黃 華 茅幼英 金燕樑

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（上海 200127）

以中樞神經(jīng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的兒童原發(fā)性干燥綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃 華 茅幼英 金燕樑

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（上海 200127）

目的探討以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)表現(xiàn)的兒童原發(fā)性干燥綜合征（pSS）的診斷和治療。方法回顧分析1例以發(fā)熱、頭痛起病的11歲男性pSS患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患兒經(jīng)自身抗體、唇腺活檢和眼科檢查確診pSS，給予免疫抑制治療后好轉(zhuǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，兒童pSS發(fā)病率低，其中以神經(jīng)系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的更少，而頭痛是最常發(fā)生的中樞神經(jīng)癥狀。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用有助于改善病情。結(jié)論兒童pSS中樞神經(jīng)受累癥狀不典型，自身抗體和唇腺活檢有助于診斷。

原發(fā)性干燥綜合征； 中樞神經(jīng)； 兒童

干燥綜合征（Sjo?gren syndrome，SS）是一種慢性的，以外分泌腺淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤為特征的自身免疫性疾病，以淚腺和唾液腺受累多見，并可不同程度地侵犯其他器官。根據(jù)是否單獨(dú)存在或與其他自身免疫性疾病同存，SS可分為原發(fā)性（primary Sjo?gren syndrome，pSS）和繼發(fā)性（secondary Sjo?gren syndrome，sSS)，如繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化等。SS發(fā)病多見于女性，平均起病年齡在40～50歲。pSS的發(fā)病率在0.01%～4.80%，這樣一個(gè)區(qū)間的變化是由于在定義上的不同，診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用，或不同年齡的地域差異[1]。兒童pSS是指發(fā)生于＜16周歲的pSS。在我國人群中，pSS的患病率是0.29%～0.77%，兒童罕見[2]。1/3以上pSS患者有腺體外表現(xiàn)，包括關(guān)節(jié)炎、雷諾征、淋巴結(jié)病變、血管炎、肺纖維化、腎臟和神經(jīng)病變、惡性淋巴瘤等[3]。由于兒童的臨床表現(xiàn)不同于成年人，因此常常導(dǎo)致診斷的延誤。據(jù)研究報(bào)道，兒童pSS有以下特點(diǎn)[4]：①首發(fā)癥狀以腎小管酸中毒、反復(fù)腮腺腫大多見，口、眼干燥出現(xiàn)較晚，癥狀較輕；②肺部、神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，皮疹以紫癜多見，無雷諾現(xiàn)象發(fā)生，少數(shù)患者可有肝膽系統(tǒng)損害。神經(jīng)系統(tǒng)的受累在SS中非常少見，其可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變和外周神經(jīng)系統(tǒng)病變。由于外周神經(jīng)系統(tǒng)病變（特別像感覺，三叉神經(jīng)病變）的辨識度高，根據(jù)報(bào)道，其發(fā)生率可達(dá)20%。與之相反，由于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的認(rèn)識存在爭議，因此其報(bào)道發(fā)生率在0.3%～48.0%[5]。SS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變包括脊髓病變，神經(jīng)病變，類多發(fā)性硬化癥，無菌性腦膜炎或腦膜腦炎[6]。目前，國內(nèi)對于以中樞神經(jīng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的兒童pSS報(bào)道較少。因此，本文總結(jié)了1例以發(fā)熱頭痛起病的兒童pSS，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期增加對此認(rèn)識，減少誤診和漏診。

