朱 奇，韓振國*

（山西醫(yī)科大學附屬大醫(yī)院，山西 太原 030012）

肥胖相關的疾病對于公共衛(wèi)生來說是一個很大的挑戰(zhàn)。肥胖：是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內脂肪細胞的體積和細胞數增加致體脂占體重的百分比異常增高并在某些局部過多沉積脂肪為特點。在與肥胖相關的疾病中，已經確定了一種直接和獨立的關系，即結直腸癌[1]。以往的研究表明，致癌物質對于超重人的影響在腫瘤部位和性別來說是不同的。幾個系統(tǒng)綜述和薈萃分析總結的證明，對于肥胖[定義為身體質量指數（BMI）≥30公斤/米2]的人來說患結腸癌的風險要高于直腸癌并且男性高于女性，而腹型肥胖的男女（由腰圍和腰臀比）都有較高的幾率患結直腸癌。這一證據表明，在女性中，脂肪定位是結腸癌的一個更重要的危險因素，而不是體重或體重指數。值得注意的是，腹型肥胖腰圍（WC）的測定對于常規(guī)肥胖體重指數（IBM）測定時，其與代謝變化有更為密切的關系。雖然肥胖與結腸癌之間的關系密切，但是腰圍和脂肪量與直腸癌風險之間的相關性很弱[2]。然而，鑒于上述情況，有一個需要加以概述的考慮，因為它可能是對所有研究結果正確解釋的強烈分歧，即衡量的選擇，最重要的是，自我數據的衡量。因此，應建議能夠根據形態(tài)切斷調整數據。盡管有這些限制，一些機制鏈接-肥胖直腸癌的風險已被提出，其中，與肥胖相關的胰島素抵抗、高胰島素血癥、高血糖、氧化應激，脂肪細胞因子的生產[3]和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）高胰島素血癥相關的增加，所有負責促癌作用，有利于腫瘤的生長，增加細胞的遷移，并最終導致轉。在這方面，值得注意的是，肥胖似乎與癌癥的惡化有關，無論是癌癥復發(fā)率還是死亡率[4]。

內臟脂肪作為炎癥器官：現有的證據表明，VAT比肥胖相關的合并癥和死亡率更能預測[5]。這與獨特的VAT結構有關，它具有高度的細胞、血管和神經支配，并含有炎性和免疫功能的細胞。此外，VAT的門靜脈接近導致過量的游離脂肪酸和炎癥介質的直接肝引流，從而影響正常代謝為低程度的慢性炎癥的發(fā)生創(chuàng)造條件。事實上，流行病學和臨床證據，支持長期炎癥是結腸炎相關結腸直腸癌患者發(fā)生CRC的危險因素。對VAT在炎癥過程中的直接參與的可能性已被直接發(fā)現，提示脂肪前體細胞可以作為巨噬細胞樣細胞，即脂肪細胞發(fā)揮吞噬作用類似巨噬細胞[6]，脂肪組織細胞的大量浸潤。脂肪組織中具有吞噬功能的脂肪細胞根據其表型的不同分為M1型和M2型。M1型巨噬細胞表達一系列的促炎細胞因子[如腫瘤壞死因子（TNF-ααα），跨leukin-1（IL-1）、IL-6、IL-12和IL-23]，并釋放高濃度的超氧陰離子，氧自由基和氮基。M2型細胞也積極參與腫瘤生長的微環(huán)境[7]的平衡，一旦被激活，M2型細胞會釋放大量生長因子及細胞因子，這些生長因子和細胞因子有助于局部微環(huán)境炎癥的持續(xù)發(fā)展。脂肪組織也是先天免疫反應的重要和非常積極的組成成分，其中脂肪細胞因子的分泌負責脂肪細胞和巨噬細胞之間的旁分泌環(huán)路，從而導致全身慢性低度炎癥和內臟肥胖。

