黃海鵬綜述 劉德云審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，南寧市 530021)

·綜 述·

腎細(xì)胞癌的靶向治療研究進(jìn)展

黃海鵬綜述 劉德云*審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，南寧市 530021)

隨著腎細(xì)胞癌分子機(jī)制研究的不斷深入，一些細(xì)胞信號通路的關(guān)鍵分子成為治療腎細(xì)胞癌的靶點。本文主要討論兩類靶向藥物，一類是VEGF抑制劑，例如舒尼替尼、索拉非尼;另一類是mTOR抑制劑，例如西羅莫司和依維莫司。

腎細(xì)胞癌;靶向治療;綜述

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是一種惡性腫瘤，起源于腎臟的腎小管的上皮細(xì)胞系統(tǒng)，通常被稱為腎癌，約占腎臟惡性腫瘤的90.0%，是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年有大約二十萬的新發(fā)病例［1］。大部分的腎癌都是非遺傳性的。在所有的泌尿系統(tǒng)腫瘤中，腎癌有很大的危害性，流行病學(xué)顯示，腎癌有超過40.0%的病死率，全球每年有十萬人因腎癌而死亡［1］。我國腎癌的發(fā)病率和病死率也是逐年增加，因此對于腎癌的防治非常重要。

有些腫瘤的生長依賴于某個突變的癌基因或者異常激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使其失活可以使腫瘤細(xì)胞生長速度減緩甚至凋亡。診斷癌癥細(xì)胞對原癌基因成癮性的治療方法是“靶向治療”［2，3］。隨著研究腫瘤產(chǎn)生的分子機(jī)制的深入和基因靶向藥物的逐漸運(yùn)用，腎癌患者的生存率有所提升。但是，由于腫瘤細(xì)胞的特異性，對靶向治療的敏感性會隨著治療時間的推移而逐漸降低，并因此而產(chǎn)生耐藥性［4］。本文旨在闡述幾種重要的靶向治療藥物的分子機(jī)制和治療效果。

1 血管內(nèi)皮生長因子信號通道抑制劑

1.1 分子機(jī)制 腎癌細(xì)胞存在氧氣供應(yīng)和消耗的失衡，即缺氧［5］。和其他腫瘤相比較，腎癌組織中有更多的血管，缺氧及其引發(fā)的信號的過度表達(dá)對腎癌的產(chǎn)生和發(fā)展有著重要的作用［6］。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainducible factors，HIFs)調(diào)控著缺氧信號通路，HIFs的下游信號分子包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等，這些信號分子可以促進(jìn)血管的產(chǎn)生［7］。HIFs是由兩個亞基構(gòu)成的異二聚體，在缺氧的環(huán)境下，α亞基移向細(xì)胞核內(nèi)，與β亞基結(jié)合，從而活化，啟動了VEGF等分子的轉(zhuǎn)錄。在正常的氧氣供應(yīng)條件下，VHL分子可以和α亞基結(jié)合，從而使得HIF分子失活，VEGF等的分子也無法被轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生對HIF分子激活的調(diào)節(jié)作用［8，9］。在大部分的腎癌患者中，不論是遺傳性腎癌還是非遺傳性腎癌中，都存在著VHL基因的突變或缺失 。在VHL失活或低氧狀態(tài)下，HIF-α就無法降解并移位入細(xì)胞核內(nèi)與HIF-β形成復(fù)合物，活化腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。一方面可以促進(jìn)腎癌細(xì)胞的生長，一方面促進(jìn)VEGF分子的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤血管的生成，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。VHL參與腎癌中血管生成的機(jī)制是:作為VHL的重要下游分子的VEGF，血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-α)、促紅細(xì)胞生成素等的表達(dá)，最終導(dǎo)致腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生。其表達(dá)與腎癌的微血管產(chǎn)生密切相關(guān)，VEGF分子可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長［10］。有研究表明，與VEGF類似的HIF的下游信號分子CAIX與腎癌的預(yù)后有著重要的關(guān)系［11］。

1.2 靶向治療 針對VEGF通道，現(xiàn)在臨床主要有兩種辦法:①使用酪氨酸抑制劑抑制細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的活性，通過催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，使得多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，典型的藥物有舒尼替尼和索拉非尼。②使用治療性單克隆抗體與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與受體的結(jié)合，如貝伐單抗。

