基于細胞自噬機制的健康科學研究進展

林承列 李江 周宜 孫艷紅 王麗華 胡鈞 樊春海

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基于細胞自噬機制的健康科學研究進展

林承列1,2李江1周宜2孫艷紅1王麗華1胡鈞1樊春海1

1（中國科學院上海應用物理研究所微觀界面物理與探測重點實驗室物理生物學研究室上海同步輻射光源生物成像中心 上海 201800） 2（成都中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院 成都 611137）

自噬(autophagy)是細胞對自身組件進行降解與回收的自然過程，與人類健康高度相關。很多疾病都伴隨著自噬的異常。本文回顧了國內外近年來在自噬與健康關系領域的研究，包括自噬與癌癥、神經(jīng)退行性疾病等疾病的關系。并且回顧了對人體健康有明顯影響的電離輻射、體育鍛煉、針灸、按摩等物理刺激對細胞自噬的調控作用，從自噬的角度對這些作用的分子機制進行了討論。最后，對于自噬調控在未來的醫(yī)療保健中的潛在價值進行了展望。

自噬，癌癥，神經(jīng)退行性疾病，輻射，針灸

細胞自噬(autophagy)是真核生物細胞對自身內部物質進行回收和周轉的重要過程。自20世紀60年代起，研究者們開始觀察到細胞可將自身組分（如細胞器）包裹在膜內形成囊泡結構（自噬小泡），并將其運輸至溶酶體（動物細胞）中或液泡（酵母和植物細胞）中降解（見圖1），于是將這種細胞自己吃自己的現(xiàn)象命名為“自噬”。20世紀90年代，日本的大隅良典使用酵母突變細胞進行了一系列實驗，觀察到了自噬小泡在酵母細胞中的大量累積，進而發(fā)現(xiàn)了一種自噬的關鍵基因（自噬相關基因，autophagy related gene）ATG1，首次對自噬現(xiàn)象的分子生物學機制做出了解釋[1?2]。此后，科學家們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了30多種自噬相關基因。今年，大隅教授的研究小組報道了細胞自噬的啟動機制，即ATG13蛋白質會與其他4種蛋白質通過網(wǎng)狀結構進行連接，形成一個巨大的細胞自噬啟動裝置[3]。在此過程中，細胞質中的LC3（微管相關蛋白1輕鏈3，microtubule-associated protein 1 light chain 3）蛋白與磷脂酰乙醇胺共價結合（形成LC3-II）并大量分布于自噬小泡膜上，因此可作為研究自噬水平的分子標記。2016年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了大隅良典教授，以表彰他為自噬機制的研究所做出的突出貢獻。

圖1 細胞自噬的基本原理示意圖

自噬對于人體健康而言是一把雙刃劍[4]。一方面，對于正常細胞而言，在面臨不利的環(huán)境壓力時（如乏氧、饑餓、感染、物理損傷等），自噬作用可以幫助細胞降解和回收自身非必需的成分來提供營養(yǎng)和能量，從而度過難關；自噬也可以幫助細胞清除受損的細胞組分，維護細胞內環(huán)境的有序穩(wěn)定狀態(tài)（保護性自噬）。如果損傷嚴重，自噬也可以引發(fā)細胞程序性死亡（即所謂II型細胞程序性死亡），這是有別于細胞凋亡（apoptosis，也稱I型程序性死亡）的一種細胞死亡，可防止危機進一步擴散至周圍的正常細胞。自噬也參與了發(fā)育過程中受精卵的父系線粒體消失和細胞分化等過程，對于機體的正常發(fā)育至關重要。此外，衰老過程也被認為伴隨著自噬作用的減弱。因此，一些年齡相關的神經(jīng)退行性疾病，如帕金森癥和阿茲海默癥，都與自噬異常、不能有效清除錯誤蛋白有著密切的關聯(lián)。然而，已經(jīng)癌變的細胞也可以利用保護性的自噬作用抵御藥物和電離輻射等治療手段幸存下來，造成耐藥性和腫瘤復發(fā)，從而對人體健康造成危害。