瘦素：瘦素是人體內由167個氨基酸組成的肽鏈分子，該前體的信號肽在血液中被切掉而成為146氨基酸，分子量為16KD，形成Leptin。Leptin具有廣泛的生物學效應，其中較重要的是作用于下丘腦的代謝調節(jié)中樞，發(fā)揮抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。瘦素同時也被證明能夠調節(jié)多種正常和腫瘤細胞的增殖[8]。瘦素在結直腸癌發(fā)生發(fā)展中作為一個強有力的有絲分裂原和抗凋亡因子，并促進家族性腺瘤性結腸細胞的侵襲力。因此，瘦素的表達已被報道具有促進結直腸癌發(fā)展的作用[9]。的確，通過研究表明結直腸腺瘤和腺癌患者腸道表面的瘦素水平明顯高于正常人，提示了其參與多步驟的結直腸癌病變的發(fā)生發(fā)展。隨著近年以來對瘦素探討的不斷深入，人們開始認識到瘦素不僅由脂肪組織分泌，其它組織如乳腺上皮細胞、胎盤、胃粘膜上皮細胞也中可檢測到，其受體不僅存在于丘腦、脂肪組織，還廣泛存在于全身各個組織。瘦素與機體系統(tǒng)的病理生理關系正逐步被人們了解。

抵抗素：是RSTN基因編碼的產物，是一種肽激素，富含半胱氨酸的分泌蛋白，屬于RELM家族，也稱之為ADSF（脂肪組織特異性的分泌因子）和FIZZ3（存在于炎癥發(fā)生區(qū)）。由脂肪組織細胞和外周血單核細胞分泌。據推測，一種抵抗素表達上調對細胞內脂質含量積累很重要，已有報道稱抵抗素作為肥胖的一個潛在因子介導2型糖尿病和炎癥活動。事實上，參與抵抗素產生的單核細胞支持脂肪組織在全身炎癥過程中發(fā)揮作用的證據，單核細胞活化是其中的一部分，這種活動提示高抵抗素水平與癌癥相關的慢性病有關[10]。迄今為止，人們普遍認為抵抗素在多種炎癥性疾病和惡性腫瘤如乳腺癌和非小細胞肺癌中起著關鍵作用，然而，它在結直腸癌發(fā)生中的作用還沒有完全闡明。

饑餓激素：是一種新的促進食欲肽，是生長激素促分泌素受體的內源性配體1A型（GHS-R1a）[11]。饑餓激素對生長激素（GH）釋放有強烈的刺激作用，調節(jié)其他垂體激素的分泌，參與糖代謝，促進脂肪生成和改變腫瘤組織生長過程。它以兩分子的形式存在于循環(huán)中：?；痝hrelin（G）和unacylated（UAG）。后一種形式在循環(huán)中占主導地位，能夠主動調節(jié)脂肪細胞和腫瘤生長增殖和凋亡。有趣的是，它已被證明，可能在不同癌細胞中作為抗癌凋亡因子或促癌細胞凋亡因子的作用。另一種假說解釋了饑餓激素在多種腫瘤，包括結腸癌的發(fā)展中的作用，得到的證據表明饑餓激素是GH /IGF-I軸的一個強有力的調節(jié)器，其不恰當的監(jiān)管促進結腸癌的發(fā)生。

脂聯素：是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，一種胰島素增敏激素（An Insulinsensitizing Hormone），能改善胰島素抗性（Insulin resistance）和動脈硬化癥；對人體的研究發(fā)現，脂聯素水平能預示II型糖尿病和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗表現出抗糖尿病、抗動脈粥樣和炎癥的潛力。體外研究表明脂聯素抑制結腸癌的生長，與肥胖、胰島素抵抗、免疫反應、血管生成調節(jié)和細胞內信號通路呈負相關。脂聯素直接調控細胞的增殖、黏附、侵襲、集落形成和調節(jié)代謝[AMP激活的蛋白激酶（AMPK）/S6]，炎癥[信號轉導與轉錄抑制物交流3（STAT3）/血管內皮生長因子]和細胞周期（P21///細胞周期蛋白p27基因）在小鼠mca38和人類HT29信號途徑，在LKB1 HCT116和LOVO結腸癌細胞株（抑癌基因）依賴的方式[12]。此外，最近的實驗證據表明，全長脂聯素是一種直接的血管生成抑制劑，能夠選擇性誘導活化的內皮細胞在病理性新生血管的變化，而球形脂聯素產生相反的影響。同時其他細胞因子的分泌也受到脂聯素的影響，其可通過減少巨噬細胞和內皮細胞內TNF-α的分泌可釋放，從而對腫瘤細胞的增值與發(fā)展產生影響。研究已經提出脂聯素可能通過自身受體介導的AMPK活性來抑制結腸癌細胞的假設[12]。脂聯素與結腸癌的發(fā)生發(fā)展有密切的關系。

