創(chuàng)建以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系

程翼宇++錢忠直++張伯禮

[摘要]該文首先簡述中藥質(zhì)量控制技術(shù)現(xiàn)狀、瓶頸問題及嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，提出應(yīng)改變以事后檢驗(yàn)為主要手段而不重視過程管控的藥品監(jiān)管現(xiàn)象，扭轉(zhuǎn)業(yè)界忽視發(fā)展制藥過程管控技術(shù)的局面，重構(gòu)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)體系；通過建立以制藥過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)和監(jiān)管體系，從根本上解決質(zhì)量控制技術(shù)落后、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控措施不力、產(chǎn)品質(zhì)量聲譽(yù)不高等中藥行業(yè)重大現(xiàn)實(shí)問題，從而突破中成藥產(chǎn)品質(zhì)量可控性差等難關(guān)。圍繞中藥質(zhì)量控制技術(shù)領(lǐng)域中的難點(diǎn)問題和薄弱環(huán)節(jié)，提議盡快構(gòu)建具有中國原創(chuàng)特色的中藥CMC（chemistry， manufacturing and controls）技術(shù)規(guī)則并推動(dòng)其得到國際認(rèn)可，同時(shí)設(shè)計(jì)了以臨床療效為導(dǎo)向、制造方式為主軸、過程控制為重點(diǎn)的中藥CMC技術(shù)架構(gòu)。根據(jù)中醫(yī)藥臨床特色及中成藥生產(chǎn)特點(diǎn)，建議將藥物分析學(xué)與中藥化學(xué)、中藥藥理學(xué)、制藥工程學(xué)、控制工程學(xué)、管理工程學(xué)等學(xué)科相結(jié)合，創(chuàng)立中藥質(zhì)量控制工程學(xué)。進(jìn)而，提出中藥質(zhì)量控制工程理論模型及數(shù)字制藥工程方法學(xué)，闡述了顯著提升中藥標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)現(xiàn)中藥國際化戰(zhàn)略目標(biāo)的技術(shù)路徑。

[關(guān)鍵詞]中藥質(zhì)量控制；監(jiān)管科學(xué)；藥品生產(chǎn)管理；制藥過程控制；藥品質(zhì)量控制工程學(xué)

中醫(yī)藥發(fā)展已上升到國家戰(zhàn)略層面，“健康中國2030”等國家戰(zhàn)略的實(shí)施將有力推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)規(guī)?？焖贁U(kuò)張，中醫(yī)藥大健康產(chǎn)業(yè)已迎來前所未有的重大發(fā)展機(jī)會(huì)。然而，必須認(rèn)識(shí)到中藥質(zhì)量控制從理論到實(shí)踐諸多方面都還存在著急需解決的科技難題，上市中成藥80%來自于“地標(biāo)升國標(biāo)”，許多中藥產(chǎn)品質(zhì)量得不到有效保障，某些中成藥質(zhì)量甚至存在重要隱患，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，不僅影響中藥整體聲譽(yù)、阻礙中藥產(chǎn)品效益增長，而且將危及中藥產(chǎn)業(yè)的生存環(huán)境。由于中藥自身的復(fù)雜性以及中藥質(zhì)量控制技術(shù)理念錯(cuò)位和落后，導(dǎo)致中藥產(chǎn)品質(zhì)量可控性較弱，這就對(duì)中藥質(zhì)量控制技術(shù)創(chuàng)新升級(jí)提出了迫切需求。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)貫徹落實(shí)“中國制造2025”戰(zhàn)略，就是要對(duì)藥品質(zhì)量以及制藥技術(shù)升級(jí)提出更高的要求，制定先進(jìn)的制藥工業(yè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，打造“中國制藥”品牌。本文從國際先進(jìn)制藥科技視角聚焦于關(guān)乎中藥質(zhì)量的重大關(guān)鍵問題，尋求中藥質(zhì)量控制學(xué)科的理論創(chuàng)新和技術(shù)理念突破，探討建立以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系。

1中藥質(zhì)量控制技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀、瓶頸問題與破題對(duì)策

近十年來，中藥質(zhì)量控制技術(shù)取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，以化學(xué)標(biāo)志物檢測為核心的藥品標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢驗(yàn)檢測技術(shù)體系已達(dá)到世界醫(yī)藥工業(yè)發(fā)達(dá)國家水平，但尚未建立科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、低成本并符合中醫(yī)整體觀及中藥特點(diǎn)的中藥產(chǎn)品質(zhì)量保障體系?？v觀中藥質(zhì)量控制學(xué)科的研究格局，絕大部分專家學(xué)者特別重視并致力于研發(fā)中藥材、中藥飲片及中成藥產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，研究重心主要落在尋找各種化學(xué)成分并以成分為目標(biāo)建立各種儀器分析方法。