由此可見，細胞自噬與人體健康有著非常密切的關系。健康的機體狀態(tài)離不開正常細胞有序的自噬作用，而有效抑制腫瘤細胞的自噬作用則是研究癌癥治療者們亟需攻克的難題?？紤]到許多環(huán)境因素都可以誘導自噬發(fā)生，如果可以通過人為控制這些環(huán)境條件來調節(jié)細胞自噬作用，我們就能對人體健康施加積極影響，乃至治療相關疾病。因此，對于細胞自噬的過程的調控研究一直受到國內外的廣泛關注。

可以誘導自噬的環(huán)境刺激很多。其中，雷帕霉素(rapamycin)作為一種可以誘導自噬的化學藥物，其引發(fā)自噬的分子生物學機制研究相對較為清楚，即所謂mTOR信號通路（mechanistic target of rapamycin，見圖2）。因此，雷帕霉素及其類似物可用于多種自噬相關疾病的治療。但是，這些藥物帶來的毒副作用也是顯而易見的。

本文將主要回顧近年來國內外在相關方向的研究進展，我們尤其關注電離輻射、運動、針灸、按摩等物理刺激與自噬的關系。相對化學藥物，這些物理刺激與我們的日常生活更加息息相關，其背后與自噬相關的分子機制也更加不明確，值得我們進一步深究。

圖2 簡化的自噬信號通路模型

1 自噬與癌癥

癌癥目前已經(jīng)成為人類健康的頭號殺手，自噬與癌癥的相關性也是受到最多關注的研究方向之一。大量研究顯示，癌癥的發(fā)生與自噬水平的異常高度相關。一方面自噬可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，另一方面也可能對腫瘤起到保護和促進的作用，難以一概而論。

相對正常組織的細胞而言，很多類型的腫瘤細胞自噬水平較低。在40%?75%的人類乳腺癌、口腔癌和前列腺癌的癌細胞當中，自噬相關基因beclin1發(fā)生了單等位缺失。對于小鼠的研究表明，對beclin1基因的破壞會降低細胞自噬的活性，同時增加淋巴癌、肺癌、肝癌等癌癥和各種癌前病變的風險。此外，帶有beclin1雜合缺陷的永生化上皮細胞在被植入小鼠體內后也更容易引發(fā)腫瘤形成。除了自噬相關基因對腫瘤的抑制作用以外，也有很多研究證據(jù)表明自噬信號通路與腫瘤發(fā)生的信號通路高度關聯(lián)。例如，磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑(Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, PI3K-I)、蛋白激酶B (Protein kinase B, PKB)、雷帕霉素靶蛋白(Target of rapamycin, TOR)、B細胞淋巴瘤基因2 (B-cell lymphoma 2, Bcl-2)等致癌基因的活化可能導致自噬作用受到抑制，而p53蛋白、同源性磷酸酶-張力蛋白(Phosphatase and tension homolog, PTEN)、死亡相關蛋白激酶(Death associated protein kinase, DAPk)、結節(jié)狀硬化癥基因(Tuberous sclerosis-1/2, TSC1/TSC2)等腫瘤抑制基因的沉默或突變可能誘發(fā)自噬[5]。此外，自噬對于脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid, DNA)損傷也有明顯的防護作用，后者被認為是導致腫瘤發(fā)生的重要原因。例如，研究者們觀察到，在自噬缺陷型的酵母細胞中，線粒體DNA的突變頻率明顯上升。而正常的自噬可以幫助回收受損的線粒體等細胞器。近來的研究表明，自噬相關的beclin1與自噬蛋白5 (Autophagy protein 5, atg5)基因對于細胞基因組而言也有保護作用。在這兩個基因存在缺失的永生型上皮細胞中，研究者們可以觀察到DNA損傷、基因擴增和基因的非整倍性頻率上升，從而導致腫瘤發(fā)生的概率上升[6]。所以，正常的自噬可以被看作是機體對于細胞癌變的一道重要防線。