1 臨床資料

患兒，男，11歲。入院前20余天因受涼出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在37.5 ℃～38.5 ℃，伴有咽痛，發(fā)熱時(shí)有頭痛，無寒戰(zhàn)、抽搐，無咳嗽、悶喘，無關(guān)節(jié)紅腫，無皮疹，無嘔吐、腹瀉。首次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“上呼吸道感染”住院治療5天，給予對癥抗感染治療，體溫正常出院。出院后2天體溫再次反復(fù)伴有頭痛明顯，就診后外院以“膿毒癥，上呼吸道感染，自身免疫性疾?。棵庖咝阅X炎？”住院治療，給予“熱毒寧、阿糖腺苷、神經(jīng)節(jié)苷酯、阿莫西林克拉維酸鉀”等抗感染及營養(yǎng)神經(jīng)治療，患兒體溫波動(dòng)于37.5 ℃左右，自覺頭痛較前稍減輕。為進(jìn)一步診治來院就診，門診以“發(fā)熱待查，自身免疫性疾病可能”收入院。病程中患兒神志清，精神可，飲食及睡眠如常，兩便正常，體質(zhì)量未有明顯改變。無反復(fù)口腔潰瘍，無脫發(fā)，無關(guān)節(jié)腫痛，晨僵，無反復(fù)皮疹。既往史無殊，否認(rèn)肝炎，結(jié)核等傳染病接觸史，否認(rèn)藥物過敏史。個(gè)人史，家族史無殊。入院前患兒于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院顱腦MRI檢查示左側(cè)額葉、側(cè)腦室旁小片長T1長T2異常信號影。入院后，患兒雖然未再出現(xiàn)發(fā)熱，但仍有反復(fù)頭痛。入院體格檢查未見明顯陽性體征，肌肉關(guān)節(jié)，神經(jīng)系統(tǒng)專科檢查無異常，眼底鏡檢查及眼壓測定無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：類風(fēng)濕因子40 IU/mL、紅細(xì)胞沉降率7 mm/h、抗核抗體（ANA）（－）、抗干燥綜合征A抗體（SSA）（+）/抗干燥綜合征B抗體（SSB）（－）、抗溶血性鏈球菌O 532 IU/mL、球蛋白34.3 g/L、乙型肝炎兩對半（－）、丙型肝炎（－）、HIV（－）；腦脊液常規(guī)，生化和培養(yǎng)均正常。患兒入院后接受了眼科檢查和唇腺活檢。唇腺病理：唾腺組織局灶輕度萎縮，見淋巴漿細(xì)胞浸潤灶7處，每個(gè)灶的淋巴細(xì)胞數(shù)＞50個(gè)。眼科Schirmer檢查：右11 mm/5 min左13 mm/5 min。淚膜破裂時(shí)間：左8 s，右9 s，雙眼角膜熒光染色（－）?；純好鞔_pSS診斷后予以潑尼松1 mg/(kg?d)和甲氨蝶呤（MTX）口服治療，1周后自覺頭痛癥狀完全消失，2周后復(fù)查頭顱MRI未見異常發(fā)現(xiàn)。遂門診定期復(fù)查隨訪。

2 討論

本例患兒臨床以頭痛、發(fā)熱起病，雖然既往無明顯口眼干燥，反復(fù)腮腺腫大的病史，但結(jié)合其實(shí)驗(yàn)室檢查、MRI表現(xiàn)、眼科檢查和唇腺活檢的結(jié)果，排除其他自身免疫性疾病和sSS，診斷為pSS。目前，現(xiàn)行成人SS的分類標(biāo)準(zhǔn)很多，但是沒有一個(gè)完全獲得全球性的認(rèn)可。而對于兒童，更是缺乏兒童特異性的診斷或分類標(biāo)準(zhǔn)。成人的歐洲標(biāo)準(zhǔn)在兒童pSS的診斷中因敏感性過低并不適用。兒童pSS的常見臨床表現(xiàn)，如反復(fù)發(fā)作的腮腺炎、皮膚紫癜和/或皮膚干燥、白細(xì)胞和血小板的下降、腎小管酸中毒、口干眼干等是提示疾病的有用線索，對患兒及時(shí)進(jìn)行抗SSA、SSB抗體和唇腺活檢的檢查，有助于早期診斷[7]。2012年新的分類標(biāo)準(zhǔn)干燥綜合征國際合作聯(lián)盟-美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（SICCA-ACR）簡化了診斷步驟，不再強(qiáng)調(diào)腮腺的造影檢查，而唇腺活檢是必須的。本例患兒臨床癥狀不典型，以反復(fù)發(fā)熱，頭痛為主要表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯感染依據(jù)，同時(shí)抗感染治療效果亦不明顯，而自身抗體檢測中SSA（+），提示自身免疫性疾病的可能。由此給予該患兒相應(yīng)的眼科和唇腺活檢。自身抗體和唇腺活檢的陽性結(jié)果，明確pSS的診斷。