“質(zhì)量源于檢驗(yàn)”[1]這一已經(jīng)被世界醫(yī)藥發(fā)達(dá)國家制藥和監(jiān)管實(shí)踐證明落后的觀念至今仍是我國藥品制造及監(jiān)管的主要模式，其結(jié)果造成業(yè)界誤認(rèn)為中藥質(zhì)量控制的重點(diǎn)僅僅是建立藥材、飲片及中成藥的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，形成落伍的靠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)控制中藥質(zhì)量的模式，致使中藥制藥過程控制技術(shù)研發(fā)一直少有人問津，相關(guān)技術(shù)極其落后，相關(guān)人才極度匱乏，乃至形成該專業(yè)方向上教育人才技術(shù)越來越失衡的怪圈。由此，不僅導(dǎo)致檢驗(yàn)投入成本急劇增加、檢驗(yàn)工作日益繁重，而且實(shí)效不佳，過程數(shù)據(jù)無法溯源，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)難以管控，阻礙持續(xù)提升中藥產(chǎn)品質(zhì)量，成為“劣藥防不勝防”亂象長期得不到管治的重要根源。近年來，有關(guān)部門已認(rèn)識(shí)到現(xiàn)行方法不符合控制好中藥產(chǎn)品質(zhì)量的科學(xué)規(guī)律，轉(zhuǎn)而重視藥品生產(chǎn)的過程控制，但苦于缺乏相關(guān)技術(shù)與工程專家。目前，我國中藥制藥過程管控技術(shù)方面不僅科研工作基礎(chǔ)十分薄弱，而且相關(guān)理論研究停滯不前，研究思路還停留在所謂的在線檢測上，甚至有人將以過程建模為核心目標(biāo)的過程分析技術(shù)（PAT）混同于過程分析化學(xué)，又將過程分析化學(xué)等同于近紅外光譜（NIR）分析，致使PAT被扭曲簡化為NIR，過程質(zhì)控技術(shù)異化為NIR檢測技術(shù)，結(jié)果導(dǎo)致中藥制藥過程控制技術(shù)多年得不到準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)和推廣應(yīng)用，藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)的技術(shù)性能沒有得到根本性改進(jìn)，這已經(jīng)成為嚴(yán)重影響中藥質(zhì)量進(jìn)一步提升的瓶頸性難題。

生產(chǎn)制造符合各項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合格藥品并不難，但要制造質(zhì)量可靠的藥品就十分不易。換句話說，質(zhì)量合格的藥品不一定就是質(zhì)量可靠的好藥，僅靠提高標(biāo)準(zhǔn)、改進(jìn)檢驗(yàn)方法并不能確保藥品質(zhì)量。只有貫徹落實(shí)“藥品質(zhì)量出自于生產(chǎn)制造方式”的制藥工程控制論，精研制藥工藝與工程技術(shù)，將中藥工業(yè)現(xiàn)行的粗放型制造方式改造成精細(xì)化制藥流程，把中藥質(zhì)量控制融入到制藥過程中，建立起藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)自調(diào)整、自進(jìn)化機(jī)制，促使制藥技術(shù)水平不斷升級(jí)，才能持續(xù)改善和提升藥品內(nèi)在質(zhì)量，從而提高藥品標(biāo)準(zhǔn)。因此，中藥質(zhì)量控制不能只盯著產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，而應(yīng)將工作重心轉(zhuǎn)移到科學(xué)管控中成藥制造全流程上。

筆者認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)通過中藥質(zhì)量控制理論創(chuàng)新，重構(gòu)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)體系，建立以制藥過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)，從根本上解決質(zhì)量控制技術(shù)落后、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控措施不力、產(chǎn)品質(zhì)量聲譽(yù)不高等中藥行業(yè)重大現(xiàn)實(shí)問題，從而提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量可控性。

采用全球監(jiān)管科學(xué)理念來審視中藥質(zhì)量控制難題，就有必要認(rèn)真研究并深刻思考國際公認(rèn)的先進(jìn)制藥與質(zhì)量管控規(guī)范，盡快科學(xué)制定我國中藥CMC規(guī)則并推動(dòng)其發(fā)展成為國際認(rèn)可的中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范；應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)制藥企業(yè)在中藥注射劑再評(píng)價(jià)、中成藥大品種二次開發(fā)或中藥配方顆粒研發(fā)中踐行CMC質(zhì)量控制理念，在研發(fā)創(chuàng)新中藥過程中全面展開CMC研究，并在申報(bào)中藥新藥時(shí)提供充足的CMC研究資料，這對(duì)于顯著提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量具有重大應(yīng)用價(jià)值、科技價(jià)值和監(jiān)管價(jià)值。

