯型二萜類生物堿和苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿等單酯型二萜類生物堿。

1.2 毒性作用 根據(jù)目前研究表明，附子的毒性作用主要表現(xiàn)在對服用者具有心臟毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性及腎毒性等方面。都姣嬌等[7]通過給予Wistar大鼠心肌細(xì)胞不同濃度的次烏頭堿后，檢測細(xì)胞存活率，觀察附子的主要成分對大鼠心肌細(xì)胞的毒性，實驗結(jié)果表明附子隨應(yīng)用劑量增加而表現(xiàn)出上升趨勢的細(xì)胞毒性和氧化損傷作用，這被認(rèn)為是附子所含生物堿具有心臟毒性的作用機(jī)制，在外則表現(xiàn)為形式各樣的心律失常等[8]。朱夢鷙[9]認(rèn)為，附子的化學(xué)組成中有機(jī)酸在與其他酸性藥物合用時，可因尿液酸化而增加腎臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致腎毒性。附子中的生物堿還可誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡來表現(xiàn)出直接的神經(jīng)細(xì)胞毒作用。雖然未弄清附子對胚胎毒性的機(jī)制，但附子具有胚胎毒性這個發(fā)現(xiàn)對臨床應(yīng)用有很大意義，孕婦臨床用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎注意[10]。附子對人體的藥效作用多具有雙向性，藥效作用與毒性作用關(guān)聯(lián)影響，怎樣降低附子的毒性作用，更大更有效地應(yīng)用附子的藥效作用，在臨床使用附子時應(yīng)建立一個“功效—毒性”相關(guān)聯(lián)的評價體系，是中藥研究者應(yīng)不斷為之奮斗的方向[11]。

2 附子減毒方法

2.1 品種、采收上注意 我國地域遼闊，地理環(huán)境差異顯著，這種外在復(fù)雜因素影響附子中各化學(xué)成分含量。不同產(chǎn)地即便種植品種相同的附子，也會因為氣候、光照的不同使收獲的附子毒性參差，甚至有研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)地不同的附子毒性可有18倍之差[12]。然而相同產(chǎn)地種植的附子也會因為采收時間、處理加工的品種不同使毒性有所差異[13]。這提醒我們對附子產(chǎn)地、采收時間、加工處理環(huán)節(jié)的把控是藥材質(zhì)量的保證，也是關(guān)系應(yīng)用附子時毒副反應(yīng)發(fā)生率高低的一道防御線，臨床中對附子品種選擇拿捏的恰當(dāng)與否，與毒副反應(yīng)的發(fā)生與否密不可分。

2.2 劑量上謹(jǐn)慎 由于附子本身有毒，故臨床對附子用量的把握更應(yīng)謹(jǐn)慎。附子臨床常規(guī)用量為3～15 g，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者自身疾病情況，本著從小劑量開始服用，逐漸加量，顯效為度，病愈當(dāng)減或止的原則靈活給藥與停藥。還應(yīng)結(jié)合患者疾病性質(zhì)、年齡、體質(zhì)不同，對于辨證明確的陽虛重癥、實寒重癥、救治虛脫休克時及中下劑量起效慢者，附子用量宜大；老人、兒童用量宜輕，青壯年用量宜大；體格瘦弱者用量宜輕，體格壯實者用量宜大；虛寒體質(zhì)宜大，溫?zé)狍w質(zhì)慎用，必用時劑量也不宜太大[14]。對于肝腎功能不全、排泄障礙患者，應(yīng)注意附子于體內(nèi)蓄積引發(fā)中毒的問題。

