黃佩瓊+李龍

【摘要】 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為一種高度保守的同源二聚體糖蛋白，與類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制和病理改變有密切關(guān)系。白介素-6（IL-6）是一種多功能的細胞因子，在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病時由浸潤的細胞和滑膜細胞一起釋放，并作用于滑膜內(nèi)的其他細胞，形成關(guān)節(jié)滑膜及其他關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的持續(xù)炎癥。本文簡要綜述了近年來關(guān)于類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病期間VEGF與IL-6作用的研究進展。

【關(guān)鍵詞】 VEGF； IL-6； 類風濕關(guān)節(jié)炎

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.33.084 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）33-0156-02

類風濕關(guān)節(jié)炎作為一種系統(tǒng)性自身免疫常見疾病，是一種慢性、全身性的炎性疾病。該病多發(fā)于寒帶、溫帶地域。具不完全統(tǒng)計顯示我國類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病概率為0.32%左右[1]。類風濕性關(guān)節(jié)炎易侵害多個關(guān)節(jié)，造成患者手足小關(guān)節(jié)變形，發(fā)病多具有對稱性，嚴重時患者關(guān)節(jié)周圍軟骨、骨組織等均受到侵蝕、破壞，最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)部位畸形、功能消失，甚至出現(xiàn)不同程度的殘疾。近年來，生物學和病理學研究顯示，類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)滑膜組織中存在多種免疫異常情況，并出現(xiàn)自身抗體、關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、滑膜細胞類腫瘤樣增生及細胞浸潤等。其中滑膜細胞和淋巴細胞會產(chǎn)生大量的細胞因子，主要包括IL-6，其可誘導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜細胞分泌出一種高度保守的同源二聚體糖蛋白-血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），幫助提升關(guān)節(jié)處血管通透性，促進炎性細胞滲出，加快炎癥反應(yīng)，二者相互影響可促進類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展。現(xiàn)對類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病期間IL-6細胞因子及VEGF的作用進行綜述。

1 類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制

現(xiàn)代醫(yī)學界對類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制尚無定論，盡管科學人員對MHC-Ⅱ抗原、各種炎癥介質(zhì)及細胞因子在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病期間的作用進行了深度研究，但均無法給出準確答案。目前可概述為三大類，包括免疫紊亂、遺傳易感性及環(huán)境因素。其中免疫紊亂被認為是類風濕關(guān)節(jié)炎最主要的發(fā)病機制，并認為活性CD4+T細胞和MHC-Ⅱ陽性的抗原遞呈細胞（APC）浸潤關(guān)節(jié)滑膜是類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的主要特點[2]。此外，關(guān)節(jié)滑膜組織也可通過某種原因產(chǎn)生內(nèi)源性物質(zhì)作用于APC激活CD4+T細胞，引起免疫應(yīng)答異常，從而引發(fā)相應(yīng)的關(guān)節(jié)炎癥狀。在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中T細胞庫中的T細胞克隆受不同程度抗原刺激出現(xiàn)增殖，此外滑膜細胞中巨噬細胞同樣出現(xiàn)活化增殖反應(yīng)，導(dǎo)致細胞因子增多，如IL-6、IL-1、IL-8等[3]。這些細胞因子會造成關(guān)節(jié)滑膜處于一種慢性炎癥狀態(tài)，如細胞因子進一步破壞，會引發(fā)關(guān)節(jié)畸形、全身低熱、乏力等癥狀。

2 IL-6生物學特性及其與類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

2.1 生物學特性

作為細胞因子家庭成員中的重要組成部分，IL-6在1980年由Weissenbach等從成纖維細胞中分離出來，隨后被陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，它是一種多功能細胞，該細胞因子由人成纖維細胞、單核細胞、多能造血干細胞、肝細胞、血管內(nèi)皮細胞及多種腫瘤細胞合成[4]，可誘導(dǎo)刺激T細胞活化，促進骨髓多能干細胞，加快造血干細胞增殖，誘導(dǎo)肝細胞合成出急性期蛋白等多種生物學活性作用[4-5]。