2中成藥CMC研究技術(shù)架構(gòu)

CMC為化學(xué)、制造和控制（chemistry，manufacturing and controls）的英文縮寫。通常認(rèn)為，CMC是藥物研發(fā)的一部分，其研究包括藥物的化學(xué)實(shí)體及藥品性質(zhì)、原料藥與藥品的制造方式，以及制造過程控制方法（質(zhì)量可控性）等。美國FDA新版植物藥研發(fā)指南[2]中的CMC實(shí)際上就是從原料藥材到植物藥制劑的全程質(zhì)量控制，表明其已從藥品監(jiān)管轉(zhuǎn)向研發(fā)監(jiān)管，突出了從產(chǎn)品研發(fā)到上市的全程監(jiān)管，反映出更加重視藥品制造過程管控。

因歷史原因，我國當(dāng)年的藥品注冊(cè)要求較低，沒有開展中藥新藥CMC審評(píng)，導(dǎo)致人們的藥品質(zhì)控觀進(jìn)入認(rèn)識(shí)誤區(qū)，甚至相當(dāng)一部分專家錯(cuò)誤地將中藥質(zhì)量檢驗(yàn)等同于中藥質(zhì)量控制，把中藥質(zhì)量控制降格為藥材原料與產(chǎn)品成分分析，幾乎棄守極為關(guān)鍵的藥品生產(chǎn)制造過程管控關(guān)，致使非法添加、擅改工藝等違規(guī)行為有機(jī)可乘，政府監(jiān)管部門陷入被動(dòng)應(yīng)對(duì)、防不勝防的境地，這也是造成我國中藥質(zhì)量控制技術(shù)水平落后于國際醫(yī)藥發(fā)達(dá)國家的根本原因。

程翼宇等：創(chuàng)建以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系從國際藥品監(jiān)管實(shí)踐上看，新藥CMC審評(píng)是確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵所在。因此，首先須對(duì)中成藥化學(xué)組成進(jìn)行定性定量研究，并結(jié)合中醫(yī)藥臨床實(shí)踐以及藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)，明確所發(fā)明的中藥化學(xué)實(shí)體（即藥效物質(zhì)，通常是混合物）；其次應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，闡明藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制，評(píng)價(jià)中藥化學(xué)實(shí)體的安全性，從而科學(xué)準(zhǔn)確地描述和表征藥品化學(xué)實(shí)體及其質(zhì)量概貌；然后在人體上開展臨床試驗(yàn)，證實(shí)其安全性和有效性；再將實(shí)驗(yàn)室工藝轉(zhuǎn)化成制藥工藝，研究確定藥品制造方式，使新藥研發(fā)各階段的不同批產(chǎn)品互相對(duì)應(yīng)良好；建立制藥過程質(zhì)量控制方法，制定藥品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，以便規(guī)?；a(chǎn)出批次一致性滿足臨床療效要求的中成藥產(chǎn)品，確保上市銷售的藥品具有與臨床試驗(yàn)藥品相似的質(zhì)量屬性。下面論述中藥CMC的有關(guān)概念。

化學(xué)實(shí)體“C”：系指通過中藥藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制研究，確定產(chǎn)生臨床療效的化學(xué)實(shí)體（中藥化學(xué)實(shí)體通常是混合物，可能是部位，也可能是組分，偶見單體化學(xué)成分），進(jìn)而準(zhǔn)確表征藥品化學(xué)實(shí)體，并科學(xué)定義和描述藥品質(zhì)量概貌（QTPP，即質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概貌），最終確定所要制造的目標(biāo)產(chǎn)物。

制造方式“M”：系指通過制藥工藝、制藥設(shè)備及工程化研究，確定藥品生產(chǎn)制造方式。通常，根據(jù)藥物研發(fā)的不同階段生產(chǎn)制造不同批次的中藥樣品，分別用于不同的目的。臨床批（clinical batches）藥品適用于研究臨床安全性及療效等；中試批（pilot batches）藥品適用于研究實(shí)驗(yàn)室制藥工藝的放大及優(yōu)化；工程批（engineering batches）藥品主要用于測試制藥設(shè)備并研究工程化方法等；過程驗(yàn)證批（process validation batches）藥品適用于研究考核生產(chǎn)制造方式的實(shí)際性能，對(duì)制藥過程進(jìn)行驗(yàn)證，確證制藥過程處于可靠控制之下、可制造出符合預(yù)定質(zhì)量概貌的中藥產(chǎn)品；商業(yè)批（commercial batches）藥品則是上市銷售用的中成藥產(chǎn)品。

