徐 蓉，陸振宇，徐春玲，徐秀卉，沈 忱

（杭州康恩貝制藥有限公司，浙江 杭州 310052）

隨著FDA近幾年來加強了對質(zhì)量體系中數(shù)據(jù)可靠性的關(guān)注[1]，尤其是對境外企業(yè)，數(shù)據(jù)可靠性已經(jīng)成為各國藥監(jiān)部門關(guān)注重點。《對美國FDA2016財年發(fā)布的GMP警告性的分析》一文中提到美國境外企業(yè)涉及數(shù)據(jù)可靠性（Data integrity）缺陷的警告信的百分比始終保持在81%，美國境內(nèi)企業(yè)的警告信也達到了73%。2017年6月1日CFDA發(fā)布了《2016年度藥品檢查報告》，在這份37頁共9607個字的報告中共37處提到“數(shù)據(jù)”，15處提到“數(shù)據(jù)可靠性”，數(shù)據(jù)可靠性問題成為2016年度國家食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)場檢查的突出問題，這些都說明了數(shù)據(jù)可靠性將在未來很長一段時間內(nèi)成為監(jiān)管部門的檢查重點，因此如何保證在日常生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中數(shù)據(jù)的可靠性的意義重大。

1 數(shù)據(jù)可靠性定義與范圍

什么是“數(shù)據(jù)可靠性”，簡而言之，數(shù)據(jù)可靠性指在數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)，數(shù)據(jù)完整、一致、準確的程度。應(yīng)當以安全的方式收集和維護數(shù)據(jù)[2]，從而保證數(shù)據(jù)歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準確真實（國際上，常用縮略詞“ALCOA”或“ALCOA+”概括）。數(shù)據(jù)生命周期是指數(shù)據(jù)從產(chǎn)生、記錄、處理、審核、分析、報告、轉(zhuǎn)移、儲存、歸檔、恢復(fù)直至失效、銷毀的全過程。

由此可見，數(shù)據(jù)可靠性的管理貫穿于數(shù)據(jù)產(chǎn)生直至失效、銷毀的全過程，對于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，所有與藥品生產(chǎn)質(zhì)量有關(guān)的數(shù)據(jù)，均應(yīng)納入到數(shù)據(jù)可靠性管理范圍內(nèi)。

2 數(shù)據(jù)可靠性問題分類

數(shù)據(jù)可靠性問題是基本GMP問題，不是新問題，近幾年隨著行業(yè)自動化技術(shù)和計算機化技術(shù)不斷發(fā)展，數(shù)據(jù)可靠性不再局限于常規(guī)意義上的紙質(zhì)數(shù)據(jù)，紙質(zhì)記錄結(jié)合計算機化系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)的審核已被廣泛應(yīng)用[3]。我們可以把數(shù)據(jù)可靠性問題分為紙質(zhì)數(shù)據(jù)可靠性和電子數(shù)據(jù)可靠性問題。

2.1 紙質(zhì)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)可靠性問題

紙質(zhì)數(shù)據(jù)可靠性問題通常由于記錄的時間邏輯存在問題，導(dǎo)致對記錄的真實性產(chǎn)生懷疑。常見的幾種情況如下。

不能同步記錄，包括事后記錄和事前記錄及時做記錄看似簡單，但多數(shù)企業(yè)都存在這樣的問題。在生產(chǎn)企業(yè)由于種種主觀或客觀因素，如工作強度、員工培訓(xùn)等問題，導(dǎo)致記錄時間滯后或事先填寫記錄的情況發(fā)生。其中，事前記錄由于數(shù)據(jù)沒有真實性可言，完全由操作工想象捏造出來的，一般會給予數(shù)據(jù)造假的缺陷項。

偽造數(shù)據(jù)謄寫數(shù)據(jù)、篡改數(shù)據(jù)、倒填、捏造數(shù)據(jù)等都被認為是偽造數(shù)據(jù)。

2.2 電子數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)可靠性問題

相較于傳統(tǒng)意義上的紙質(zhì)數(shù)據(jù)，電子數(shù)據(jù)由于生成、修改、保存、讀取方式不同以及其復(fù)雜性等因素，在電子記錄方式下，監(jiān)管方更容易發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)后面的造假行為，從另一方面來說，電子數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)可靠性更能客觀的反映出企業(yè)的數(shù)據(jù)真實性。常見的電子數(shù)據(jù)可靠性問題可以分為3類。

儀器設(shè)備功能缺失由于儀器或設(shè)備沒有及時更新，或沒有對儀器或計算機化系統(tǒng)進行適當控制，導(dǎo)致這類設(shè)備產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù)無法考證其可靠性。Eg：不同分析員共享密碼，設(shè)備沒有刪除數(shù)據(jù)保護功能，設(shè)備審計追蹤功能沒有啟用或沒有審核等。

員工對計算機化系統(tǒng)不熟悉或培訓(xùn)不到位，或疏于對報警信息的監(jiān)控以及管理，導(dǎo)致審計追蹤列表中有報警信息沒有被及時發(fā)現(xiàn)并加以調(diào)查，審計官會認為企業(yè)是有意識的隱瞞實際情況[4]。

