喻淑慧 胡克

睡眠呼吸障礙與慢性腎臟病的研究進展

喻淑慧1胡克2

睡眠呼吸障礙(SDB)在晚期慢性腎臟病(CKD)患者中十分常見，其患病率估計超過50%。睡眠期間，SDB患者的上氣道阻塞或呼吸氣流中斷，導致機體間歇性缺氧，致使反復發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥及和睡眠片段化，激活交感神經(jīng)，通過神經(jīng)體液反射導致血管內(nèi)皮功能受損，加重氧化應激反應損傷。臨床表現(xiàn)主要包括白天過度嗜睡、情緒抑郁、認知功能障礙及高血壓等心血管疾病的患病風險增加。液體負荷過重和氮質(zhì)血癥可增加CKD患者SDB的患病率。多數(shù)CKD患者常合并SDB和顯著夜間低氧血癥，但較少有典型SDB癥狀(如夜間鼾聲、呼吸暫停和晨起頭痛、白天嗜睡等)。睡眠調(diào)查問卷和多導睡眠圖(PSG)是目前評估CKD患者有無合并SDB的常用手段。臨床醫(yī)師早期診斷和治療慢性腎臟病患者的睡眠障礙，可以提高患者的生活質(zhì)量，減少終末期腎病患者致死性事件的發(fā)病率。本文就CKD患者合并SDB的研究進展作一綜述，為臨床研究夯實基礎。

腎臟解剖學特點

腎臟主要受交感神經(jīng)支配，對機體輕度缺氧即十分敏感。腎臟的血流量十分豐富，約占總心輸出量的20%，但由于腎臟自身解剖和生理原因，只有不到10%的血液流經(jīng)腎髓質(zhì)。腎臟主要由位于腎皮質(zhì)的腎小球和位于腎髓質(zhì)的腎小管構(gòu)成，兩者解剖結(jié)構(gòu)相連，但各自執(zhí)行的功能差異甚遠。從解剖學角度出發(fā)，腎髓質(zhì)離腎臟氧供血管距離較遠，因而所獲得的氧氣相應減少；從生理學角度來看，腎小管還涉及腎逆流倍增機制，參與直小血管的動靜脈分流，進一步減少機體氧供。

流行病學

一、CKD患者中睡眠呼吸障礙的患病狀況

接受腎臟替代治療的終末期腎臟病(ESRD)患者發(fā)生SDB的研究較多，常伴有睡眠質(zhì)量欠佳[1]，而非透析CKD患者睡眠質(zhì)量的研究較少[2]。Iseki等[3]研究結(jié)果提示，未接受腎臟替代治療的ESRD患者SDB的發(fā)病率明顯高于普通健康人群(30.5%比9.1%)。非糖尿病血透患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)大于5次/h的比例為31%，而中年普通人群SDB的發(fā)生率為2%-4%。Sakaguchi等[4]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，未接受腎臟替代治療的慢性腎病患者(eGFR約28.5 mL/min/1.73m2)并發(fā)SDB相關睡眠癥狀很普遍(65%)，且約1/3屬于中度或重度，SDB的患病風險隨著腎功能下降而增加，患者eGFR每下降10 mL/min/1.73m2，合并SDB的可能性增加42%，且校正糖尿病、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和年齡等因素對睡眠質(zhì)量的影響后，結(jié)論也是如此。Rouymelioti等[5]研究中，將89名CKD患者(eGFR為18.9±7.6 mL/min/1.73m2)和224對照組(eGFR為91.8±19.2 mL/min/1.73m2)進行比較，慢性腎臟病患者合并重度睡眠呼吸暫停(AHI>30次/h)的患病風險顯著增高(分別為22.5%比11.5%)。Nicholl等[6]評估了254名腎功能損害程度不等的CKD患者，發(fā)現(xiàn)隨著eGFR水平下降，SDB患病率(以AHI>15次/h為標準)也不斷增加，其中eGFR >60 mL/min/1.73m2組的患病率為27%，CKD組患病率為41%，ESRD組患病率為57%。