質(zhì)量控制“C”：系指根據(jù)藥品質(zhì)量概貌，研究確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），由此建立質(zhì)量控制指標(biāo)體系，進(jìn)而制定中成藥質(zhì)量控制方法，特別是中藥制造過程控制方法。通常，中成藥化學(xué)物質(zhì)組成十分復(fù)雜，制藥工藝研究基礎(chǔ)薄弱，生產(chǎn)制造方式較粗放，質(zhì)量可控性不高。因此，應(yīng)當(dāng)從QbD理念出發(fā)，理性辨識(shí)關(guān)鍵物料屬性（CMAs）、制藥工藝、制造方式、生產(chǎn)規(guī)程與藥品質(zhì)量之間關(guān)系，建立中藥制藥過程數(shù)字化、模型化、精細(xì)化、定量化方法，提高藥品質(zhì)量控制能力。

中藥CMC研究的核心目標(biāo)：科學(xué)描述和表征藥品化學(xué)實(shí)體及其質(zhì)量概貌，確定所要制造的目標(biāo)產(chǎn)物及其關(guān)鍵質(zhì)量屬性；設(shè)計(jì)制藥工藝，配置組裝成套設(shè)備，設(shè)計(jì)建造生產(chǎn)設(shè)施，實(shí)施工程化驗(yàn)證，確定藥品制造方式；將藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)進(jìn)生產(chǎn)制造流程中，確定藥品制造全程質(zhì)量控制方法。

中藥CMC研究的主要特點(diǎn)：①中成藥化學(xué)實(shí)體：中藥原料來自于天然產(chǎn)物，化學(xué)物質(zhì)一致性較低；中成藥產(chǎn)品化學(xué)物質(zhì)復(fù)雜，現(xiàn)有分析技術(shù)尚難以確認(rèn)絕大部分中成藥化學(xué)組成；中成藥的藥效成分含量不一定高，辨識(shí)藥效物質(zhì)難度較大。②中成藥質(zhì)量概貌：絕大部分中成藥的臨床定位模糊，研究藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制面臨很多困難，科學(xué)認(rèn)知中成藥質(zhì)量概貌有較大難度，導(dǎo)致主要藥效成分含量控制限度難以確定。③中成藥制造方式：在投料、組方一致的情形下按預(yù)定工藝流程進(jìn)行制造，并不能保證所產(chǎn)藥品的化學(xué)組成一致；必須建立合理的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法，進(jìn)而構(gòu)建模型化、精細(xì)化、定量化制造方式，使生產(chǎn)制造批間一致性高的藥品成為可能。④中成藥制造過程控制：在制藥過程中保證藥效成分足量、去除有害物質(zhì)、調(diào)控質(zhì)量一致性的難度很大；只有建立藥品CQAs與制藥過程狀態(tài)參數(shù)間關(guān)系模型，才能研究確定關(guān)鍵過程參數(shù)（CPP），建立過程質(zhì)控指標(biāo)體系，并在風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上建立過程控制模型，對(duì)制藥工藝流程、制藥設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施以及物料等實(shí)施精準(zhǔn)控制。⑤中成藥制造過程管理：與國際通行的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系相比，中成藥制造需遵循的質(zhì)量管理要求并不能因中藥產(chǎn)品源自于天然產(chǎn)物而放寬，只有要求更嚴(yán)才能保證質(zhì)量一致性。綜上，與化學(xué)藥品及生物藥品CMC比較，中藥CMC研究難度更大，要求更多更嚴(yán)。

在中藥CMC研究中，應(yīng)將藥品質(zhì)量控制方法與制藥工藝、制藥設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施、過程控制方法、過程管理方法、藥材質(zhì)控方法、物料檢測方法、藥品質(zhì)檢方法、工程驗(yàn)證方法等同步設(shè)計(jì)，使得質(zhì)量控制與制藥方式相融合，從而保證藥品制造方式以及質(zhì)量控制方法科學(xué)、合理、可靠，確保中藥制造車間能夠生產(chǎn)出滿足安全性、有效性及質(zhì)量一致性要求的藥品。顯然，中藥CMC研究需要在工程理論指導(dǎo)下，緊密聯(lián)系工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)際，才能建立符合臨床療效要求的中藥質(zhì)量控制方法，實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量控制目標(biāo)。