操縱或選擇電子實驗數(shù)據(jù)一般來說，可以分為2種情況：一是由于實驗室分析人員的數(shù)據(jù)可靠性意識薄弱，導(dǎo)致無意識的操縱實驗數(shù)據(jù)，eg：改變積分參數(shù)、不同儀器設(shè)備時間不一致等；二是QC實驗室有意識的選擇對產(chǎn)品質(zhì)量有利的數(shù)據(jù)而無視或刪除其他異常數(shù)據(jù)。Eg：預(yù)檢測、丟棄數(shù)據(jù)、重復(fù)測試等。

3 數(shù)據(jù)可靠性問題的解決方案

3.1 完善設(shè)備設(shè)置并做必要的升級

高效液相色譜、氣相色譜等使用計算機或微處理器執(zhí)行控制設(shè)備操作，加工/再加工數(shù)據(jù)，創(chuàng)建并將電子記錄存儲于耐用媒介以及生成電子簽名的一項或多項的檢測儀器，應(yīng)進行必要的系統(tǒng)升級，在硬件上滿足相應(yīng)法規(guī)的要求；同時企業(yè)內(nèi)所有涉及GMP的計算機系統(tǒng)或者電子設(shè)備應(yīng)進行重新設(shè)置，采用更嚴格的控制手段來確保電子數(shù)據(jù)可靠性。

如對所有的計算機系統(tǒng)設(shè)置防刪除措施，鎖定時間并定期核對，員工應(yīng)有獨立的賬號、密碼；同時對于復(fù)雜的操作軟件（如實驗室檢測設(shè)備）應(yīng)按角色配置文件限制訪問，職責分離——管理員職責與數(shù)據(jù)審核/批準流程分離，避免利益沖突；設(shè)置審計跟蹤，對審計追蹤進行定期審核。

3.2 建立完善的數(shù)據(jù)可靠性管理體系

企業(yè)應(yīng)建立內(nèi)部數(shù)據(jù)可靠性控制文件體系，對可能引起數(shù)據(jù)可靠性的漏洞加以控制，盡可能在源頭上杜絕數(shù)據(jù)可靠性問題[5]。將數(shù)據(jù)可靠性活動納入內(nèi)部審計流程，學(xué)習(xí)理解檢查數(shù)據(jù)可靠性缺陷的重點，必要時尋求外部支持保證完全公正的第三方調(diào)查。

如企業(yè)應(yīng)嚴格控制記錄從生成、發(fā)放直至回收的全過程，所有記錄應(yīng)該由專人發(fā)放，并加注唯一識別，發(fā)放數(shù)量應(yīng)嚴格控制并記錄，以避免出現(xiàn)由于記錄控制不善而導(dǎo)致的記錄謄寫等問題的出現(xiàn)。

又如建立電子數(shù)據(jù)存儲、備份制度，審計追蹤審核制度等，完善電子數(shù)據(jù)的日常管理；并建立偏差、OOS調(diào)查制度，對于數(shù)據(jù)的生命周期過程中產(chǎn)生的異常應(yīng)按既定程序記錄和處理，任何定義的補救活動必須通過批準并提供正當理由。

3.3 加強員工數(shù)據(jù)可靠性培訓(xùn)

雖然硬件對于制藥企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性的管理非常重要，但是人事數(shù)據(jù)可靠性保證與實施的主體，脫離了人員的活動空談數(shù)據(jù)可靠性則毫無意義。員工對文件管理體系、設(shè)備以及計算機系統(tǒng)的熟悉程度以及嚴格遵守程度直接決定了企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性管理的完善程度[6]。因此，企業(yè)應(yīng)注重建立有效的員工培訓(xùn)機制，將數(shù)據(jù)可靠性納入日常的GMP培訓(xùn)，其目的是員工要有能力去發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性的問題。

3.4 建立誠信的企業(yè)文化

FDA認為數(shù)據(jù)可靠性問題不是個別員工造成的，與普通GMP缺陷不同，具有欺騙的意圖，是真實性、誠信的問題。因此，數(shù)據(jù)可靠性問題涉及企業(yè)管理戰(zhàn)略與理念，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)貫徹誠信、不造假的基本理念，加大平時對數(shù)據(jù)可靠性管理的宣傳力度，使這一理念在企業(yè)內(nèi)部得到重視，尤其要加強企業(yè)管理層的數(shù)據(jù)可靠性意識。

4 討 論

數(shù)據(jù)可靠性是藥品質(zhì)量體系的基本要求之一，數(shù)據(jù)可靠性不僅局限于電子數(shù)據(jù)，也包括紙質(zhì)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)可靠性問題不是個人的、局部的問題，而是涉及到整個體系及企業(yè)管理的問題。完善設(shè)備設(shè)置并做必要的升級、建立完善的數(shù)據(jù)可靠性管理體系、加強員工數(shù)據(jù)可靠性培訓(xùn)，同時，企業(yè)需要從上而下樹立誠信的企業(yè)文化，才能有效保證數(shù)據(jù)可靠性。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局2016年度藥品檢查報告.2017.

[2] An Analysis Of FDA FY2016 Drug GMP Warning Letters,By Barbara Unger, Unger Consulting Inc. Guest Column,2017.

[3] MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance forIndustry,2015.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范(征求意見稿),2017.

[5] 鄭 平.在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中的數(shù)據(jù)完整性[D].上海交通大學(xué),2015.

[6] 馮 攻,梁 毅.對完善藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)完整性的思考.中國藥房,2017.