二、睡眠呼吸障礙患者中合并CKD的患病狀況

Kanbay等[7]對疑似伴有SDB相關癥狀的患者進行整夜(大于7h)的多導睡眠監(jiān)測(PSG)，同時評估eGFR水平，研究發(fā)現(xiàn)四組的eGFR均有顯著下降，其中第一組(AHI<5次/h)為50±11.8 mL/min/1.73m2；第二組(AHI為5-15次/h)為44.8±15.9 mL/min/1.73m2；第三組(AHI為15-30次/h)為40.8±14.7 mL/min/1.73m2；第四組(AHI>30次/h)為33.8±16 mL/min/1.73m2。Chou等[8]通過PSG評估了40名患者(AHI為51.6±39.2次/h，平均eGFR為85.4±18.3 mL/min/1.73m2)的睡眠呼吸暫停情況。研究發(fā)現(xiàn)，重度SDB患者(AHI>30次/h)合并CKD的患病率為18%，且AHI和eGFR呈顯著相關。Iseki等[3]對一個主要研究SDB的數(shù)據(jù)庫中的4056名患者(AHI均>5次/h)進行PSG監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)30.5%睡眠呼吸暫停患者(AHI平均約45.3±33.3次/h)合并CKD(eGFR<60 mL/min/1.73m2)，其中相對危險度(OR)為4.542。Fleischmann等[9]研究指出，伴有睡眠呼吸暫停癥狀的患者(AHI>5次/h)的CKD患者eGFR水平比無癥狀患者更低(eGFR分別為84.5±7 mL/min/1.73m2、94.6±7 mL/min/1.73m2)。

病理生理機制

一、CKD患者腎功能下降程度可增加SDB的患病風險

睡眠期間，CKD患者上氣道狹窄或阻塞是導致SDB的發(fā)生的重要影響因素。一方面，CKD患者液體負荷過重，通過增加頸部及咽周液體體積導致咽部狹窄，加重患者上氣道阻塞。另一方面，繼發(fā)神經(jīng)和肌肉的病變?nèi)缒蚨景Y和糖尿病等原因，可導致上呼吸道擴張肌功能不全。此外，患者夜間睡眠通氣控制不穩(wěn)定也可影響CKD患者的睡眠質(zhì)量。ESRD患者化學反射效應增強，這可能與尿毒素或代謝性酸中毒，導致呼吸控制失衡，這可能與“環(huán)路增益”理論有關[10-11]。

二、SDB進一步加重CKD患者腎功能損害

SDB對腎臟的損害可能受慢性間歇低氧的調(diào)節(jié)。伴有嚴重的SDB的患者容易出現(xiàn)間斷性睡眠伴低氧血癥、睡眠片段化，可激活通過交感神經(jīng)，產(chǎn)生氧化應激或炎癥反應引起血管內(nèi)皮損傷。同時，還可能通過SDB的伴隨癥狀如肥胖或代謝性癥狀等因素，導致腎功能惡化；但慢性缺氧導致腎小管及其間質(zhì)的損傷，可進一步增加eGFR的下降速度。已有研究證明，腎組織的慢性缺氧和CKD患者的腎功能嚴重程度密切相關。動物試驗也進一步證明上述結(jié)論。腎組織慢性缺氧可加重蛋白尿的形成，這一過程獨立于其他血流動力學和生化指標因素。有研究對SDB和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的相關性進行評估，發(fā)現(xiàn)RAAS系統(tǒng)激活后對下游產(chǎn)生不同的影響，包括腎小球高濾過、腎臟纖維化和炎癥反應。

