嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎的研究進(jìn)展

趙翊迪，馮曉瑩，宋青雅

(大連市醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 消化科，遼寧 大連 116023)

·綜述·

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎的研究進(jìn)展

趙翊迪，馮曉瑩，宋青雅

(大連市醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 消化科，遼寧 大連 116023)

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilicgastroenteritis，EGE)是以嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophilgranulocyte，Eos)彌漫性或節(jié)段性浸潤(rùn)消化道組織的慢性炎癥性疾病，主要發(fā)生于胃及小腸，通常根據(jù)Klein分型分為3種，即黏膜型、肌層型、漿膜型。EGE的臨床表現(xiàn)可根據(jù)Eos浸潤(rùn)部位及層次不同而呈現(xiàn)多樣性。因此，臨床實(shí)踐中準(zhǔn)確診斷EGE較為困難。目前，確診EGE需滿足3條標(biāo)準(zhǔn)：存在消化系統(tǒng)癥狀、經(jīng)組織學(xué)檢查明確Eos浸潤(rùn)胃腸道，并除外其他可引起胃腸道組織Eos浸潤(rùn)的疾病。目前EGE的治療，以糖皮質(zhì)激素為主。EGE是一種慢性疾病，并具有復(fù)發(fā)性，患者常需要激素維持治療，而長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素增加了不良反應(yīng)的發(fā)生，因此EGE的治療方式優(yōu)化就顯得尤為重要，如口服不良反應(yīng)較小的糖皮質(zhì)激素布地奈德，或采用飲食限定聯(lián)合無激素治療等(白三烯抑制劑、硫唑嘌呤、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑等)，均已在國(guó)內(nèi)外研究中有所應(yīng)用。本綜述就EGE的診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行概述，旨在為臨床實(shí)踐中診斷及治療EGE提供新的思路。

胃腸炎；粒細(xì)胞；診斷；治療

嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilicgastroenteritis，EGE)是以胃腸道組織中嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophilgranulocyte，Eos)異常浸潤(rùn)于胃腸道的慢性炎性疾病，是一類少見、診斷較困難的疾病。EGE于1938年由Kaijser初次報(bào)道，早期流行病學(xué)資料顯示其發(fā)病率約為1～20/10萬(wàn)。然而，隨著對(duì)該病了解的深入，在最新的研究中，這一數(shù)字已上升至8.4～28/10萬(wàn)[1-2]。在早期流行病資料中EGE在男性中更多見[3-4]，僅漿膜型常見于40歲左右的女性，但近期研究指出易患人群正由男性發(fā)病為主轉(zhuǎn)變?yōu)榕园l(fā)病為主[2]。早期流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，EGE多于兒童起病，并且常伴隨至成年后的30～50年[3]，近期研究表明，我國(guó)高發(fā)年齡為40～50歲[5-6]。

1 概況

EGE以胃腸道散在病灶分布為特點(diǎn)。1970年Klein等[7]根據(jù)Eos浸潤(rùn)胃腸道組織深度分為3型：黏膜型、肌層型及漿膜型。而根據(jù)浸潤(rùn)的消化道部位的不同亦有區(qū)別，當(dāng)Eos單純浸潤(rùn)胃壁時(shí)，稱為嗜酸粒細(xì)胞性胃炎(eosinophilicgastritis，EG)；浸潤(rùn)小腸、大腸組織時(shí)，稱為嗜酸粒細(xì)胞性腸炎 (eosinophiliccolitis，EC)， 二者可單獨(dú)發(fā)病或同時(shí)存在。在EGE患者中，黏膜型是最為常見的類型，早期研究指出其患病率占EGE總數(shù)的57%[3]。而近期研究表明，黏膜型在所有EGE患者中的占比已經(jīng)上升至88%～100%[8]。

