二甲雙胍作用肝癌的影響和機(jī)制研究進(jìn)展

李 琦，馬慶久

（1.西安醫(yī)學(xué)院西安高新醫(yī)院，陜西 西安 710000；2.西安高新醫(yī)院普外科，陜西 西安 710000）

?綜 述?

二甲雙胍作用肝癌的影響和機(jī)制研究進(jìn)展

李 琦1，馬慶久2

（1.西安醫(yī)學(xué)院西安高新醫(yī)院，陜西 西安 710000；2.西安高新醫(yī)院普外科，陜西 西安 710000）

肝細(xì)胞肝癌是一種常見的惡性腫瘤，死亡率居于因腫瘤致死的第三位。加強(qiáng)針對肝癌的特異性分子靶點(diǎn)治療藥物的開發(fā)研究，為肝癌的防治提供新的思路和策略，具有非常重要的意義。近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對于腫瘤患者有一定的保護(hù)作用。本文旨在對二甲雙胍和肝癌之間的關(guān)系進(jìn)行闡述，為日后肝癌的臨床治療提供思路。

肝癌；二甲雙胍；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；機(jī)制；綜述

肝癌的發(fā)生是一個多步驟、多因素進(jìn)行性發(fā)展的過程，許多因素都可以促成肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展[1]。目前，患者由于各種原因并不能耐受手術(shù)。因此，加強(qiáng)針對肝癌的特異性分子靶點(diǎn)治療藥物的開發(fā)研究，為肝癌的防治提供新的思路和策略，具有非常重要的意義[2]。

Evans等[3]的病例對照研究及Bowker等[4]對10309例初治的2型糖尿病患者5年的隨訪觀察均表明使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的腫瘤相關(guān)死亡率較使用磺脲類或胰島素治療的患者均明顯下降。Donadon等[5]觀察了2924例2型糖尿病患者肝癌發(fā)病率的情況，均得出相似結(jié)論。

1 二甲雙胍抗腫瘤的細(xì)胞機(jī)制

目前關(guān)于二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制尚不十分明確，存在許多假說，主要集中在二甲雙胍能夠直接激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）路徑、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯等方面。

1.1 激活A(yù)MPK信號通路

AMPK信號通路作為機(jī)體最突出的能量代謝調(diào)節(jié)途徑，主要由絲氨酸-蘇氨酸激酶STKll（LKBl）、鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶和TGF-B1活化蛋白激酶介導(dǎo)而激活[6]。P13K/Akt/mTOR、PKB/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肝癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸發(fā)揮著重要作用。

1.2 抑制HER2基因的表達(dá)

原癌基因HER2具有酪氨酸激酶活性。HER2基因的過表達(dá)，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，二甲雙胍可以降低HER2基因的活性和表達(dá)，HER2酪氨酸激酶的活性在低劑量的二甲雙胍下會受到抑制，而其表達(dá)無明顯改變：在大劑量的條件下HER2基因表達(dá)會明顯下調(diào)[7]。

1.3 誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯

二甲雙胍可以阻滯細(xì)胞周期，促使細(xì)胞停滯在相關(guān)的細(xì)胞周期，激活相應(yīng)的凋亡信號，當(dāng)AMPK被激活后，抑制腫瘤細(xì)胞的生長：（1）通過p53/p21軸降低細(xì)胞內(nèi)cyclin D1蛋白水平導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯于G1期；（2）通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路從而減少蛋白合成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖[8]。

2 小 結(jié)

以上研究結(jié)果提示，二甲雙胍對多種來源的惡性腫瘤的生長具有抑制作用，可改善癌癥患者的治療效果[9]。其機(jī)制可能與其激活A(yù)MPK信號通路，抑制HER2基因的表達(dá)以及誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯有關(guān)，也可能與抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲相關(guān)?，F(xiàn)階段對二甲雙胍抗肝癌的研究僅僅局限于實(shí)驗(yàn)室水平，還需要更多的深入研究。盡管目前各方做出的多項(xiàng)研究存在一定的局限性，但關(guān)于二甲雙胍防治肝癌的流行病學(xué)研究結(jié)果依然有很強(qiáng)的指導(dǎo)性。

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ISSN.2095-8242.2017.050.9884.01

本文編輯：吳 衛(wèi)