pSS患兒中樞神經(jīng)受累的表現(xiàn)可以是灶性的或彌漫性。腦膜腦炎是其中比較常見的神經(jīng)系統(tǒng)合并癥。臨床以頭痛、流感樣關(guān)節(jié)肌肉疼痛、精神混亂、腦膜癥狀、伴或不伴有發(fā)熱為起病狀態(tài)[8]。本例患兒就是以發(fā)熱，頭痛起病的。但由于神經(jīng)癥狀非典型，因此需要結(jié)合一定的輔助檢查，以進(jìn)一步明確診斷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)pSS腦內(nèi)病變以額、頂葉最常見，基底節(jié)-丘腦區(qū)亦較常受累。病灶大小差異較大，小的僅為點(diǎn)狀，大的可為片狀。病灶以多發(fā)常見，單發(fā)較少見。有效的顯像技術(shù)，對于診斷非常有幫助。中樞神經(jīng)系統(tǒng)pSS最常見的MRI表現(xiàn)為，腦室周圍及皮質(zhì)下白質(zhì)異常信號，常為稍長T1、較長T2信號，增強(qiáng)掃描多無明顯強(qiáng)化。T2WI較T1WI信號改變明顯，因此T2WI更利于觀察病灶[9]。但MRI在pSS相關(guān)的中樞神經(jīng)病變的評估中作用尚未完全明確。彌散的、小的、散在分布的白質(zhì)高信號在年長、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓的患者中，同樣會(huì)有一定程度非特異的增加[10]。

兒童pSS的治療原則上以對癥治療為主，目的是改善或替代外分泌腺的功能。有系統(tǒng)受累者多傾向于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制治療。對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的SS的一線治療就是糖皮質(zhì)激素。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況，及時(shí)選用免疫抑制治療[11]。對于療效欠佳者，免疫抑制劑環(huán)磷酰胺療效良好。臨床發(fā)現(xiàn)，有嚴(yán)重臟器受累的患者，對早期、積極大劑量糖皮質(zhì)激素，隨后序以足量的環(huán)磷酰胺的治療，都有良好的反應(yīng)[12]。在成人SS的治療中，較多的研究是利妥昔單抗（rituximab）。Rituximab在臨床上有一定的效果，特別是有系統(tǒng)表現(xiàn)（關(guān)節(jié)炎、免疫性血細(xì)胞下降、肺部病變）[13]，但是對于中樞神經(jīng)癥狀卻沒有顯示出明確的有效性[14]。

由于兒童pSS臨床多缺乏口干、眼干癥狀，起病形式多樣，且以往認(rèn)為pSS在兒童是少發(fā)病，臨床醫(yī)師往往認(rèn)識不足，致使誤診率較高。中樞神經(jīng)受累有時(shí)可能早于臨床診斷很多年，從而造成了被低估成其他神經(jīng)或系統(tǒng)性疾病[15]。最近一項(xiàng)研究報(bào)道， 有1/3的病例，神經(jīng)癥狀在pSS診斷前發(fā)生；有2/3的在診斷同時(shí)伴隨[16]。因此，當(dāng)患兒以全身癥狀加不可解釋的中樞神經(jīng)癥狀為主要表現(xiàn)時(shí)，自身免疫性疾病，特別像pSS是需要考慮的。

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Childhood primary Sjogren syndrome with central nervous system symptoms as the first manifestation: a case report and literature review

HUANG Hua，MAO Youying，JIN Yanliang
(Shanghai Children’s Medical Central Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis and treatment of childhood primary Sjogren syndrome (pSS) with central nervous system symptoms as the first manifestation.MethodsThe clinical data of an 11-year-old male with pSS which had onset with fever and headache was retrospectively analyzed.The related literatures were reviewed.ResultsThe subject was diagnosed with pSS by autoantibody detection, lip biopsy, and ophthalmologic examination.The symptoms were improved after immunosuppressive therapy.According to the literature, the incidence of childhood pSS was low, in which the incidence with involvment of the nervous system as primanry manifestation was even lower, and headache is the most common symptom of central nervous system.The application of corticosteroids and immunosuppressants may help improve the conditions.ConclusionsInvolvement of central nervous system in childhood pSS is not typical.Detection of autoantibodies and lip biopsy are helpful for diagnosis.

primary Sjogren syndrome; central nervous system; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.10.014

金燕樑 電子信箱：jinyanliang@scmc.com.cn

2017-04-12）

（本文編輯：鄒 強(qiáng)）