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同濟大學附屬同濟醫(yī)院消化內科,上海 200065

腦源性神經營養(yǎng)因子介導精神應激誘發(fā)內臟高敏感的研究進展

董智瑀(綜述),許樹長(審校)

同濟大學附屬同濟醫(yī)院消化內科,上海200065

內臟高敏感是腸易激綜合征慢性疼痛的重要發(fā)病機制。精神應激既是腸易激綜合征發(fā)病的誘因,同時也調控大腦各腦區(qū)腦源性神經營養(yǎng)因子的表達水平。在精神應激動物模型中,腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)可通過與高親和力受體TrkB結合,改變MAPK/ERK,CaMK、PI3K/Akt等信號通路關鍵分子表達,同時伴多個腦區(qū)突觸可塑性改變,而內臟痛覺傳導通路相關腦區(qū)突觸可塑性改變與內臟高敏感形成相關。文章就BDNF與精神應激誘發(fā)內臟高敏感相關性作一綜述。

腦源性神經營養(yǎng)因子; 精神應激; 內臟高敏感; 腸易激綜合征

腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF) 是神經營養(yǎng)因子之一。內臟高敏感(visceral hypersensitivity,HV)是腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)慢性疼痛的重要發(fā)病機制。有研究表明,BDNF與內臟高敏感的發(fā)生密切相關[1]。精神應激既是IBS的重要誘發(fā)因素,也是各腦區(qū)BDNF表達水平的重要調節(jié)因素。因此,三者間有緊密的關聯。

1 BDNF的生物學特征

BDNF由4對反向平行β鏈構成,含6個半胱氨酸殘基,形成3個二硫鍵。BDNF前原蛋白通過對信號肽疏水區(qū)的裂解,形成前體蛋白。一部分前體蛋白在內質網中將剩余的信號肽裂解,轉化為成熟的BDNF蛋白;另一部分轉運至漿膜并以BDNF前體蛋白形式釋放。成熟的BDNF蛋白以同型二聚體蛋白形式被分泌至細胞外間質,通過與受體TrKB結合,激活細胞內CaMK、MAPK、PI3K等信號通路,產生自分泌或旁分泌的作用[2]。BDNF在胎兒、新生兒和成人中樞神經系統(tǒng)中廣泛分布,在中樞神經系統(tǒng)發(fā)育、記憶和學習中起到重要作用。研究表明,BDNF在海馬中高表達,并在神經突觸信號傳遞和神經可塑性中起主要作用;BDNF不僅影響神經可塑性,還與NGF協(xié)同作用,共同增加中樞神經系統(tǒng)谷氨酸能神經遞質的釋放,而該機制與中樞神經系統(tǒng)持續(xù)致敏相關;而中樞神經系統(tǒng)神經可塑性改變可引起慢性疼痛[3]。因此認為,BDNF表達水平與慢性疼痛產生有重要關聯。

2 BDNF與突觸可塑性

突觸傳遞效能增強或減弱伴突觸組織結構改變稱為突觸可塑性,而長時程增強(long-term potentiation,LTP)是研究突觸可塑性的最常見形式。當強度低而高頻率刺激作用于神經突觸時,可引起短時間內突觸傳遞效能增強,該效應被稱為早期LTP(early-LTP,E-LTP);當強度高且高頻率的刺激作用于神經突觸時,可誘發(fā)長時程的突觸效能增強,且伴隨突觸結構改變,該效應被稱為晚期LTP(late-LTP,L-LTP)。在誘發(fā)LTP的過程中,PKA和MAPK/ERK信號通路被激活,引起相關轉錄因子CREB和Elk-1磷酸化以及下游基因如BDNF轉錄增強[4]。

E-LTP、BDNF通過磷酸化突觸蛋白增強突觸小泡的釋放,以增強突觸對刺激的應答,并協(xié)助E-LTP誘發(fā);同時,BDNF可通過活化靜息突觸來維持E-LTP[5]。在L-LTP,BDNF起關鍵作用。研究顯示,在實驗動物接受誘導L-LTP生成的刺激后,海馬內BDNF轉錄在2～4 h明顯升高,伴L-LTP產生;對TrkB-/-敲除小鼠進行相應刺激,無法產生L-LTP[6];而對BDNF+/-小鼠注射外源性BDNF能使其接受刺激,重新誘導出L-LTP;當使用蛋白質合成抑制劑抑制蛋白合成后,外源性BDNF仍能有效維持電刺激誘導的L-LTP生成[7]。表明,大腦內BDNF是在L-LTP的刺激、誘導、維持中起最為關鍵作用的蛋白,但是否是唯一作用蛋白尚有待驗證。