過敏因素與EGE的發(fā)病存在相關(guān)性，約45%～63%的EGE患者[1， 8]，存在食物、藥物的過敏史。而64%的EGE患者合并有過敏性疾病，如支氣管哮喘、過敏性鼻炎、濕疹等[9]。此外，EGE的發(fā)病也與自身免疫狀態(tài)有關(guān)，可合并自身免疫疾病，如：潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉及系統(tǒng)性紅斑狼瘡[10]等，此類患者為EGE的易患人群。在國(guó)外進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，高敏狀態(tài)的小鼠模型可通過致敏原的反復(fù)刺激發(fā)展為EGE?；诖?，有專家提出假設(shè)，EGE發(fā)病機(jī)制可能是機(jī)體對(duì)致敏原的免疫應(yīng)答失調(diào)導(dǎo)致。除自身免疫因素外，EGE的發(fā)病還可能與高脂飲食、種族差異及體重指數(shù)(BMI)超標(biāo)有關(guān)[8]。而同一家族內(nèi)EGE患者的聚集，則提示其發(fā)病與遺傳因素相關(guān)。此外，胃腸道感染及服用藥物，也是EGE發(fā)病的誘因。

2 發(fā)病機(jī)制

目前EGE的發(fā)病已明確與IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)和Th2參與的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。過敏原與這兩種免疫反應(yīng)關(guān)系密切，首先，過敏原可誘發(fā)B細(xì)胞分化產(chǎn)生大量IgE，可使嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞的Fc片段結(jié)合，從而釋放各種炎性因子。其次，過敏原也可誘發(fā)Th2細(xì)胞的增殖、活化及細(xì)胞因子釋放(IL-4、IL-5、IL-13)。以上兩者的同時(shí)作用促進(jìn)了Eos的增殖、活化、趨化聚集及脫顆粒(主要以細(xì)胞毒性物質(zhì)為主)。Eos趨化聚集后脫顆粒，釋放的細(xì)胞毒性物質(zhì)不僅損傷黏膜上皮細(xì)胞，還正反饋促進(jìn)Eos和肥大細(xì)胞分泌大量的炎性因子，如IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子3(eotaxin-3)，從而整體放大局部炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在眾多炎癥因子中IL-5起重要作用，其不僅促進(jìn)Eos增殖、分化，還可引起上皮內(nèi)膠原蛋白沉積增多，進(jìn)而導(dǎo)致基底層增厚、局部纖維化。此外，Eos還可引起腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)的高表達(dá)，而后者是促進(jìn)上皮增生、組織重建及纖維化的重要因素。

3 臨床特點(diǎn)及輔助檢查

EGE的臨床癥狀根據(jù)累及部位和層次不同而呈現(xiàn)多樣化。但腹痛仍然是3種亞型中最常見的癥狀[4]。Eos浸潤(rùn)黏膜可表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、消瘦，較重者可出現(xiàn)貧血、低白蛋白血癥等癥狀。當(dāng)Eos浸潤(rùn)肌層可出現(xiàn)腸梗阻，而Eos累及十二指腸肌層時(shí)可引起十二指腸乳頭功能異常，進(jìn)而可造成胰腺炎及膽道梗阻。而Eos浸潤(rùn)腸壁漿膜層的患者常以腹脹為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重的漿膜層患者可出現(xiàn)腸套疊等急腹癥。

實(shí)驗(yàn)室檢查的異常雖然不能充分診斷EGE，但可作為EGE有效的診斷線索。據(jù)報(bào)道，約70%的EGE患者外周血Eos增多[11]，并且漿膜型EGE患者較其他亞型具有更高的嗜酸性細(xì)胞絕對(duì)值(absoluteeosinophiliccounts，AECs)水平[11]。AECs的增高常提示預(yù)后不良，具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。其他輔助檢查：約2/3的患者，IgE抗體水平及血沉增高。有文獻(xiàn)表明，腹水中Eos嗜酸性粒細(xì)胞百分比大于90%具有較高的診斷價(jià)值。此外，在病因?qū)W診斷方面，對(duì)EGE患者的致敏物篩查，有助于患者的病因治療及降低復(fù)發(fā)概率，通常皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)及Th2參與的皮膚斑貼試驗(yàn)是有效的檢查手段，已在病案報(bào)道中應(yīng)用，并有望提高識(shí)別EGE致敏原的整體預(yù)測(cè)價(jià)值。