2.2 與類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

在內(nèi)毒素、病毒感染等外來刺激下活化的B細胞、T細胞、單核-巨噬細胞等可以分泌大量的IL-6細胞因子，在此過程中核轉(zhuǎn)錄因子κB會起較為重要的作用[6-7]。在早期類風濕關(guān)節(jié)炎患者未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時，核轉(zhuǎn)錄因子κB被激活后出現(xiàn)在關(guān)節(jié)滑膜及炎性滑膜血管周圍，幫助IL-6、TNF-α等因子轉(zhuǎn)錄，并對炎癥因子引發(fā)的炎癥反應(yīng)起到正反饋作用[8]。細胞因子中IL-1、TNF-α可誘導(dǎo)IL-6的合成和分泌，且IL-6細胞因子在類風濕關(guān)節(jié)炎中的致病作用與其他兩種因子較為不同，它無法直接刺激關(guān)節(jié)軟骨細胞和滑膜細胞合成，只是增加這兩種細胞因子的生物效應(yīng)，并誘導(dǎo)其發(fā)生炎癥反應(yīng)[9]。此外，IL-6活化B細胞后可促進該細胞產(chǎn)生大量的免疫球蛋白，如IgG、IgM及類風濕因子，并將其沉積在關(guān)節(jié)囊滑膜中加重關(guān)節(jié)的破壞。

3 VEGF生物學特性及其與類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

3.1 生物學特性

VEGF作為一種高度保守的同源二聚體糖蛋白，是血管新生過程中的核心因子。VEGF是由mRNA剪切產(chǎn)生，因剪切方式不同會出現(xiàn)至少5種蛋白形成，如VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206等。VEGF組織內(nèi)可同時存在血管內(nèi)皮細胞生長因子與抗血管內(nèi)皮細胞生長因子，并且兩者可相對保持平衡[10]。VEGF因子可幫助血管進行調(diào)節(jié)，如該因子結(jié)合到達一定數(shù)量后會產(chǎn)生調(diào)節(jié)血管和生成淋巴管的作用。相關(guān)研究證明，VEGF因子在成人和動物中一般處于較低水平，而一旦出現(xiàn)缺血、缺氧等情況，會在mRNA水平和蛋白水平中出現(xiàn)過量反應(yīng)[11]。

3.2 與類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

VEGF蛋白在關(guān)節(jié)滑膜存在高表達表現(xiàn)，且與類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織中的血管具有密切關(guān)系[12]。有研究顯示，類風濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中滑膜襯里層細胞和下層巨噬細胞及成纖維細胞均可分泌VEGF。其中VEGF121、VEGF145、VEGF165使血管內(nèi)皮細胞生長因子作用于血管內(nèi)皮細胞并使其增殖，如使用抑制血管生成藥物則可對形成和維持類風濕關(guān)節(jié)炎血管進行破壞，從而緩解病情[13-15]。健康人群關(guān)節(jié)滑膜組織中血管的新生會平衡關(guān)節(jié)的穩(wěn)定和連貫性，并對關(guān)節(jié)功能起到至關(guān)重要的作用。但在外來刺激下，如病毒等會活化VEGF造成其水平過量，從而打破原有的血管平衡系統(tǒng)，導(dǎo)致滑膜組織中血管過度增生，引發(fā)類風濕關(guān)節(jié)炎。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，VEGF含量在活動期類風濕關(guān)節(jié)炎中要高于穩(wěn)定期，且與患者疾病的嚴重程度和并發(fā)癥具有密切關(guān)系。因此，在治療類風濕關(guān)節(jié)炎患者時，給予抑制VEGF表達的藥物可阻斷下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而成為治療該疾病潛在的靶點[16-18]。

4 IL-6與VEGF在類風濕關(guān)節(jié)炎中的關(guān)聯(lián)作用

類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制會引發(fā)機體內(nèi)復(fù)雜的細胞免疫反應(yīng)，并在關(guān)節(jié)滑膜中產(chǎn)生浸潤。這些浸潤細胞和滑膜細胞可釋放多種促炎癥介質(zhì)，如IL-6，作用在滑膜內(nèi)造成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)。而VEGF則在致病機制中與細胞因子形成網(wǎng)絡(luò)作用，促進炎癥反應(yīng)[19-21]。在類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織改變中，IL-6主要在炎癥期起作用，隨著關(guān)節(jié)囊滑膜周圍出現(xiàn)血管翳后就以VEGF為主導(dǎo)進行炎癥反應(yīng)，兩種因子在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中呈級聯(lián)關(guān)系。此外，IL-6可增加巨噬細胞和滑膜細胞分泌VEGF，從而刺激血管內(nèi)皮細胞，激活細胞連接介導(dǎo)巨噬細胞，最后形成一個復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)，加重關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的損傷，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形癥狀。

參考文獻

[1] Sandoval Garrido F A，Tamiya N，Kashiwagi M，et al.Relationship between structural characteristics and outcome quality indicators at health care facilities for the elderly requiring long-term care in Japan from a nationwide survey[J].Geriatrics & Gerontology International，2014，14（2）：301-308.