但是在另一方面，自噬也可能起到保護腫瘤細胞存活的作用。在腫瘤發(fā)展的過程中，腫瘤內部的細胞往往面臨供氧和供血不足的代謝壓力，這種壓力可能引發(fā)自噬，以保證腫瘤細胞的代謝平衡，使其能夠回收無法經(jīng)過血液循環(huán)被帶走的有害代謝產(chǎn)物，為腫瘤細胞提供給養(yǎng)。同時，自噬還可能引發(fā)慢性的壞死。所以在這里，適當水平的自噬不僅能夠避免癌細胞凋亡或嚴重壞死而被免疫細胞清除，反而可以導致局部的炎癥，從而加快腫瘤生長的速度[6]。因此，自噬活性對于腫瘤的生長和轉移也起到了幫助的作用。

對于這種矛盾，在設計自噬相關的癌癥治療方案中，我們可能需要針對具體情況在不同階段給出相反的處置方式。一方面在腫瘤發(fā)生前或早期，我們可能需要誘導高水平自噬來防止腫瘤的形成與發(fā)展；而另一方面對于已經(jīng)形成的腫瘤，我們可能需要通過自噬抑制來促使腫瘤消退。

2 自噬與神經(jīng)退行性疾病

越來越多的證據(jù)表明，自噬的異常與帕金森綜合癥、亨廷頓綜合癥等神經(jīng)退行性疾病密切相關。在正常情況下，細胞中的自噬會呈現(xiàn)一種基礎水平的表達，以確保細胞的正常狀態(tài)。在不同的組織中，這個基礎水平也是不盡相同的。對于像神經(jīng)元這樣分化成熟之后就不再增殖的細胞而言，這種基礎自噬盡管水平較低，但對于神經(jīng)系統(tǒng)仍然非常重要。在特異性地敲除小鼠神經(jīng)組織中的自噬相關基因之后，研究者發(fā)現(xiàn)，這些小鼠表現(xiàn)出漸進的運動障礙和異常的條件反射，即使它們并不表達與神經(jīng)退行性疾病相關的變異蛋白。綜合上述例子可知，自噬對神經(jīng)退行性疾病確實有顯著的預防作用，但是其中的分子生物學機制迄今仍然不夠明晰。一種觀點認為，自噬可以直接清除與神經(jīng)退行相關的蛋白聚集和內涵體。參與這種機制的一種可能的配體是p62/死骨片-1 (Sequestosome-l, SQSTM1)，這種蛋白一端有LC3結合域，另一段有泛素結合域。而幾乎所有的蛋白聚集都有泛素修飾，因此SQSTM1能讓形成中的自噬小泡（含LC3蛋白）識別這些蛋白聚集[7]。而且，p62蛋白的正?；厥諏τ诜乐沟鞍拙奂男纬芍陵P重要。但是近來也有相反的假說認為，蛋白聚集其實可能是一種保護機制[8]。自噬的主要回收目標實際上是溶解于胞漿中的蛋白，而不是內涵體。之所以自噬缺陷型的細胞中有大量的內涵體出現(xiàn)，可能是因為受損的蛋白無法回收。

相對于其它神經(jīng)退行性疾病，自噬在阿茲海默癥中的作用更為復雜。例如，在阿茲海默癥患者和模型鼠的營養(yǎng)不良的神經(jīng)突中，研究者可以觀察到類似自噬小泡的結構的累積。這可能是由于自噬小泡發(fā)育為自噬性溶酶體的過程遭到破壞所致。并且在這些自噬小泡結構中，存在淀粉樣蛋白前體(Amyloid precursor protein, APP)與蛋白水解酶，它們可以產(chǎn)生毒性的蛋白水解產(chǎn)物——淀粉樣蛋白β（amyloid-β，被認為是阿茲海默癥的元兇）[9]。所以有理論認為，受損的自噬系統(tǒng)為淀粉樣蛋白β提供了新的來源。

總而言之，因為自噬機制對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用，將自噬作為神經(jīng)退行性疾病的治療目標是一個值得考慮的選擇。