1.2.1 舒尼替尼(sunitinib) 舒尼替尼為酪氨酸酶抑制劑，可以抑制FIT-3、C-KIT、VEGF受體等［12］，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞生長的多重作用。在使用細(xì)胞因子治療失敗后的兩個進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌臨床實驗中，舒尼替尼的反應(yīng)率接近一半，并且中位生存時間可以延長8個月。750名腎細(xì)胞癌患者參加的一個Ⅲ期試驗中，舒尼替尼的有效率(47%)明顯優(yōu)于腫瘤壞死因子-α(TNF-α，12%)，無進(jìn)展生存期也有明顯優(yōu)勢，相對于 TNF-α可延長6個月［13，14］。在治療間歇期中，某些患者會出現(xiàn)癥狀加劇反復(fù)的現(xiàn)象，Hay等［15］提出連續(xù)使用舒尼替尼的方法，即連續(xù)6周每天使用舒尼替尼37.5 mg，起到了明顯作用。舒尼替尼是目前國際認(rèn)可的對進(jìn)展期腎透明細(xì)胞癌和腎間質(zhì)瘤有明確治療效果的一種靶向藥物［16］。目前還在研究其對其他腫瘤是否有作用，如乳腺癌等。舒尼替尼的耐受性較好，不良反應(yīng)主要是疲乏等。

1.2.2 索拉非尼 索拉非尼為酪氨酸酶抑制劑，可口服使用。最初認(rèn)為其可以抑制Raf激酶通過阻斷RAS/ RAF/ERK/MEK信號傳導(dǎo)通路而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。后來發(fā)現(xiàn)其還能抑制其他的激酶，例如血管內(nèi)皮生長因子受體-2、血管內(nèi)皮生長因子受體-3等［17，18］。因此，一般認(rèn)為索拉非尼有兩種抗癌作用:①通過抑制Raf激酶而抑制腫瘤的生長;②抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2、血管內(nèi)皮生長因子受體-3等抑制腫瘤血管的生成。Escudier等［19，20］對索拉非尼的有效性進(jìn)行了證實，903名腎癌患者使用索拉非尼治療后，中位無進(jìn)展生存期由2.8月延長到5.5月，有效率卻比較低，藥物組的總生存期和安慰組相比無明顯差異。另一項試驗中，給202例腎細(xì)胞癌并且有轉(zhuǎn)移的患者連續(xù)12周使用索拉非尼，腫瘤體積減少超過25%的79名患者繼續(xù)服用藥物，腫瘤體積增加超過25%的58名患者退出實驗，腫瘤體積增大或減小不超過25%的65名患者隨機(jī)分為兩組，一組(32人)作為實驗組繼續(xù)使用索拉非尼，一組(33人)作為對照組使用安慰劑，結(jié)果顯示實驗組的PFS為24周，而對照組的為6周［21］。索拉非尼常見的不良反應(yīng)有皮疹、手足綜合征和疲乏等。

1.2.3 貝伐單抗 (bevacizumab) 貝伐單抗是一種重組的人類單克隆抗體，是美國第一個獲得FDA批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，可以高親和力地與VEGF異構(gòu)體結(jié)合并阻斷其生物活性。有實驗顯示，在腎癌細(xì)胞進(jìn)展后的Ⅱ期實驗中，與安慰劑組相比，使用高劑量的貝伐單抗可以明顯延長無進(jìn)展生存期，但是有效率兩組并沒有明顯差別［22］。另有實驗結(jié)果，貝伐單抗和α型干擾素(interferon-α，IFN-α)聯(lián)合使用與IFN-α單獨使用相比較，前者的無進(jìn)展生存期明顯比后者長，而且反應(yīng)率更高［23，24］，但是聯(lián)合用藥會產(chǎn)生一些副作用，例如容易發(fā)熱、厭食、疲勞、惡心等［25］。

1.2.4 帕唑帕尼 帕唑帕尼是葛蘭素史克公司研發(fā)的一種新型藥物，可以抑制多種酪氨酸激酶，包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、纖維母細(xì)胞生長因子受體(FGFR)-1和-3、細(xì)胞因子受體(Kit)、白介素-2受體，可誘導(dǎo) T細(xì)胞激酶(Itk)等，2010年才被FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌的治療。Sternberg等［13］對帕唑帕尼的療效進(jìn)行了實驗，患者都是使用細(xì)胞因子治療后無效者，其有效率高達(dá)30%，與對照組相比較，帕唑帕尼可以使中位無進(jìn)展生存期明顯延長。帕唑帕尼有著和舒尼替尼等相似的副作用，如高血壓、腹瀉、惡心等。

1.2.5 阿西替尼 阿西替尼是新一代血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體抑制劑，由輝瑞公司開發(fā)，于2012年上市，主要用于其他系統(tǒng)治療無效的晚期腎癌。Rini等［12］進(jìn)行了一項723例用舒尼替尼或細(xì)胞因子治療無效的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者研究，患者分為阿西替尼組和索拉非尼組，阿西替尼組的中位生存期明顯延長了2個月 。隨訪兩年后，阿西替尼組的無進(jìn)展生存期依然優(yōu)于索拉非尼組，但總生存期的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。阿西替尼的主要不良反應(yīng)是腹瀉、高血壓等。