EGE的影像檢查同其臨床癥狀一樣，無特異性改變，但對(duì)于排除其他疾病具有一定意義。EGE的患者在CT影像中可表現(xiàn)為黏膜彌漫性增厚或結(jié)節(jié)樣改變、腹腔積液及腸道梗阻等[12]?？山Y(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn)與淋巴瘤、肉芽腫變相鑒別。對(duì)于EGE患者，內(nèi)鏡及鏡下活檢是診斷必要的檢查手段，且后者更為具有確診意義[13]，陽(yáng)性率可達(dá)80%。研究表明，除黏膜型外，肌層型及漿膜型也常伴有Eos黏膜層的浸潤(rùn)。對(duì)此，有國(guó)外學(xué)者提出假設(shè)，EGE是由黏膜下層發(fā)病，并向內(nèi)浸潤(rùn)(形成黏膜型)或向外浸潤(rùn)(形成肌型、漿膜型)進(jìn)展的疾病[8]。值得注意的是，有研究表明，在內(nèi)鏡實(shí)踐操作中，忽視對(duì)鏡下陰性組織活檢可造成60%的漏診率[14]。因此，EGE患者初次行胃腸鏡時(shí)，就應(yīng)多部位多點(diǎn)活檢。國(guó)內(nèi)外研究中，尚缺乏對(duì)內(nèi)鏡下各部位活檢陽(yáng)性率的比較。對(duì)于那些病理活檢物陰性的患者，但在臨床仍高度懷疑EGE，再次行內(nèi)鏡檢查并增加活檢部位可減少漏診率。研究表明，對(duì)于Eos浸潤(rùn)層次較深的患者，在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢，將更具有確診意義。

4 診斷及鑒別診斷

目前對(duì)EGE的臨床診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但在國(guó)內(nèi)外研究中多采用Talley診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要3個(gè)要素:①存在消化系統(tǒng)癥狀;②組織學(xué)證據(jù)表明Eos浸潤(rùn)于一處或多處胃腸道組織;③除外其他可以導(dǎo)致組織及血液Eos增多的疾病?？梢餎os增高的疾病較多，主要包括：①寄生蟲感染；②炎癥性腸??；③幽門螺旋桿菌(Hp)感染;④特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞血癥(idiopathichypereosinophilicsyndrome，IHES); ⑤多發(fā)性結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎及其他自身免疫性疾病;⑥藥物：硫唑嘌呤、依那普利、利福平、干擾素-α、他克莫司、金制劑等[15]。

組織嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)是診斷的基石。國(guó)內(nèi)外研究中，通常以活檢物中嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥20個(gè)/HP作為診斷依據(jù)[9，16]。組織學(xué)的Eos異常浸潤(rùn)是目前診斷EGE的主要依據(jù)。但國(guó)外學(xué)者提出，EGE的致病不僅與浸潤(rùn)黏膜及淋巴濾泡的Eos有關(guān)，還與細(xì)胞外沉積的Eos基質(zhì)蛋白相關(guān)，因此，Eos基質(zhì)蛋白的多少可以反映活化的Eos脫顆粒的水平，進(jìn)而可以用來評(píng)估組織的損傷程度?；诖?，對(duì)Eos基質(zhì)蛋白水平的檢測(cè)可為EGE確診提供依據(jù)。國(guó)外一篇對(duì)EGE患者內(nèi)鏡特點(diǎn)的研究指出：黏膜絨毛脫失、腺體增生/膿腫形成、黏膜上皮退化及再生普遍存在于EGE患者中?；诖耍谠\斷EGE時(shí)應(yīng)將主觀組織學(xué)印象及客觀Eos組織浸潤(rùn)數(shù)目相結(jié)合[17]。

5 治療進(jìn)展及預(yù)后

EGE治療可分為內(nèi)科治療、外科治療及其他治療。內(nèi)科治療包括藥物治療及飲食治療。雖然有30%～40%的患者可以自發(fā)性的緩解[11]，但大多數(shù)的患者仍需要持續(xù)的治療。對(duì)于藥物治療，目前有多種治療方案被提出，其中以糖皮質(zhì)激素治療最為常用[4]。