[2] Liza Heslop R N.Nursing-sensitive indicators：A concept analysis[J].Journal of Advanced Nursing，2014，70（11）：2469-2482.

[3] Chen L，Lu Y，Chu Y，et al.Tissue factor expression in rheumatoid synovium：A potential role in pannus invasion of rheumatoid arthritis[J].Acta Histochemica：Zeitschrift fur Histologische Topochemie，2013，115（7）：692-697.

[4]王建，姜萍.Th細胞在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病作用的研究進展[J].臨床與病理雜志，2015，13（2）：263-266.

[5]蔡輝，常文靜，商瑋.血管新生在類風濕關(guān)節(jié)炎中的作用[J].安徽醫(yī)藥，2015，9（3）：417-421.

[6]張軍芳，蔣飛霞，張宜，等.細胞因子與類風濕關(guān)節(jié)炎的研究進展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2012，13（4）：735-738.

[7] Burghardt A J，Lee C H，Kuo D，et al.Quantitative in vivo HR-pQCT imaging of 3D wrist and metacarpophalangeal joint space width in rheumatoid arthritis[J].Annals of Biomedical Engineering：The Journal of the Biomedical Engineering Society，2013，41（12）：2553-2564.

[8]達古拉，李鴻斌.血管內(nèi)皮細胞生長因子與類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制及其治療的相關(guān)性[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2012，23（1）：55-59.

[9]王碩，李時榮.VEGF、IL-6在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用研究進展[J].山東醫(yī)藥，2014，13（7）：94-96.

[10]馬莎，林俊，晉松，等.Survivin與VEGF在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的研究進展[J].重慶醫(yī)學，2015，32（4）：541-543.

[11] VanDeSande M G H，DeLaunay D，DeHair M J H，et al.Local synovial engagement of angiogenic TIE-2 is associated with the development of persistent erosive rheumatoid arthritis in patients with early arthritis[J].Arthritis and Rheumatism，2013，65（12）：3073-3083.

[12] Su Chen-Ming，Hsu Chin-Jung，Tsai Chun-Hao，et al.Resistin Promotes Angiogenesis in Endothelial Progenitor Cells Through Inhibition of MicroRNA206：Potential Implications for Rheumatoid Arthritis[J].Stem Cells，2015，33（7）：2243-2255.

[13] Kanbe K，Chiba J，Nakamura A，et al.Immunohistological analysis of synovium treated with abatacept in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology International，2013，33（7）：1883-1887.

[14] Tu H J，Lin T H，Chiu Y C，et al.Enhancement of placenta growth factor expression by oncostatin M in human rheumatoid arthritis synovial fibroblasts[J].Journal of Cellular Physiology，2013，228（5）：983-990.

[15] Soken-Nakazawa J Song，Mitsuhiro Iwahashi，Naohisa Tomosugi，et al.Comparative evaluation of the effects of treatment with tocilizumab and TNF-α inhibitors on serum hepcidin，anemia response and disease activity in rheumatoid arthritis patients[J].Arthritis Research & Therapy，2013，15（5）：R141.

[16] Strunk J，Rumbaur C，Albrecht K，et al.Linking systemic angiogenic factors （VEGF，angiogenin，TIMP-2） and Doppler ultrasound to anti-inflammatory treatment in rheumatoid arthritis[J].Joint，Bone，Spine：Revue Du Rhumatisme，2013，80（3）：270-273.

[17] Nataraj N B，Krishnamurthy J，Salimath B P，et al.Treatment with anti-NAP monoclonal antibody reduces disease severity in murine model of novel angiogenic protein-induced or ovalbumin-induced arthritis[J].Clinical and Experimental Immunology，2013，171（2）：155-163.

[18] Schroeder M，Viezens L，F(xiàn)uhrhop I，et al.Angiogenic growth factors in rheumatoid arthritis[J].Rheumatology International，2013，33（2）：523-527.

[19] Chu Y，Wang F，Zhou M，et al.A preliminary study on the characterization of follicular helper T （TFH） cells in rheumatoid arthritis synovium[J].Acta Histochemica：Zeitschrift fur Histologische Topochemie，2014，116（3）：539-543.

[20] Aoki T，Yamashita Y，Saito K，et al.Diagnosis of early-stage rheumatoid arthritis：Usefulness of unenhanced and gadolinium-enhanced MR images at 3 T[J].Clinical Imaging，2013，37（2）：348-353.

[21] Li X，Liu X，Du X，et al.Diagnostic performance of three-dimensional MR maximum intensity projection for the assessment of synovitis of the hand and wrist in rheumatoid arthritis：A pilot study[J].European Journal of Radiology，2014，83（5）：797-800.