目前，我國藥品質(zhì)量控制學(xué)科對(duì)工程理論的研究極端薄弱，實(shí)驗(yàn)室研究與工業(yè)實(shí)際脫節(jié)嚴(yán)重，許多從實(shí)驗(yàn)室得到的研究結(jié)果及技術(shù)觀念在工程上無法實(shí)施，導(dǎo)致學(xué)術(shù)界發(fā)表的絕大部分研究論文對(duì)全面提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量缺乏現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義，這種局面急待改變。據(jù)此，應(yīng)當(dāng)多學(xué)科協(xié)同研究中藥質(zhì)量控制方法學(xué)，探索中藥質(zhì)量控制理論的創(chuàng)新，從而突破一系列技術(shù)，將論文寫在制藥工廠的藥品生產(chǎn)線上。

要將藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)進(jìn)制藥流程中就必須構(gòu)建以過程管控為核心的藥品質(zhì)量控制體系，這就涉及大量的工程技術(shù)問題，需要將中藥質(zhì)量控制技術(shù)研究領(lǐng)域拓展到制藥工程學(xué)、控制工程學(xué)、管理工程學(xué)等學(xué)科范疇。因此，筆者提議將中藥化學(xué)、中藥藥理學(xué)、藥物分析學(xué)、制藥工藝學(xué)、制藥工程學(xué)、控制工程學(xué)、管理工程學(xué)等學(xué)科匯聚在一起，創(chuàng)新研究并建立中藥質(zhì)量控制工程學(xué)及其核心技術(shù)體系。這既是中藥產(chǎn)業(yè)的重大現(xiàn)實(shí)需求，也是推進(jìn)藥品監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的方法學(xué)基礎(chǔ)，更是創(chuàng)研中藥制藥過程管控技術(shù)的關(guān)鍵突破口，將為破解中成藥質(zhì)量控制難題開辟智慧之道。

3中藥質(zhì)量控制工程理論研究

為推動(dòng)中藥制造過程管控技術(shù)升級(jí)換代，迫切需要研發(fā)藥品質(zhì)量管理與控制工程系統(tǒng)（包括軟硬件），而設(shè)計(jì)這類管控工程系統(tǒng)需要制藥工程界提供相關(guān)工程理論支持，并應(yīng)符合優(yōu)良的工程規(guī)范（Good Engineering Practice，GEP）。

基于工程理論的中藥質(zhì)量控制與傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量控制在技術(shù)理念和方法學(xué)上有著本質(zhì)區(qū)別。前者采用工程方法來檢測與調(diào)控中藥質(zhì)量屬性，需設(shè)計(jì)建造藥品質(zhì)量控制工程系統(tǒng)；而后者主要采用原料藥材與藥品質(zhì)量檢驗(yàn)放行方式來控制中藥質(zhì)量，不需考慮工程控制問題。簡要地說，前者是工程控制模式，后者是檢測控制模式。

31中藥質(zhì)量控制工程的若干術(shù)語定義為更確切地認(rèn)知中藥質(zhì)量控制并深入開展質(zhì)量控制工程理論研究，不妨先定義若干術(shù)語。

中藥質(zhì)量穩(wěn)定性：系指在特定的一段時(shí)期（如：有效期）內(nèi)，中藥產(chǎn)品保持化學(xué)、物理、微生物特性以及療效的能力。

中藥質(zhì)量均一性：系指同一批次的中藥產(chǎn)品在性狀、化學(xué)、物理特性以及重量等方面的相同程度。

中藥質(zhì)量一致性：系指不同批次的中藥產(chǎn)品在安全性和有效性上的相似程度。

中藥質(zhì)量可控性：系指中藥原料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)制造系統(tǒng)控制藥品質(zhì)量屬性的性能。

中藥質(zhì)量屬性：系指那些影響藥品安全性、有效性或一致性的中藥物理、化學(xué)、生物活性或微生物等特性。

中藥質(zhì)量檢測：系指采用特定的測量儀器、儀表或其他適用的量測方法，對(duì)中藥質(zhì)量屬性進(jìn)行量測。通常不對(duì)檢測結(jié)果或量測數(shù)據(jù)作結(jié)論性評(píng)判。

中藥質(zhì)量檢驗(yàn)：系指依據(jù)現(xiàn)行藥品標(biāo)準(zhǔn)，采用合規(guī)的分析測試方法，對(duì)相應(yīng)的指標(biāo)項(xiàng)進(jìn)行測定，并將測定結(jié)果與規(guī)定值進(jìn)行比對(duì)，判定檢品是否符合法定標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求。