2.3 炮制應(yīng)規(guī)范 附子生服毒性作用較強(qiáng)，故臨床內(nèi)服一般多需炮制處理，通過炮制破壞或水解其毒性物質(zhì)來降低或緩和附子的毒性[15-18]。現(xiàn)代臨床較常通過鹽制、漂制、蒸制、煮制、砂炒和甘草、黑豆雙輔料制等傳統(tǒng)炮制方法，炮制出白附子、熟附子、黑附子、黃附子、鹽附子等多種多樣的炮制品。經(jīng)過炮制處理后的附子，烏頭類生物堿的種類可能未發(fā)生變化，但總生物堿含量降低，尤其以雙酯型生物堿毒性成分顯著降低為特點[19-20]，毒性較生附子大大降低。這使得炮制工藝對附子這味傳統(tǒng)有毒中藥在臨床安全應(yīng)用過程中凸顯出重要地位，由于每種炮制方法都有其特定的步驟及操作手段，故規(guī)范的炮制使有毒成分降至安全范圍，是保證安全用藥的關(guān)鍵。臨床應(yīng)用附子時，可以通過選擇經(jīng)過規(guī)范炮制的附子來降低發(fā)生毒副反應(yīng)的可能。

2.4 辨證上準(zhǔn)確 清朝鄭壽全為首的“火神派”以臨床應(yīng)用超大劑量附子治療危重癥患者為特點。這在附子在臨床常規(guī)用量下中毒事件也時常發(fā)生的今天，使得“火神派”這種超大劑量卻能安全使用附子的經(jīng)驗尤其值得學(xué)習(xí)與借鑒?！盎鹕衽伞敝朴喠艘幌盗袘?yīng)用附子的指標(biāo)，歸納了附子的適應(yīng)證與禁忌證，對附子毒性的獨到見解，使他們在臨床中敢于大劑量應(yīng)用附子。這讓臨床工作者從中看到辨證應(yīng)用附子的重要性。附子主要適用于吐利汗出，發(fā)熱惡寒，四肢拘急，手足厥冷，或大汗大吐大瀉所致的亡陽證；腎陽不足、命門陽火虛衰所致的陽萎、滑精、宮寒不孕、腰膝冷痛，夜尿頻多；脾腎陽虛、寒濕內(nèi)生所致的脘腹冷痛、大便溏泄；脾腎陽虛、水氣內(nèi)停所致的小便不利、肢體水腫；寒痹痛劇者。明確規(guī)定陰虛和熱證患者忌用附子。臨床辨證錯誤易引起服用附子后出現(xiàn)毒副反應(yīng)。梁汝圣等[21]建立附子“辨證毒理”假說，通過研究不同證候大鼠應(yīng)用附子后產(chǎn)生的毒性差異，說明附子“辨證毒理”假說的客觀性，實驗結(jié)果表明附子對陰虛、陽虛證大鼠的毒性存在差異，中藥“辨證毒理”假說存在客觀性。臨床應(yīng)用附子時，可以通過對患者進(jìn)行準(zhǔn)確的辨證后再決定是否應(yīng)用附子這味中藥，來降低發(fā)生毒副反應(yīng)的可能。

2.5 配伍上得當(dāng) 配伍是臨床應(yīng)用中藥時常用的一種增強(qiáng)藥效的手段，也是一種減毒及緩解藥物毒性的重要方法。配伍得當(dāng)可以降低藥物毒副作用，提高藥物有效作用，配伍不當(dāng)可以降低藥物有效作用，甚至產(chǎn)生強(qiáng)烈的毒副作用。臨床上，常與附子配伍應(yīng)用的中藥是甘草或干姜?！毒霸廊珪分杏涊d“附子之性急，得甘草而后緩；附子之性毒，得甘草而后解”，甘草味甘，有調(diào)和諸藥、緩急解毒功效。劉春葉等[22]通過酸堿滴定法測定附子與甘草合煎后總生物堿量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)附子與甘草合煎后，主要生物堿含量顯著降低。研究表明甘草、附子配伍之所以降低附子毒性，是因為附子中的生物堿和甘草中的甘草三萜皂苷結(jié)合[23]。干姜味辛性熱，無毒，有溫中散寒之功，臨床應(yīng)用附子與干姜配伍抑制附子毒性?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，附子與干姜合煎后，通過促進(jìn)有效成分析出、抑制有毒成分溶解，影響烏頭類生物堿含量發(fā)生變化，來增效減毒[24]。楊華生等[25]通過制川烏與白芍配伍后，烏頭類生物堿經(jīng)皮吸收顯現(xiàn)顯著差異，推測是白芍中的物質(zhì)成分促進(jìn)了生物堿的吸收。張言等[26]通過高效液相色譜法(HPLC)觀察不同配伍后，烏頭湯中生物堿含量的變化來揭示配伍減毒機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同配伍后，生物堿含量較單獨應(yīng)用附子時顯著不同，臨床配伍應(yīng)用合理可以降低毒性成分。我國古代醫(yī)家通過多年實踐經(jīng)驗，記載烏頭、附子與半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及為配伍禁忌，合用時會產(chǎn)生劇烈毒副作用，故配伍用藥時應(yīng)注意。此外因為附子中的烏頭類生物堿具有易溶于酒精的特點，服藥后禁止飲酒。