SDB對腎小球濾過率的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，SDB嚴重程度(由AHI指數(shù)決定)和腎功能減退(主要通過MDRD方程計算出eGRF水平)之間有密切聯(lián)系，且在校正性別、年齡、高血壓及糖尿病等危險因素后，AHI與eGFR之間仍有相關性。雖然他們的研究顯示了CKD和SDB之間極強的獨立性關系，但兩者之間的因果關系尚未被完全闡明。因此，以下兩個臨床研究對CKD患者的腎功能和SDB之間的關系進行了評估，發(fā)現(xiàn)低氧血癥的嚴重程度和CKD患者的腎功能下降速度存在一定相關性。Ahmed等[12]研究發(fā)現(xiàn)，夜間低氧血癥是導致患者腎功能加速減退的重要相關因素。按照類似心臟健康研究量表進行評估，低氧血癥是指夜間動脈氧飽和度(SaO2)<90%的比例占記錄時間的12%以上。根據(jù)美國睡眠學會指南，將氧飽和度下降4%定義為一次睡眠呼吸紊亂指數(shù)(RDI)。該研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時間中SaO2<90%的比例為22±27%，eGFR的基線水平為71±12 mL/min/1.73m2，夜間低氧血癥患者占44%。5.7%患者的eGFR加速下降(eGFR減少≥4 mL/min/1.73m2，是正常的2-4倍)。夜間低氧血癥是加速腎功能損害的重要影響因素，未調(diào)整BMI、年齡、心衰和糖尿病等參數(shù)時的風險比為6.32，調(diào)整上述參數(shù)后的風險比仍顯著(2.89)。Sakaguchi等[13]通過氧飽和指數(shù)(ODI)評估了161名CKD 3-4期患者間歇性低氧血癥情況，結(jié)果顯示，一年內(nèi)，50%的CKD患者發(fā)生夜間低氧血癥，其中ODI≥15次/h的患者約占20%，推測夜間低氧血癥是導致CKD患者eGFR下降的顯著預測因子。

夜間低氧血癥是影響CKD患者并發(fā)心血管疾病的危險因素。對透析患者的心血管危險因素進行統(tǒng)計學校正后，這個參數(shù)的預測能力依然很強。嚴重的高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖、心力衰竭、自主神經(jīng)衰竭以及其他的引起心血管和腎臟系統(tǒng)損傷的疾病均與SDB的發(fā)生緊密相關。因此，透析患者中SDB仍可增加終末期腎衰相關的心血管疾病風險。此外，CKD患者機體容量負荷過重，可增加心血管疾病的患病風險。夜間低氧血癥和動脈壓增高有關的左心室向心性肥大，在SDB患者的早期階段就很常見。夜間低氧血癥通過興奮交感神經(jīng)產(chǎn)生適應反應，改變交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間的平衡，減輕心臟的迷走神經(jīng)反射，在諸如心肌梗死之類的高危因素中，可能導致致命性心律失常的產(chǎn)生。這些機制或許能夠解釋心血管疾病的高發(fā)病率與透析患者夜間低氧血癥之間的關系。

CKD患者合并SDB的臨床特點

CKD患者伴發(fā)SDB癥狀非常普遍，但SDB相關癥狀(如日間嗜睡、打鼾、呼吸暫停和夜間頻繁覺醒)相對較少，缺乏典型癥狀，臨床表現(xiàn)無特異性，往往需要通過夜間PSG才能明確診斷。目前SDB癥狀的調(diào)查問卷不能精確篩選出伴有慢性腎功能不全等疾病的高危人群。