2 mTOR信號通路抑制劑

2.1 分子基礎(chǔ) 腎癌的另一個分子機(jī)制是癌細(xì)胞中PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的過度激活，此通路的異?；罨c多種人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，其基因序列從酵母到哺乳動物都高度保守，mTOR信號通路為細(xì)胞啟動翻譯信號及細(xì)胞由G0/G1期進(jìn)入S期所必需，可以調(diào)控細(xì)胞的生長和有絲分裂。mTOR在生物體以兩種復(fù)合物的形式存在，即mTORC1及mTORC2。mTORC1通過促進(jìn)翻譯的起始刺激細(xì)胞的生長和增殖，并且這一過程被其下游的 4EBP1和 P70S6K(S6K1 and S6K2)所調(diào)控 。mTORC2可以磷酸化AKT、SGK1和PKC(AGC酶家族的成員)，控制細(xì)胞生存和細(xì)胞骨架的組織。

腎癌細(xì)胞可以產(chǎn)生VEGF分子，VEGF分子與其受體結(jié)合后，可以激活磷脂酰肌醇激酶PI3K，進(jìn)而產(chǎn)生PIP3并且激活蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)，下一步激活mTOR。Akt激活后，可以磷酸化一些促凋亡分子，例如procaspase 9等，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。同時，還可以調(diào)控G1/S-特異性周期蛋白 D1的活化狀態(tài)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞周期［25，26］。有實驗證實，mTOR表達(dá)程度可能可以預(yù)測患者的預(yù)后，該實驗中比較了腎癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和正常腎癌組織中的mTOR、pAkt蛋白等的表達(dá)程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mTOR等在腎癌中過度表達(dá)［15］。

2.2 替西羅莫司 替西羅莫司是一種雷帕霉素類似物，能阻斷T淋巴細(xì)胞活化的后期反應(yīng)(增殖)抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，阻斷白細(xì)胞介素-2(IL-2)與其受體的結(jié)合。通過腸道給藥，可以競爭性地抑制 mTOR激酶［19］。有實驗在細(xì)胞因子治療失敗的患者身上使用不同劑量的西羅莫司后，患者的有效率為7%，中位生存期為15個月［23］。另一項試驗中，比較單獨使用替西羅莫司、IFN-α及兩者聯(lián)合使用的療效，結(jié)果顯示單獨使用替西羅莫司的療效優(yōu)于單獨使用IFN-α，兩者聯(lián)合使用的效果不優(yōu)于IFN-α單獨使用，原因可能是聯(lián)合使用的毒性較大［26］。替西羅莫司主要不良反應(yīng)包括衰弱、皮疹、貧血、惡心和厭食等。

2.3 依維莫司 依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑，于2003年首次上市。對416名腎癌轉(zhuǎn)移期的患者進(jìn)行雙盲實驗，結(jié)果顯示依維莫司可以明顯提高中位無進(jìn)展生存期，但是對于總生存期沒有明顯影響，而且有效率僅為1.8%［21］。依維莫司和西羅莫司有著類似的副作用。Ⅱ期實驗顯示，每天接受依維莫司的治療后，有23%的患者部分緩解，有38%的患者病情相對穩(wěn)定。在Ⅲ期實驗中，使用索拉非尼或者舒尼替尼治療腎癌轉(zhuǎn)移期的患者，并且在實驗中按照2∶1的比例隨機(jī)加入依維莫司或者安慰劑。結(jié)果顯示，加入依維莫司后發(fā)生腎癌轉(zhuǎn)移的比例減少，無進(jìn)展生存期延長，但是不良反應(yīng)增多。這個實驗證實，依維莫司可以運(yùn)用于舒尼替尼等藥物治療失敗后的轉(zhuǎn)移期腎癌的治療［26］。依維莫司主要的不良反應(yīng)有胃黏膜炎、皮疹、疲乏等。

3 展望

對于臨床上靶向藥物的選擇，一般以舒尼替尼作為一線用藥，如果患者無法耐受舒尼替尼，可以使用帕唑帕尼，或者貝伐單抗+IFN-α。對于高?；颊呖梢允褂梦髁_莫司。當(dāng)舒尼替尼等無效時，使用二線藥物依維莫司［35］。隨著對腎細(xì)胞癌的產(chǎn)生的分子機(jī)制的進(jìn)一步了解，針對各個信號通路的靶向藥物的研制取得了新突破，必將使更多患者受益。

［1］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(2):69－90.

［2］Vaupel P，Mayer A.Hypoxia in cancer:significance and impact on clinical outcome［J］.Cancer Metastasis Rev，2007，26(2):225－239.