3 突觸可塑性與內臟高敏感

LTP是突觸可塑性的一種變化形態(tài),而突觸可塑性可通過LTP進行觀察和研究。研究表明,電刺激內側丘腦-前扣帶回(medial thalamus-anterior cingulate cortex,MT-ACC)痛覺環(huán)路時,VH大鼠會產生ACC局部的LTP,并易化MT與ACC間的突觸傳導[8];VH能易化海馬CA1區(qū)LTP,且該效應受NR2B拮抗劑Ro 256981和酪氨酸激酶抑制劑的抑制[9]。但也有研究表明,海馬區(qū)突觸可塑性降低誘導了焦慮、抑郁等精神癥狀,并參與自主神經系統(tǒng)的調控,影響IBS胃腸道動力改變;而焦慮、抑郁等精神癥狀以及胃腸道動力改變是IBS重要的特征性臨床表現之一[10]。可見,突觸可塑性改變在IBS內臟高敏感的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用。但其中LTP與內臟高敏感間的因果聯系以及相互影響時的病理生理機制還需進一步證明。

4 BDNF在精神應激誘發(fā)內臟高敏感發(fā)生中的作用機制

研究表明,精神應激狀態(tài)下杏仁核BDNF表達升高伴隨杏仁核體積增大以及精神癥狀易感性提高[11];母嬰分離模型大鼠杏仁核和延髓腹內側區(qū)域BDNF及其受體TrkB表達伴LTP重要生物標記pERK顯著升高,可能與LTP介導的精神應激下內臟高敏感有關[12]。精神應激狀態(tài)下,海馬[13]、結腸黏膜[14]BDNF表達均顯著升高;通過TrkB拮抗劑使用也證實BDNF與精神應激下內臟高敏感以及結腸動力異常的相關性。關于其機制,有研究顯示,海馬組織在BDNF培養(yǎng)下,能通過MAPK/ERK途徑增加神經元胞膜NR2B受體表達[15],而海馬CA1區(qū)域LTP形成與NR2B密切相關[9]。故推測,精神應激狀態(tài)下各腦區(qū)高表達的BDNF通過MAPK/ERK途徑及其下游NR2B-LTP,介導精神應激下的內臟高敏感狀態(tài);并通過CaMK、PI3K等信號通路發(fā)揮生物學效應。但這些信號通路是否也作用于BDNF介導的精神應激下內臟高敏感尚有待進一步的實驗證明。

但也有研究報道,精神應激能通過激活HPA軸,使血清內糖皮質激素水平上升,并改變神經元細胞BDNF表達,引起精神應激狀態(tài)下血清和海馬BDNF表達下降[16];和精神應激狀態(tài)下海馬[17]、脊髓[18]BDNF表達顯著下降。這些精神應激下BDNF表達下降的相反結論,需更詳盡的實驗、臨床研究驗證。

5 結語

各腦區(qū)BDNF表達上升與精神應激誘導內臟高敏感效應相關,LTP在其中發(fā)揮重要的作用,但如何通過LTP介導并發(fā)揮作用還需進一步證實。同時,精神應激可引起各腦區(qū)BDNF表達降低,并通過降低突觸可塑性介導IBS相關的焦慮、抑郁等精神癥狀及胃腸道動力改變。因此,BDNF與精神應激誘發(fā)內臟高敏感的相關性,仍需進一步研究證明。

[1] Merighi A,Salio C,Ghirri A,et al.BDNF as a pain modulator[J].Prog Neurobiol,2008,85(3):297-317.

[2] Lu J,Wu Y,Sousa N,et al.SMAD pathway mediation of BDNF and TGF beta 2 regulation of proliferation and differentiation of hippocampal granule neurons[J].Development,2005,132(14):3231-3242.

[3] Karpova NN.Role of BDNF epigenetics in activity-dependent neuronal plasticity[J].Neuropharmacology,2014,76 (part C):709-718

[4] Numakawa T,Suzuki S,Kumamaru E,et al.BDNF function and intracellular signaling in neurons[J].Histol Histopathol,2010,25(2):237-258.