中藥質(zhì)量分析：系指采用分析儀器對(duì)中藥進(jìn)行分析測試，獲取化學(xué)定性或定量分析結(jié)果。

中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)：系指采用特定的（物理、化學(xué)、生物等）測量方法，對(duì)中藥產(chǎn)品某些質(zhì)量屬性進(jìn)行量測，并給出相應(yīng)的評(píng)價(jià)結(jié)論。

中藥質(zhì)量控制：系指為保證中藥產(chǎn)品滿足臨床療效要求而建立的制藥流程控制技術(shù)體系，包括藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)、生產(chǎn)制造系統(tǒng)設(shè)計(jì)、原料藥材質(zhì)量檢驗(yàn)、制藥過程質(zhì)量控制、藥品質(zhì)量檢驗(yàn)放行控制等。

制藥過程設(shè)備：通常簡稱過程設(shè)備，亦稱制藥設(shè)備，是指與制藥工藝流程相關(guān)的設(shè)備。

生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備：主要指各生產(chǎn)車間中配置的空調(diào)、凈化、電氣控制等設(shè)備。

公用系統(tǒng)設(shè)備：主要指水/汽/電供應(yīng)系統(tǒng)、消防系統(tǒng)、環(huán)保系統(tǒng)等設(shè)備。

中藥制藥工藝品質(zhì)調(diào)控：系指適時(shí)調(diào)節(jié)CPP，保障制藥工藝精密度，使制藥工藝每一環(huán)節(jié)產(chǎn)出的藥用物料質(zhì)量屬性滿足一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)的要求。

中藥制藥過程質(zhì)量控制：系指在制藥工藝流程中，對(duì)藥用物料質(zhì)量屬性執(zhí)行一系列檢測與調(diào)控操作，使其在一系列相應(yīng)的質(zhì)控點(diǎn)達(dá)到預(yù)定的質(zhì)控指標(biāo)。

過程控制模型：系指對(duì)制藥過程執(zhí)行的控制策略等。

過程知識(shí)與理解：是建立中藥制藥過程控制模型的科學(xué)基礎(chǔ)，這類知識(shí)包括制造過程變異源、制藥過程控制策略信息、過程狀態(tài)參數(shù)與質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)、制藥工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)關(guān)系等。通常依據(jù)過往制藥經(jīng)歷中所積累的大批量數(shù)據(jù)，通過分析、辨識(shí)或建模獲取過程知識(shí)，科學(xué)認(rèn)知中藥制藥過程。

風(fēng)險(xiǎn)控制系統(tǒng)：具有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制與生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制兩大功能的由軟硬件組成的成套裝置。

中藥質(zhì)量管控工程系統(tǒng)：能夠在中藥制造全流程執(zhí)行檢測與調(diào)控操作，使物料及藥品質(zhì)量屬性達(dá)到質(zhì)量設(shè)計(jì)要求的由軟硬件構(gòu)成的工業(yè)成套裝置。

32中藥質(zhì)量控制工程理論模型在中醫(yī)藥整體觀指導(dǎo)下，以整體性臨床療效為導(dǎo)向、整體性藥理研究為基礎(chǔ)、整體性質(zhì)量屬性為目標(biāo)、整體性過程管控為核心、整體性工程優(yōu)化為策略，整體性同步設(shè)計(jì)藥品生產(chǎn)制造系統(tǒng)與質(zhì)量控制工程系統(tǒng)，建立符合中藥CMC技術(shù)規(guī)則的藥品質(zhì)量控制與保障體系。在明確藥品質(zhì)量概貌基礎(chǔ)上，首先確定藥用物料及藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，再全面考察可能影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的所有因素（包括環(huán)境因素、人員因素、操作因素、設(shè)備因素、工藝因素、物料因素、檢測因素等等），進(jìn)而同步設(shè)計(jì)生產(chǎn)設(shè)施、制藥設(shè)備、制藥工藝、生產(chǎn)流程、生產(chǎn)管理與過程質(zhì)量控制等系統(tǒng)，將藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)融入到生產(chǎn)制造系統(tǒng)中；然后展開工程化驗(yàn)證，測試并完善生產(chǎn)制造方式，確保藥品質(zhì)量可控，最后實(shí)施產(chǎn)業(yè)化投運(yùn)。這就徹底改變了通常先設(shè)計(jì)制藥車間等中成藥生產(chǎn)制造系統(tǒng)、再建立生產(chǎn)管理等藥品質(zhì)量控制體系的傳統(tǒng)模式，突出了以制藥過程管控為核心的質(zhì)量控制理念，以及將質(zhì)量控制工程化的新策略。中藥制藥過程管控理論方法如下。