Kumar等[14]納入689例CKD 3-5期的患者，采用生活質(zhì)量的自我報告問卷形式評估腎臟疾病患者的睡眠質(zhì)量，其中57%的CKD患者抱怨睡眠差。CKD患者睡眠欠佳的原因是多因素的，部分與不寧腿綜合征有關。CKD患者不寧腿綜合癥(RLS)的患病率約26%，推測RLS可能是影響CKD患者睡眠質(zhì)量的獨立影響因素。Nicholl等[15]對109例CKD患者和63例ESRD患者進行柏林問卷、校正頸圍問卷和STOP-BANG問卷等3種常見篩查問卷篩查，評估CKD患者合并SDB的情況。研究發(fā)現(xiàn)，38%的CKD患者和51%的ESRD患者合并SDB，當慢性腎功能不全患者發(fā)生中至重度SDB時(RDI≥15次/h)，所有睡眠篩查量表的敏感度(56%-94%)都較高，但特異性較差(29%-77%)、精度較低(51%-69%)。此外，該作者還發(fā)現(xiàn)[16]，CKD患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)得分與是否合并SDB癥狀無關，合并SDB癥狀的CKD患者日間嗜睡的發(fā)生率更高(19%比39%，P=0.033)。

睡眠質(zhì)量的評估

目前臨床上用于評估患者睡眠質(zhì)量的方法，主要依賴于各類主觀的睡眠質(zhì)量調(diào)查問卷，如Epworth嗜睡量表、PSQI及柏林問卷等。這些問卷主要根據(jù)慢性腎功能不全患者的主觀感受狀況對自身睡眠質(zhì)量進行評分，因此不能完全替代客觀睡眠監(jiān)測的方法。多導睡眠圖是診斷并評估SDB的嚴重程度的金標準，主要通過監(jiān)測患者腦電圖、心電圖、眼電圖、肌電圖、口鼻氣流量和指脈氧飽和度等指標綜合評估患者睡眠質(zhì)量。對存在嚴重低氧血癥而臨床SDB癥狀不典型的CKD患者進行PSG監(jiān)測，可正確評估患者的睡眠質(zhì)量，提高診療效率。

CKD患者發(fā)生SDB的相關影響因素

一、不寧腿綜合征

不寧腿綜合征(RLS)，也稱為WillisEkbom綜合征，是一種肢體感覺運動障礙。CKD患者睡眠質(zhì)量不佳的原因是多因素的，部分與RLS有關。透析患者中RLS的患病率為20%-30%，而腎移植患者患病率約5%，近似于普通人群比例(3%-7%)。主要表現(xiàn)為因腿部不適引起的腿部活動，休息時下肢感覺異常，夜間尤甚，可顯著影響患者夜間睡眠；而活動后癥狀可暫時緩解，常伴有焦慮、煩躁等不愉快的感情[17]。

此外，RLS與ESRD患者的死亡率高度相關。鐵蛋白是多巴胺合成酶的重要輔助因子，鐵缺乏可以影響多巴胺代謝。RLS患者整個夜間腦脊液中鐵蛋白水平下降，而補充鐵蛋白可減輕不寧腿綜合征癥狀[18]。另一個可能因素主要與血鈣升高、中樞神經(jīng)及周邊神經(jīng)感覺異常有關。周圍神經(jīng)病變和RLS重疊，共同導致ESRD患者下肢感覺異常，進而誘發(fā)睡眠障礙。藥物治療首選多巴胺受體激動劑，還可以減輕周期性肢體運動障礙癥狀。盡管多巴胺的初始治療是有效的，但從長遠來看，只有25%的患者有效，而且長期使用可導致癥狀惡化[18]。約6%-17%長期服用多巴胺受體激動劑的RLS患者表現(xiàn)為行為沖動。此外加巴噴丁和普瑞巴林也可有助于改善ESRD患者的睡眠障礙伴有周圍神經(jīng)病變所致疼痛。但是，兩種藥物的劑量需要根據(jù)腎功能進行調(diào)整。

二、尿毒癥

尿毒癥患者中重度皮膚瘙癢可造成患者睡眠質(zhì)量下降、焦慮和抑郁等心理障礙，可顯著降低患者生活質(zhì)量。有研究顯示，40%-50%血液透析患者常抱怨有中至重度全身瘙癢，以胸背部和四肢常見，呈間斷發(fā)作，夜間加重，是引起患者睡眠質(zhì)量明顯下降的重要影響因素[19]。一項關于HD和CAPD患者睡眠質(zhì)量隨訪1年研究中顯示，透析效率越高發(fā)生睡眠紊亂幾率越小，50%的腹膜透析患者可通過增加透析劑量來改善夜間睡眠情況。尿毒癥與睡眠呼吸障礙的發(fā)生率及嚴重程度有顯著相關性[20]。