5.1 飲食治療 飲食治療方案是根據(jù)EGE患者的過敏原檢測(cè)結(jié)果制定的。入院后，即行過敏原測(cè)定，根據(jù)結(jié)果，應(yīng)用目標(biāo)限定飲食(targetedeliminationdiet，TED)。如過敏物有很多或沒能檢出時(shí)，則可應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性限定飲食，如：要素飲食(elementaldiet，ED)和6種食物限定飲食(sixfoodeliminationdiet，SFED)，6種食物包括牛奶、大豆、雞蛋、小麥、堅(jiān)果及魚貝類。Lucendo等[18]認(rèn)為，準(zhǔn)確的飲食治療方案可改善大多數(shù)EGE患者的癥狀，特別應(yīng)用要素飲食方案的患者，臨床緩解率可達(dá)75%。然而，有學(xué)者對(duì)飲食治療的高緩解率提出質(zhì)疑，認(rèn)為該療效并未在組織學(xué)上得到證實(shí)，臨床癥狀的減輕不能代表疾病的治愈。而且，并非所有EGE患者對(duì)飲食治療有良好治療反應(yīng)。黏膜型的患者已明確與食用過敏原有關(guān)，此類患者對(duì)飲食治療反應(yīng)良好。而肌層型及漿膜型患者與食物過敏原聯(lián)系較弱，且發(fā)病率原低于黏膜型，對(duì)飲食治療反應(yīng)不佳。綜上，在EGE的治療中單純給予飲食治療是不足的，還需結(jié)合其他藥物治療，但其應(yīng)作為EGE的基礎(chǔ)治療。

5.2 藥物治療

5.2.1 質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors，PPI)及根除HpPPI已被證實(shí)可減少Eos在十二指腸浸潤(rùn)范圍。這可能與PPI阻斷IL4/12活化有關(guān)[19]。Hp的根除治療目前被認(rèn)為可以誘導(dǎo)治療EGE[20]?？死顾?，通常用來治療Hp相關(guān)性潰瘍，并且具有一定自身免疫調(diào)節(jié)作用，可憑借抑制T細(xì)胞增殖從而誘導(dǎo)Eos凋亡?；诖?，有研究將克拉霉素及PPI作為激素依賴型患者，緩解后的維持治療[21]。

5.2.2 糖皮質(zhì)激素 潑尼松是臨床中常用的糖皮質(zhì)激素，也是EGE誘導(dǎo)緩解的主要藥物。治療作用主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)Eos凋亡及抑制趨化，并且誘導(dǎo)緩解有效率高達(dá)90%[3-4，9]。推薦劑量為0.5～1mg/(kg·d)，誘導(dǎo)緩解用藥通常為2周，并在6～8周內(nèi)逐漸減量。有學(xué)者對(duì)3種亞型進(jìn)行分組并給予糖皮質(zhì)激素，漿膜型療效最好[22]?；诩に刂委熭^高的有效率，對(duì)于初始治療即無效的患者，應(yīng)再次明確EGE的診斷及分型。據(jù)報(bào)道，EGE患者中激素依賴型約占20%[9]，需要以低劑量皮質(zhì)激素維持治療。然而，眾所周知，長(zhǎng)期應(yīng)用激素易帶來相應(yīng)的不良反應(yīng)。因此，對(duì)此類患者給予無激素治療或激素替代治療來說是十分有益的。布地奈德，已證實(shí)在EGE誘導(dǎo)緩解及維持治療中有效[14， 23]，這由于其與激素受體具有較高的親和力，因而不良反應(yīng)低于其他激素。國(guó)外相關(guān)研究，推薦起始劑量為9mg/d，在長(zhǎng)期維持治療中可逐漸減量至6mg/d。相對(duì)于其他糖皮質(zhì)激素，其優(yōu)勢(shì)在于安全性。從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度來看有利于EGE患者的長(zhǎng)期用藥，尤其適用于激素依賴性的患者。

5.2.3 其他藥物治療 硫唑嘌呤是常見的免疫抑制劑，可用于器官移植后及自身免疫疾病的治療，是T細(xì)胞及B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑。多用于難治性EGE及激素依賴性患者，國(guó)外研究推薦起始劑量2～2.5mg/(kg·d)，低于此劑量可能無效。

孟魯司特是選擇性白三烯抑制劑，通常被用來治療咳嗽型哮喘。國(guó)外研究已證實(shí)在EOS疾病的治療中有效，其中包括EGE[24]。單獨(dú)使用或在誘導(dǎo)緩解期或持續(xù)緩解期，聯(lián)合激素，均可獲得較好的療效。此外，激素依賴型EGE患者亦可獲得良好療效。國(guó)外推薦劑量為5～10mg/d。

色甘酸鈉是一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，可以阻止其釋放炎癥介質(zhì)及進(jìn)一步活化EOS。有學(xué)者認(rèn)為，其僅對(duì)部分患者有效，其中原因未知。推薦劑量為200mg每次，每日3～4次口服。