中成藥制造系統(tǒng)：由制藥設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施及公用設(shè)備三大硬件系統(tǒng)所組成。制藥設(shè)備包括炮制設(shè)備、提取設(shè)備、濃縮設(shè)備、純化設(shè)備、制劑設(shè)備等等與制藥工藝流程相關(guān)的設(shè)備；生產(chǎn)設(shè)施包括前處理（含炮制）車間、提取車間、制劑車間、倉儲(chǔ)等廠房；公用設(shè)備包括水汽電供應(yīng)、消防設(shè)施、環(huán)保設(shè)施等。為使藥品制造過程得到合規(guī)、有效和科學(xué)管控，不僅制藥設(shè)備及生產(chǎn)設(shè)施需符合GMP要求，而且三大硬件系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)實(shí)施數(shù)字化、自動(dòng)化和信息化，大力推進(jìn)中成藥制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）的研發(fā)與廣泛應(yīng)用。

物料管控：中成藥制造中所需的藥材原料、輔料、制藥助劑、包材等物料質(zhì)量直接影響生產(chǎn)終端的藥品質(zhì)量，必須實(shí)施數(shù)字化嚴(yán)格管控。一方面對(duì)制藥流程每一環(huán)節(jié)的輸入及輸出物料質(zhì)量進(jìn)行檢測調(diào)控，并執(zhí)行物料投入與產(chǎn)出衡算控制；另一方面應(yīng)對(duì)原輔料從進(jìn)廠、藥品下線直至臨床使用實(shí)行全程流向追蹤、數(shù)字標(biāo)識(shí)可追溯管理，并對(duì)倉儲(chǔ)實(shí)施數(shù)字化管理，確保物料質(zhì)量。

工藝品質(zhì)調(diào)控：為提高中藥制藥工藝精細(xì)化程度，應(yīng)對(duì)工藝流程建模，并建立中藥工藝精密度評(píng)價(jià)指標(biāo)，使中藥工藝一致性、質(zhì)量一致性的提升有法可用。

過程質(zhì)量管控：根據(jù)CQAs構(gòu)建藥品安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)、藥效相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)、質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)等質(zhì)控指標(biāo)體系，并將各指標(biāo)群分解到相對(duì)應(yīng)的制藥流程關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通過質(zhì)量控制工程系統(tǒng)執(zhí)行各質(zhì)控點(diǎn)監(jiān)控放行；中成藥質(zhì)量控制工程系統(tǒng)的有效運(yùn)行依賴于合規(guī)的生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)，應(yīng)將GMP為主導(dǎo)的質(zhì)量管理系統(tǒng)與質(zhì)量控制工程系統(tǒng)相融合，建立藥品質(zhì)量管控體系。

過程風(fēng)險(xiǎn)管控：根據(jù)GMP、AQ/T9006、ISO14000等管理規(guī)范，構(gòu)建質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）系統(tǒng)和生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理（PRM）系統(tǒng)，科學(xué)設(shè)置風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)，使各類風(fēng)險(xiǎn)最小化。

中成藥制造系統(tǒng)的管理：制藥設(shè)備性能與運(yùn)行狀態(tài)對(duì)制藥工藝及藥品質(zhì)量有較大影響，科學(xué)管理中成藥制造系統(tǒng)的重要性不言而喻。因此，建議參照美國ASTME250007標(biāo)準(zhǔn)指南[3]制定中成藥制造系統(tǒng)及設(shè)備生命周期管理規(guī)程，以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓こ桃?guī)范確保中藥制造系統(tǒng)可靠地正常運(yùn)行至退役。

33中藥質(zhì)量控制工程核心技術(shù)體系根據(jù)上述中藥質(zhì)量控制工程理論方法，將會(huì)發(fā)展形成新一代中藥質(zhì)量控制技術(shù)，其核心技術(shù)包括：中藥工業(yè)人工智能技術(shù)、中藥工業(yè)工程技術(shù)、中藥工業(yè)信息集成融合技術(shù)、中藥制藥過程狀態(tài)全程監(jiān)測技術(shù)、中藥工業(yè)成像技術(shù)、中藥工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、數(shù)字制藥工程技術(shù)、藥品安全性監(jiān)測與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控一體化技術(shù)、中藥產(chǎn)品智能MES技術(shù)、中藥制藥過程分析與建模技術(shù)、中藥化學(xué)與生物模式識(shí)別技術(shù)、中藥整合藥理學(xué)等。