[5] Ninan I.Synaptic regulation of affective behaviors;role of BDNF[J].Neuropharmacology,2014,76(2):684-695

[6] Minichiello L,Calella AM,Medina DL,et al.Mechanism of TrkB-mediated hippocampal long-term potentiation[J].Neuron,2002,36(1):121-137.

[7] Pang PT,Lu B.Regulation of late-phase LTP and long-term memory in normal and aging hippocampus:role of secreted proteins tPA and BDNF[J].Ageing Res Rev,2004,3(4):407-430.

[8] Wang J,Zhang X,Cao B,et al.Facilitation of synaptic transmission in the anterior cingulate cortex in viscerally hypersensitive rats[J].Cereb Cortex,2015,25(4):859-868.

[9] Chen Y,Chen A Q,Luo X Q,et al.Hippocampal NR2B-containing NMDA receptors enhance long-term potentiation in rats with chronic visceral pain[J].Brain Res,2014,1570:43-53.

[10] Zheng Z,Zeng Y,Yang W,et al.Irritable bowel syndrome may be induced by decreased neuroplasticity[J].Neuro Endocrinol Lett,2014,35(8):655-665.

[11] Blugeot A,Rivat C,Bouvier E,et al.Vulnerability to depression:from brain neuroplasticity to identification of biomarkers[J].J Neurosci,2011,31(36):12889-12899.

[12] Chung EK,Bian ZX,Xu HX,et al.Neonatal maternal separation increases brain-derived neurotrophic factor and tyrosine kinase receptor B expression in the descending pain modulatory system[J].Neurosignals,2009,17(3):213-221.

[13] O′Sullivan E,Barrett E,Grenham S,et al.BDNF expression in the hippocampus of maternally separated rats:does Bifidobacterium breve 6330 alter BDNF levels?[J].Benef Microbes,2011,2(3):199-207.

[14] Quan X,Luo H,Fan H,et al.Brain-derived neurotrophic factor contributes to colonic hypermotility in a chronic stress rat model[J].Dig Dis Sci,2015,60(8):2316-2326.

[15] Kumamaru E,Numakawa T,Adachi N,et al.Glucocorticoid prevents brain-derived neurotrophic factor-mediated maturation of synaptic function in developing hippocampal neurons through reduction in the activity of mitogen-activated protein kinase[J].Mol Endocrinol,2008,22(3):546-558.

[16] Zheng Z,Zeng Y and Wu J.Increased neuroplasticity may protect against cardiovascular disease[J].Int J Neurosci,2013,123(9):599-608.

[17] Moloney RD,Dinan TG,Cryan JF.Strain-dependent variations in visceral sensitivity:relationship to stress,anxiety and spinal glutamate transporter expression[J].Genes Brain Behav,2015,14(4):319-329.

[18] Yu Y,Wu S,Li J,et al.The effect of curcumin on the brain-gut axis in rat model of irritable bowel syndrome:involvement of 5-HT-dependent signaling[J].Metab Brain Dis,2015,30(1):47-55.

Researchprogressonbrain-derivedneurotrophicfactormediatingvisceralhypersensitivityinducedbypsychogenicstress

DONGZhiyu,XUShuchang

DepartmentofGastroenterology,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai200065,China

Visceral hypersensitivity is the important pathogenic mechanism of irritable bowel syndrome.Psychogenic stress is not only the cause of irritable bowel syndrome,but also a regulator of the expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in brain regions.In animal models of psychogenic stress,BDNF regulates MAPK/ERK,CaMK,and PI3K/Akt signal pathways through combining with high affinity nerve growth factor receptor TrkB and is accompanied with the change of synaptic plasticity in many brain regions associated with the formation of visceral hypersensitivity.Here,we reviewed the relationship between BDNF and visceral hypersensitivity induced by psychogenic stress.

Brain-derived neurotrophic factor; Psychogenic stress; Visceral hypersensitivity; Irritable bowel syndrome

R574.4

A

2095-378X(2017)03-0209-03

2017-04-28)

董智瑀(1994—),男,同濟大學醫(yī)學院在讀本科生

許樹長,電子信箱:xschang@163.com

10.3969/j.issn.2095-378X.2017.03.017