3 自噬與輻射

眾所周知，電離輻射可以造成DNA突變和損傷，進而誘發(fā)正常細胞的死亡或癌變。因此整體而言，輻射是一種極為有害的物理刺激；但另一方面，對于癌癥治療而言，輻射則擔負著殺死腫瘤細胞的使命。已有研究表明，電離輻射也可以誘導細胞自噬。例如，早在2001年，美國的Paglin等[10]就發(fā)現(xiàn)，遭受電離輻射的腫瘤細胞內部會產(chǎn)生大量的酸化囊泡結構（可能包括自噬性溶酶體等），這種酸化囊泡結構也是高水平自噬的特征之一。另外，他們發(fā)現(xiàn)，3-甲基腺嘌呤作為一種自噬阻斷藥物，也可以阻止大量酸化囊泡結構的形成，這些都是電離輻射可以引發(fā)腫瘤細胞自噬的證據(jù)。但是，由于自噬具有兩面性：在通常的壓力下，自噬傾向于保護細胞存活；而當壓力過高時，自噬作用則會過度消化細胞組分，引發(fā)細胞的程序性死亡。對于輻射治療而言，這會導致一些受損程度不高的癌細胞借助保護性的自噬作用逃脫輻射治療的殺傷存活下來，從而導致癌癥的復發(fā)。例如，德國的Apel等[11]選取了一些對輻射（γ射線）具有抗性的人類腫瘤細胞進行實驗。他們發(fā)現(xiàn)，如果用核糖核酸(Ribonucleic Acid, RNA)干擾的方法敲除這些抗性腫瘤細胞的一系列自噬相關基因，抑制它們的自噬途徑，輻射對于這些細胞的殺傷效果就能得到顯著的增強。這種策略對于多種腫瘤細胞（例如乳腺癌細胞、鼻咽癌細胞、肺癌細胞等）都有不同程度的效果。類似的，如果抑制了腫瘤細胞中參與自噬小泡酸化過程的質子泵(H+-ATPase)，也會顯著增加這些細胞在輻射后的死亡率[10]。在這些例子當中，自噬對于腫瘤細胞主要起到了保護作用。這些結果提示我們，在將來的腫瘤治療當中，應當考慮將電離輻射等細胞殺傷手段與自噬阻斷藥物聯(lián)合使用，以增強腫瘤治療效果，降低耐受性和癌癥復發(fā)的概率。

4 自噬與衰老

衰老可以被看作是損傷的細胞組分不斷積累的過程，所以和自噬也有密切的關系。這個過程通常也伴隨著細胞自噬水平的減弱，對錯誤的蛋白和細胞器的回收能力降低。在已經(jīng)高度分化且不再分裂的細胞（如神經(jīng)元細胞和心肌細胞）中，這種損傷積累是不可逆的。所以，與其它細胞類型相比，這些細胞的機能隨年齡增長下降更為明顯。最近，對于自噬系統(tǒng)受損的小鼠模型的研究顯示，在動物衰老的過程中，自噬水平的降低對于多種生理機能的退行起到了重要的作用。相應的，如何阻止或恢復隨年齡衰減的自噬水平就成為了延年益壽的一種可能的途徑。作為一種已被證明有效的延緩衰老的手段，限制膳食熱量的攝取可能對于提高自噬誘導水平有所幫助。這可能是由于這種限制降低了體內的胰島素水平，而胰島素是一種自噬抑制劑（圖2）[12]。此外，研究者們也開始關注一些抗脂肪分解的藥物對于抗衰老的作用。因為這些藥物可能也模仿了類似饑餓的自噬誘導作用[13]。

5 自噬與物理療法

很多物理療法（包括鍛煉、針灸、按摩等）對于人體健康而言似乎有著不言自明的作用，然而人們對其背后的分子機制則長期以來缺乏足夠的認識。以體育鍛煉為例，近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)在體育運動對人體的諸多影響當中，運動誘導的細胞自噬所發(fā)揮的作用至關重要[14]。運動對骨骼肌產(chǎn)生的影響是首當其沖的。骨骼肌由于經(jīng)常處于代謝壓力（例如高強度運動導致的供氧供能不足）和機械壓力（高強度的拉伸和擠壓）下，很容易發(fā)生損傷。研究者發(fā)現(xiàn)，有效的自噬可以有效防止受損的線粒體和蛋白沉淀在肌肉組織中累積。如果自噬效應不足，這種累積就容易導致肌肉萎縮癥。例如，意大利的Grumati等[15]的實驗表明，VI型膠原蛋白基因缺失的小鼠在進行大量的奔跑運動之后并不會引發(fā)細胞自噬效應，導致肌肉中受損的線粒體大量累積，從而引發(fā)肌細胞的凋亡和肌纖維的降解，呈現(xiàn)肌肉萎縮的癥狀。而對于VI型膠原蛋白表達正常的野生型個體來說，運動的機械刺激則可以誘導細胞自噬效應的產(chǎn)生，因此在同樣的運動過后不會呈現(xiàn)明顯的肌肉損傷。所以，運動誘導的自噬作用對于維護骨骼肌肉組織的健康非常重要。