酮替芬是第2代H1受體組織阻滯劑并同時(shí)兼有調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞脫顆粒的作用?？勺鳛榧に丶懊萧斔咎刂委煙o效的EGE患者替代治療[4]，推薦起始劑量1～2mg，每日2次，口服。

生物制劑，美泊利單抗(抗IL-5)已證實(shí)可以改善組織Eos浸潤(rùn)及外周血Eos的增高，但仍有部分患者用藥后癥狀卻無明顯緩解[12]。基于此，國(guó)外學(xué)者建議將美泊利單抗作為復(fù)發(fā)性IHES的首選治療，不應(yīng)作為EGE的一線治療。奧馬珠單抗(抗IgE)同美泊利單抗一樣可改善Eos在組織中的浸潤(rùn)，但對(duì)血清IgE>700IU/ml的EGE患者療效欠佳。英夫利昔單抗(抗TNF)已在報(bào)道中明確，對(duì)難治性EGE患者誘導(dǎo)緩解作用明顯，如出現(xiàn)耐藥，則可應(yīng)用阿達(dá)木單抗[25]亦可達(dá)到誘導(dǎo)緩解的作用。

5.3 外科手術(shù)治療 外科手術(shù)適用于癥狀重且內(nèi)科治療不能緩解的患者，常在合并有穿孔、腸套疊、腸梗阻等急腹癥時(shí)采取。據(jù)報(bào)道，約40%患者的在病程中需要手術(shù)治療，但近半數(shù)的手術(shù)后患者，癥狀可能仍有持續(xù)。因此，單純的外科治療是不足的；手術(shù)治療后，仍應(yīng)進(jìn)行內(nèi)科治療，并根據(jù)癥狀調(diào)整用藥及劑量。

5.4 其他治療 注射丙種免疫球蛋白及干擾素α在難治性及激素依賴性患者的治療方面有效[10]。此外，糞菌移植已證實(shí)在EGE治療中有效，特別是存在腹瀉癥狀的患者，甚至可以在聯(lián)合激素治療前作為初始治療應(yīng)用[26]。

目前EGE的首要治療目標(biāo)為短期內(nèi)臨床癥狀的緩解[18]。而組織學(xué)上的完全緩解，通常遲于癥狀上的改善，并因患者個(gè)體的不同而存在差異。因此，臨床癥狀的緩解并不意味著組織學(xué)完全改善?；诖耍瑢?duì)EGE患者的長(zhǎng)期隨訪及病情評(píng)估就顯得尤為重要。

EGE是一種慢性炎性疾病。deChambrun等[11]發(fā)現(xiàn)EGE的進(jìn)展形式與其分型有關(guān)。通常有3種進(jìn)展形式：無復(fù)發(fā)性(42%)，通常見于漿膜型的患者。復(fù)發(fā)-緩解性(37%)，常見于肌層型的患者。慢性持續(xù)性(21%)，通常見于黏膜型的患者。因此，對(duì)于初發(fā)的患者，EGE的亞型診斷就顯得尤為重要，準(zhǔn)確診斷有助于對(duì)患者的預(yù)后評(píng)估。血液中AECs值可作為獨(dú)立性數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。此外，一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者存在低齡(<20歲)及疾病已復(fù)發(fā)的因素時(shí)，其復(fù)發(fā)率由60%升高至80%[9]。

EGE是慢性的消化系統(tǒng)疾病，根據(jù)Eos的浸潤(rùn)部位及深度不同，而存在多樣化的臨床表現(xiàn)。與其他消化系統(tǒng)疾病類似，其診斷需要臨床癥狀及組織學(xué)多重標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行綜合評(píng)估。并根據(jù)疾病初發(fā)時(shí)癥狀的嚴(yán)重程度及有無并發(fā)癥，而選擇不同的治療方案，根據(jù)治療反應(yīng)進(jìn)行方案的相應(yīng)調(diào)整。誘導(dǎo)緩解后的維持治療，最好是小劑量或無激素的安全的治療藥物。未來的EGE治療研究需要去對(duì)不同治療方式的療效及安全性進(jìn)行權(quán)衡，并對(duì)其治療后的復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測(cè)。這將為臨床決策制定及后續(xù)維持治療方案選擇提供理論依據(jù)。

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趙翊迪，Email:fxy19692008@hotmail.com

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1004-583X(2017)08-0733-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.021

2017-03-02 編輯:武峪峰