正如其他癌癥，結直腸癌的病因是多因素的，需考慮多種影響癌癥發(fā)展和進展的因素。在過去幾十年對結直腸癌的研究中，生活方式干預可以成為治療疾病的有效輔助手段，也可以用于治療和抑制癌癥的發(fā)展的轉移。更好地理解肥胖、炎癥、脂聯素、瘦素等與結直腸癌相關機制可以為改善結直腸癌的診斷和治療提供新方法。

[1] Moghaddam AA,Woodward M,Huxley R.Obesity and risk of colorectal cancer:a meta-analysis of 31 studies with 70,000 events.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2014,16:2533-2547.

[2] Aleksandrova K,Pischon T,Buijsse B,May AM,Peeters PH,Bueno-de-Mesquita AB,Jenab M,Fedirko V,Dahm CC,Siersema PD,Nursling H,Ferrari P,Overload K,Tableland A,Tricolour A,Lagging P,Na ska A,Gala V,Mattie A,Olson B,Airstream K,Key J,Haw KT,Bolivar E,Boeing H.Adult weight change and risk of colorectal cancer in European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition.Eur J 3.06.021].Cancer,2013.

[3] Gorge's E,Mitten SD.The links between insulin re Resistance,diabetes,and cancer.Burr Dab Rep,2013.

[4] Bays H.Osteopathy:role of adipose factors in a newparadigm.Expert Rev Cardiologist Her,2014,3:187-189.

[5] Dalmas E,Clement K,Guerre-Millo M.Defining macrophage phenotype and function in adipose tissue.TrendsImmunol,2015,32:307-314.

[6] Hao NB,Lu MH,Fan YH,Cao YL,Zhang ZR,Yang SM.Macrophages in tumor microen vironments and the progres-sion of tumors.Clin Dev Immunol,2016.

[7] Attoub S,Noe V,Pirola L,Bruyneel E,Chastre E,Mareel M,Wymann MP,Gespach C.Leptin promotes invasiveness of kidney and colonic epithelial cells via phosphoinositide 3-kinase-,rho-,and rac-dependent signaling pathways.FASEB J,2016.

[8] Koda M,Sulkowska M,Kanczuga-Koda L,Surmacz E,Sulkowski S.Overexpression of the obesity hormone leptinin human colorectal cancer.J Clin Pathol,2014.

[9] Ikeda Y,Tsuchiya H,Hama S,Kajimoto K,Kogure K.Resisin affects lipid metabolism during adipocyte maturation of3T3-L1 cells.FEBS J 2013; [10] Kojima M,Hosoda H,Date Y,Nakazato M,Matsuo H,Kangawa K.Ghrelin is a growth-hormone-releasing acyl-ated peptide from stomach.Nature,2015,402:656-660.

[11] M o o n H S,L i X,N a g e l J M,C h a m b e r l a n d JP,DiakopoulosKN,Brinkoetter MT,Hatziapostolou M,Wu Y,Robson SC,Il-iopoulos D,Mantzoros CS.Salutary effects of adiponectin oncolon cancer:in vivo and in vitro studies in mice.Gut,2013,62:561-570.

[12] Kim AY,Lee YS,Kim KH,Lee JH,Lee HK,Jang SH,KimSE,Lee GY,Lee JW,Jung SA,Chung HY,Jeong S,Kim Adiponectin represses colon cancer cell proliferation viaAdipoR1- and -R2-mediated AMPK activation.Mol Endo-crinol,2016.