4數(shù)字制藥工程方法學(xué)

為將中藥工業(yè)從傳統(tǒng)的人工操作方式轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字化、精細(xì)化、智能化操作模式，實(shí)現(xiàn)中藥制藥過程管理目標(biāo)，提出數(shù)字制藥的“六化”理論。

信息化：定義QTPP，定量表征CQAs，制定質(zhì)量控制指標(biāo)群，定量描述CMAs，辨識(shí)CPP，并將所有研究結(jié)果轉(zhuǎn)換為電子表格，構(gòu)建相應(yīng)數(shù)據(jù)庫；將各類數(shù)據(jù)信息化（包括藥理研究、過程狀態(tài)、物料質(zhì)量屬性、GMP、精益生產(chǎn)、風(fēng)險(xiǎn)管控、質(zhì)量檢驗(yàn)、臨床安全性監(jiān)測等數(shù)據(jù)），全面、全域、全程感知制藥信息。

模型化：中藥作用機(jī)制建模，定量表征藥品質(zhì)量概貌；制藥工藝流程各單元工藝建模，定量表征工藝概貌，進(jìn)而可將質(zhì)量設(shè)計(jì)進(jìn)制藥工藝，精細(xì)化執(zhí)行定量控制；中成藥制造過程建模，定量表征各節(jié)點(diǎn)物料概貌，進(jìn)而辨識(shí)過程動(dòng)態(tài)規(guī)律，衡算輸入與輸出物料，建立過程控制模型等；數(shù)字工廠建模，辨識(shí)中藥工業(yè)流程管控規(guī)律，進(jìn)而持續(xù)性改進(jìn)制藥技術(shù)，為提質(zhì)增效、風(fēng)險(xiǎn)最小化提供技術(shù)支撐。

可視化：對(duì)物料流、信息流、控制流等各類數(shù)據(jù)可視化表達(dá)與展示，不僅使生產(chǎn)制造系統(tǒng)的設(shè)備狀態(tài)、能耗物耗、人員及操作狀態(tài)等數(shù)據(jù)可視化，而且使制藥過程及物料質(zhì)量屬性數(shù)字化透明。

自動(dòng)化：包括設(shè)備自動(dòng)化、過程數(shù)據(jù)采集與分析自動(dòng)化、質(zhì)量檢測自動(dòng)化、風(fēng)險(xiǎn)管控自動(dòng)化、生產(chǎn)管理自動(dòng)化等。

精益化：實(shí)施精細(xì)化數(shù)字管控，在制藥過程中對(duì)人、設(shè)備、物料、質(zhì)量、水/汽/電進(jìn)行數(shù)字化精益管理，建立精益制造模式。

一體化：將原料質(zhì)控、過程控制、過程管理、藥品檢驗(yàn)、臨床安全性監(jiān)測等系統(tǒng)“五體合一”，并將過程檢測、GMP等數(shù)據(jù)庫信息融合，組網(wǎng)建立制造全流程信息鏈，消除“信息孤島”，解決信息碎片化所帶來的過程管控失措問題，為全面掌控生產(chǎn)制造過程提供強(qiáng)大的信息保障，攻克中藥制藥過程無法有效管控的難關(guān)。

5中藥質(zhì)量控制工程理論的工業(yè)轉(zhuǎn)化應(yīng)用

中藥質(zhì)量控制領(lǐng)域充滿前沿性和挑戰(zhàn)性問題，解決這些難題對(duì)于實(shí)現(xiàn)制藥強(qiáng)國目標(biāo)具有重大戰(zhàn)略意義。中藥產(chǎn)品要想得到國際認(rèn)可，必須謀求中藥質(zhì)量控制科技創(chuàng)新，構(gòu)建與國際CMC技術(shù)規(guī)則相通的藥品質(zhì)量管控體系，推動(dòng)中藥制藥技術(shù)集群創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，打造中藥制藥技術(shù)升級(jí)版，實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)提質(zhì)增效、綠色發(fā)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李振皓，錢忠直，程翼宇. 基于大數(shù)據(jù)科技的中藥質(zhì)量控制技術(shù)創(chuàng)新戰(zhàn)略[J]. 中國中藥雜志，2015，40（17）：3374.

[2]FDA. Botanical drug development guidance for industry [EB/OL]. （201508） [20170116]. http：//www. fda. gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm458484. pdf.

[3]ASTM. Standard guide for specification， design， and verification of pharmaceutical and biopharmaceutical manufacturing systems and equipment [EB/OL]. （200708） [20170116]. http：//www. astm. org/cgibin/resolver. cgi？E2500