除了對于骨骼肌的直接影響之外，運動對糖尿病等代謝疾病的預防作用也已經(jīng)受到了廣泛的認可。為了從自噬角度探索運動與代謝疾病的關系，美國的He等[16]建立了Bcl-2基因突變的模型小鼠作為研究對象。Bcl-2是一個抗細胞凋亡和抗自噬的蛋白，可以抑制自噬作用。對Bcl-2基因磷酸化位點的突變可以阻止運動誘導的細胞自噬。野生型小鼠在運動后肌細胞中出現(xiàn)大量的自噬小泡（熒光標記自噬小泡的LC3蛋白上，見圖3(a)），說明產(chǎn)生了明顯的細胞自噬現(xiàn)象，而Bcl-2基因突變的小鼠(BCL2 AAA)沒有明顯的自噬表現(xiàn)。而且，突變的小鼠在一定程度的運動過后，表現(xiàn)出耐力下降和葡萄糖代謝異常的癥狀（見圖3(b)、(c)），且更容易患上高脂肪飲食誘導的葡萄糖不耐癥（一種與糖尿病高度相關的癥狀）。作為對照，Bcl-2基因正常的野生型小鼠則沒有這些問題。即便給予高脂肪飲食，它們也能通過日常的運動所引發(fā)的自噬提高自己的代謝水平，從而有效降低罹患糖尿病的風險。這些研究表明，運動誘導的自噬對于維持體內葡萄糖代謝的正常和穩(wěn)定也有積極的作用[16]。

圖3 對野生型與Bcl-2突變小鼠運動后的骨骼肌細胞和心肌細胞的熒光成像(a)、對小鼠的最長奔跑距離測試(b)、對運動后小鼠的葡萄糖水平測試(c)[16]

針灸作為中華傳統(tǒng)醫(yī)學中的瑰寶，已被納入了現(xiàn)代科學研究的體系當中。已有的研究表明，針灸對于神經(jīng)退行性疾病有顯著的治療效果，已得到了世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)和美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health, NIH)等國際權威組織的認可[17]。由于針灸可以被看作一種對機體的機械刺激，中國科學院上海應用物理研究所的研究團隊從細胞自噬的角度入手研究針灸治療神經(jīng)退行性疾病的分子生物學機制[18]。他們以患有帕金森癥的模型小鼠作為實驗對象，研究表明，對小鼠的陽陵泉穴的針灸刺激可以引發(fā)小鼠細胞的自噬作用，清除小鼠腦組織中一種與帕金森癥密切相關的蛋白——ɑ突觸核蛋白（ɑ-synuclein，如圖4所示）。該蛋白大量存在于動物大腦的黑質致密帶中，很容易發(fā)生聚集進而引發(fā)帕金森癥。作為對照，未經(jīng)針灸處理或在錯誤位置扎針的小鼠則有很高的ɑ-synuclein水平。在對這些帕金森模型小鼠實施針灸治療后，研究者們發(fā)現(xiàn)它們的運動協(xié)調能力有了明顯的恢復[18?19]。研究者們還發(fā)現(xiàn)，針灸引發(fā)自噬的通路與雷帕霉素藥物引發(fā)的通路并不相同，是一個獨立于mTOR的信號通路（圖2），因而可以避免雷帕霉素在該通路上引起的毒副作用。這一發(fā)現(xiàn)從細胞自噬的角度為針灸治療神經(jīng)退行性疾病的機理提供了分子生物學依據(jù)。尤其重要的是，由于在腿部的陽陵泉穴針灸可以“遠程”誘導腦內的自噬過程，這為突破血腦屏障治療大腦相關疾病提供了一條切實可行的“綠色”治療道路。