2.6 煎煮時間上得當(dāng) 臨床應(yīng)用附子入湯劑時，在煎煮時間上應(yīng)注意得當(dāng)，煎煮時間常規(guī)要求先煎30 min降低附子毒性，此外服用時間上要求不可久服，以免體內(nèi)附子蓄積引起中毒。梁碧彥等[27]以240例寒濕痹阻證患者為研究對象，隨機(jī)設(shè)置復(fù)方有附子組與復(fù)方無附子對照組，通過先煎時間、煎煮總時間的不同，對比研究影響臨床應(yīng)用附子出現(xiàn)不良反應(yīng)的相關(guān)因素，結(jié)果表明附子煎煮總時間越長，不良反應(yīng)呈降低趨勢，不良反應(yīng)與附子先煎時間相關(guān)。駱梅娟等[28]通過藥理實驗證實，烏頭類生物堿在浸泡和煎煮過程中容易水解為毒性較小的烏頭原堿類生物堿，從而降低其毒性。龔又明等[29]通過延長煎煮時間測量附子中各型生物堿含量的方法，為煎煮時間延長附子毒性降低的猜想提供了實驗依據(jù)。久煎可以使毒性物質(zhì)揮發(fā)或水解，這可以大大降低附子毒性，但必須注意有毒物質(zhì)降低的同時，藥效成分也會有所流失。李志勇等[30]發(fā)現(xiàn)附子煎煮時間為100 min，附子中烏頭堿含量安全性最高，有毒成分降低的同時，有效成分未被破壞，毒低效高，是臨床應(yīng)用附子時最期待的結(jié)果。想要安全應(yīng)用這味中藥，要求臨床醫(yī)師應(yīng)用附子時對煎煮時間的把握要得當(dāng)，既要注意久煎減毒，又要避免煎煮時間過長致使藥效降低[31]。

3 小 結(jié)

臨床上應(yīng)用超大劑量附子收獲奇效的的案例屢見不鮮，應(yīng)用不當(dāng)小劑量中毒的事件的也時有發(fā)生，附子既是“靈藥”，可救命，也是“毒藥”，可要命。在臨床用藥時要注意附子在劑量應(yīng)用上須謹(jǐn)慎、辨證上須準(zhǔn)確、炮制上應(yīng)規(guī)范、配伍上要得當(dāng)、煎煮時間要得當(dāng)、品種采收上要留心、久用須間斷服用等，可以降低患者服用附子后中毒發(fā)生的可能，加大臨床用藥的安全性。同時應(yīng)用附子在考慮降低毒性成分的同時，不能忽視有效成分的含量變化，如何能達(dá)到減毒的同時不破壞有效成分，目前依然是一個難題。

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(本文編輯：習(xí) 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.05.034

※ 項目來源：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)實驗室開放基金項目(編號：2015ZN05)

趙歡(1990—)，女，住院醫(yī)師，碩士研究生在讀。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科。

R282.71；R282；R994.13；R-05

A

1002-2619(2017)05-0774-04

2016-12-09)

1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院內(nèi)經(jīng)教研室，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059

2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院2012級本科生，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059