三、其他因素

年齡是導致慢性腎衰竭患者失眠的重要影響因素。年齡每增加十歲，亞臨床和臨床上發(fā)生失眠風險的比例合計增加239%，其中臨床失眠者風險增加51%，提示睡眠呼吸障礙的發(fā)生率及嚴重程度與年齡密切相關。長間隔周期透析(3次/周)與普通短間隔周期透析相比，前一夜睡眠時間顯著縮短，推測可能是由于間斷透析導致患者體重增加[21]。長期吸煙和飲酒可使機體處于慢性微炎癥狀態(tài)，增加慢性腎衰竭患者發(fā)生睡眠呼吸障礙的患病風險。吸煙與同期第一年透析患者睡眠質(zhì)量下降顯著相關。咖啡因的攝取似乎對ESRD伴失眠患者無明顯影響。8%-10%長期接受透析患者使用鎮(zhèn)靜催眠藥物來改善睡眠質(zhì)量[21]。

CKD合并SDB的治療

一、一般治療

常規(guī)用于治療患者睡眠障礙的方法有調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、提倡側(cè)臥位休息、控制體重，加強功能鍛煉，調(diào)整作息時間，轉(zhuǎn)變生活方式，減少過量的咖啡因、酒精和尼古丁的攝入等。輕度缺氧的患者給予長期家庭氧療，可有效的減輕全身微炎癥反應，改善腎臟血流動力學作用，提高患者生存質(zhì)量和遠期預后。

二、持續(xù)氣道正壓通氣

Koga等[22]通過監(jiān)測CKD患者接受持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療前后eGFR的變化來評估SDB和腎功能之間的關系，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過CPAP治療的CKD患者腎功能有輕度改善。有研究對合并心衰及睡眠呼吸暫停的CKD患者采用自適應伺服通氣模式進行評價，研究發(fā)現(xiàn)合并心衰的CKD患者發(fā)生睡眠呼吸暫停的類型以中樞性為主，且該呼吸機通氣模式可以通過降低全身交感神經(jīng)活性和炎癥反應，延緩腎小球濾過率的下降程度，延長患者生存時間[23-24]。透析患者給予夜間CPAP治療后，對合并阻塞性和中樞性SDB的患者有很好的療效，提示SDB是透析患者中一項潛在的、可變的危險因素。SDB患者夜間反復發(fā)生缺氧，可激活全身和腎臟RAAS系統(tǒng)，分泌大量血管活性物質(zhì)，加重腎功能惡化程度，經(jīng)CPAP治療后，可顯著降低全身炎癥反應，減輕各類炎癥介質(zhì)對機體損傷[25]。

三、透析治療

透析主要通過彌散/對流方式進行物質(zhì)交換，清除ESRD患者體內(nèi)的代謝廢物、維持電解質(zhì)和酸堿平衡，是ESRD患者賴以生存的主要方式。CKD患者液體負荷過重，睡眠期間蓄積的液體向頭頸部轉(zhuǎn)移導致咽喉部軟組織水腫、口咽部橫截面積減小。透析可以減輕ESRD患者上氣道阻塞癥狀，有助于改善SDB的嚴重程度。尤其是夜間透析，在有效清除患者體內(nèi)毒素和多余水分的同時，最大限度地阻斷睡眠期體液向頭頸部的轉(zhuǎn)移，對SDB的改善作用明顯優(yōu)于日間透析[26]。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.09.044

430060 湖北 武漢，武漢大學人民醫(yī)院 1、重癥醫(yī)學科 2、呼吸科

胡克,E-mail:hukejx@163.com

2017-01-25]