圖4 對帕金森模型小鼠針灸治療引發(fā)自噬效應清除的ɑ突觸核蛋白(a) 陽陵泉穴(AG)與偽針灸部位(SG)在小鼠身上的位置， (b) Western印跡實驗結果[18]

此外，按摩作為一種被動的肌肉物理刺激，也可能起到與運動類似的誘導自噬效果，對肌肉損傷的恢復起到積極作用[14]。英國的King等[20]發(fā)現(xiàn)，對哺乳動物細胞施加類似按摩的壓力刺激之后，可以在細胞中觀察到自噬小泡的明顯增多，對于LC3等蛋白的檢測也表明它們的自噬水平明顯上升。這一誘導途徑同樣獨立于mTOR通路。有趣的是，相對于持續(xù)恒定的壓力，細胞對于壓力的變化更加敏感，而變化的壓力也正符合按摩的特征。所以，這相當于是從自噬角度對按摩的保健功效做出了一個可能的解釋。

6 結語

綜上所述，細胞自噬與人體健康息息相關。由于細胞自噬受到多種環(huán)境因素的誘導，我們可以通過人為控制這些因素來調節(jié)自噬作用。例如，通過針灸、身體鍛煉和按摩等物理刺激來誘導有益的自噬，進而對我們的健康施加有益的影響。同時，我們也可以通過發(fā)展可控條件的手段來抑制腫瘤細胞的自噬，從而抑制癌癥的發(fā)展。我們相信，隨著對自噬作用更加深入的研究，我們可以有更多的手段對其進行更明確的調控，從而利用這種自然演化賦予的天然工具，實現(xiàn)更為便利且低毒副作用的疾病治療方法，為攻克癌癥、神經(jīng)退行性疾病提供新的途徑。而對鍛煉、針灸等物理療法與自噬之間密切關系的理解則為人類了解自身、攻克疾病以及發(fā)展傳統(tǒng)東方醫(yī)學提供了新的思路。

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Autophagy-based mechanistic understanding of healthcare science

LIN Chenglie1,2LI Jiang1ZHOU Yi2SUN Yanhong1WANG Lihua1HU Jun1FAN Chunhai1

1(Laboratory of Physical Biology & Bioimaging Center, Shanghai Synchrotron Radiation Facility, Key Laboratory of Interfacial Physics and Technology, Shanghai Institute of Applied Physics, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201800, China)2(School of Basic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China)

Background: Autophagy is a natural process in cells for self-digestion of intracellular elements, which is highly related to human health. Purpose: To better understand the relationship between autophagy and health issues like cancer, neurodegeneration and aging, we reviewed recent studies on this topic in this paper. We also reviewed some physical stimulations that have effects on health while have been verified capable to induce autophagy, including ionic radiation, physical exercise, acupuncture and massage. Results & Conclusion: We discussed the molecular mechanisms of their effects from the point of autophagy, and looked to the future of healthcare where the regulation of autophagy may be heavily involved.

Autophagy, Oncology, Neurodegeneration, Radiation, Acupuncture

LIN Chenglie, male, born in 1987, graduated from Chengdu University of Traditional Chinese Medicine in 2012, master student, focusing on molecular signal pathways related to acupuncture

LI Jiang, E-mail: lijiang@sinap.ac.cn; FAN Chunhai, E-mail: fanchunhai@sinap.ac.cn

2016-10-28, accepted date: 2016-11-14

Q274

10.11889/j.0253-3219.2017.hjs.40.020501

林承列，男，1987年出生，2012年畢業(yè)于成都中醫(yī)藥大學，現(xiàn)為成都中醫(yī)藥大學與中國科學院上海應用物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生，研究方向為針灸的細胞信號通路

李江，E-mail: lijiang@sinap.ac.cn；樊春海，E-mail: fanchunhai@sinap.ac.cn

2016-10-28，

2016-11-14

Supported by National Natural Science Foundation of China (No.2013CB932802, No.31371015)

國家自然科學基金(No.2013CB932802、No.31371015)資助