［3］Kaelin WG Jr.The von Hippel-Lindau protein，HIF hydroxylation，and oxygen sensing［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005，338(1):627－638.

［4］Kluger HM，Siddiqui SF，Angeletti C，et al.Classification of renal cell carcinoma based on expression of VEGF and VEGF receptors in both tumor cells and endothelial cells［J］.Lab Invest，2008，88(9):962－972.

［5］Stillebroer AB，Mulders PF，Boerman OC，et al.Carbonic anhydrase IX in renal cell carcinoma:implications for prognosis，diagnosis，and therapy［J］.Eur Urol，2010，58(1): 75－83.

［6］Mendel DB，Laird AD，Xin X，et al.In vivo antitumor activity of SU11248，a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelialgrowth factorand platelet-derived growth factor receptors:determination of a pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship［J］.Clin Cancer Res，2003，9(1):327－337.

［7］Escudier B，Roigas J，Gillessen S，et al.Phase II study of sunitinib administered in a continuous once-daily dosing regimen in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma［J］.J Clin Oncol，2009，27(25):4068－4075.

［8］Carlomagno F，Anaganti S，Guida T，et al.BAY 43－9006 inhibition of oncogenic RET mutants［J］.J Natl Cancer Inst，2006，98(5):326－334.

［9］Wilhelm SM，Carter C，Tang L，et al.BAY 43－9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis［J］.Cancer Res，2004，64(19):7099－7109.

［10］Escudier B，Eisen T，Stadler WM，et al.Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma［J］.N Engl J Med，2007，356(2):125－134.

［11］Escudier B，Eisen T，Stadler WM，et al.Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma:Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial［J］.J Clin Oncol，2009，27(20): 3312－3318.

［12］Rini BI，Halabi S，Rosenberg JE，et al.Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma:final results of CALGB 90206［J］.J Clin Oncol，2010，28(13):2137－2143.

［13］Sternberg CN，Davis ID，Mardiak J，et al.Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma:results of a randomized phase III trial［J］.J Clin Oncol，2010，28(6):1061－1068.

［14］Kim AH，Khursigara G，Sun X，et al.Akt phosphorylates and negatively regulates apoptosis signal-regulating kinase 1［J］.Mol Cell Biol，2001，21(3):893－901.

［15］Hay N，Sonenberg N.Upstream and downstream of mTOR［J］.Genes Dev，2004，18(16):1926－1945.

［16］Huang S，Houghton PJ.Inhibitors of mammalian target of rapamycin as novel antitumor agents:from bench to clinic［J］.Curr Opin Investig Drugs，2002，3(2):295－304.

［17］Atkins MB，Hidalgo M，Stadler WM，et al.Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779，a novelmammalian target of rapamycin kinase inhibitor，in patients with advanced refractory renal cell carcinoma［J］.J Clin Oncol，2004，22(5):909－918.

［18］Motzer RJ，Escudier B，Oudard S，et al.Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma:final results and analysis of prognostic factors［J］.Cancer，2010，116(18):4256－4265.

［19］Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008［J］.Int J Cancer，2010，127(12):2893－2917.

［20］Escudier B，Eisen T，Stadler WM，et al.Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma:Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial［J］.J Clin Oncol，2009，27(20): 3312－3318.

［21］Ratain MJ，Eisen T，Stadler WM，et al.Phase II placebocontrolled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma［J］.J Clin Oncol，2006，24(16):2505－2512.

［22］Ferrara N，Hillan KJ，Gerber HP，et al.Discovery and development of bevacizumab，an anti-VEGF antibody for treating cancer［J］.Nat Rev Drug Discov，2004，3(5):391－400.

［23］Escudier B，Pluzanska A，Koralewski P，et al.Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma:a randomised，double-blind phase III trial［J］.Lancet，2007，370(9605):2103－2111.

［24］Escudier B，Bellmunt J，Négrier S，et al.Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma(AVOREN):final analysis of overall survival［J］.J GlinOncol，2010，28(13):2144－2150.

［25］Huang S，Houghton PJ.Inhibitors of mammalian target of rapamycin as novel antitumor agents:from bench to clinic［J］.Curr Opin Investig Drugs，2002，3(2):295－304.

［26］Atkins MB，Hidalgo M，Stadler WM，et al.Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779，a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor，in patients with advanced refractory renal cell carcinoma［J］.J Clin Oncol，2004，22(5):909－918.

R 737.11

A

1673-6575(2017)01-0064-04

10.11864/j.issn.1673.2017.01.19

2016-11-08

2017-01-04)

黃海鵬(1978～)，男，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向:泌尿系統(tǒng)腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究。

*通信作者