解海先

山東省藥用玻璃股份有限公司

藥物與包裝材料穩(wěn)定性研究

解海先

山東省藥用玻璃股份有限公司

藥品的包裝材料和包裝容器，是藥品不可分割的一部分，常用藥品包裝材料是指直接接觸藥品的包裝材料和容器。其伴隨著藥品從生產(chǎn)、流通到使用環(huán)節(jié)的全過程，對保證內(nèi)在藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性、有效性和安全性起著至關重要的作用。目前我國主要藥品包裝材料有5類：玻璃、橡膠、塑料、陶瓷和金屬。本文綜述了藥品包裝材料與藥物相容性試驗的基本思路，包括玻璃材料、塑料材料及橡膠材料等與藥物相容性試驗的研究現(xiàn)狀，并對我國的藥物相容性研究進行了展望。

藥物藥品；包裝材料；穩(wěn)定性

藥品內(nèi)包裝材料(容器)是指與藥品直接接觸的包裝材料和容器。常用藥品內(nèi)包裝材料和容器一般可分為塑料、玻璃、橡膠、金屬以及這些材料的組合材料。它是藥品不可或缺的組成部分，伴隨著藥品生產(chǎn)、流通及使用的全過程。對于某些劑型本身就是依附包裝而存在的(如膠囊劑、氣霧劑、水針劑等)。

1 藥品包裝材料與藥物相容性試驗

藥品包裝材料與藥物相容性的研究，在藥品研發(fā)初期或是對包裝材料、容器的選擇階段就應著手進行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。首先，對包裝材料、容器進行安全性評估(對包裝材料、容器的處方成分的毒性進行評估)，并對內(nèi)在藥物和需要選擇的包裝、容器進行初步穩(wěn)定性試驗(考查包裝材料、容器系統(tǒng)對內(nèi)在藥物穩(wěn)定性的影響；包裝材料中的有毒有害物質(zhì)是否遷移到藥物中以及包裝材料對藥物活性成分與功能性輔料的吸附等)，用以選擇藥物安全性、穩(wěn)定性良好的包裝材料。其次，一般經(jīng)過6個月的加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗來驗證選擇的包裝材料、容器可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與內(nèi)在藥物有良好的相容性，沒有引發(fā)藥品安全性質(zhì)量風險的相互作用。

藥品包裝材料與藥物相容性的研究一般由以下6個方面組成：①確定直接接觸藥品的包裝材料或容器的處方和成分；②了解包裝材料或容器與內(nèi)在藥物的接觸方式和條件，以及相應的生產(chǎn)工藝；③分別對包裝材料或容器進行提取研究，以證實材料相關的處方成分組成及工藝等信息；④進行包裝材料與內(nèi)在藥物的活性成分和功能性輔料的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗；⑤對包裝材料或容器中的可提取物是否超過分析評價閾值(analytical evaluation threshold，AET)以及制劑中的浸出物的安全性進行評估；⑥對藥品包裝材料與藥物相容性試驗進行總結，得出包裝材料或容器是否適用于內(nèi)在藥物的結論。

2 藥物藥品的包裝材料

2.1 玻璃材料

玻璃表面經(jīng)過二氧化硫處理后，玻璃具有較好的阻止釋放堿性物質(zhì)的性能，由于玻璃表面的堿性物質(zhì)與二氧化硫發(fā)生化學反應，表面生成一層帶陽電荷的氫離子玻璃層，其在干燥和脫水時形成緊密層大大降低鈉通過這一薄層的擴散作用。這樣可以有效地控制藥物制劑的PH值的變化。保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性。玻璃容器不溶物的脫落對藥物制劑的澄明度影響非常大，硼硅酸鹽玻璃要好于非硼硅酸鹽玻璃。

在使用玻璃容器的同時，常配合橡膠塞、軟木塞及塑料塞等，應用蠟封，密閉性更好。文獻記載，硼一硅玻璃容器盛滿生理鹽水后，久貯，由于氯化鈉對玻璃的浸蝕作用，可能產(chǎn)生硅酸鹽脫片，主要是氯化鈉和玻璃中的B2(si03)3發(fā)生作用，生成了不溶性的硼化物與偏硅酸沉淀，造成藥品質(zhì)量不合格。筆者發(fā)現(xiàn)，玻璃容器特別是安瓶上印字不清晰、且易被擦去，如應用滌淪不干膠標簽效果可能較好。胰島素可被玻璃中的二氧化硅與硼的氧化物吸咐，氟尿嗜吮溶液在玻璃中的活性也有下降，肝素鈉與生理鹽水的混合液在玻璃容器中，2小時后活性明顯下降。醋酸苯汞在玻璃滴眼瓶中100天后，汞損失15%難以保證療效。

2.2 塑料材料

藥用塑料包裝材料具有無毒、耐腐蝕、強度高、阻隔性好、耐熱防潮，阻光透明、可高壓滅菌及質(zhì)輕攜帶方便等優(yōu)點，已廣泛用于固體制劑和各種注射劑的包裝。藥用塑料包裝主要有聚乙烯[PE，包括高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)]、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚酯(PET)、聚偏二氯乙烯(PVDC)以及多種復合物等。塑料材料或容器主要通過對藥物的吸附作用、增塑劑和抗氧劑的浸出和降解及透氧、透濕性能等方面影響藥物穩(wěn)定性，因此，不同的藥品應通過藥物相容性試驗來選用適宜的塑料材料包裝。塑料藥品包裝材料與藥物的相容性試驗，主要包括三方面：提取試驗、遷移試驗和吸附試驗。提取試驗要求采用適宜的溶劑，在較劇烈的破壞條件下，對藥品包裝組件材料或容器進行提取研究，盡可能發(fā)現(xiàn)潛在的浸出物并定量測定。

2.3 橡膠材料

目前我國使用的橡膠包裝主要為橡膠塞，分為丁基橡膠塞和天然橡膠塞兩種。天然橡膠塞的組成成分比較復雜，與注射劑共用時，可引起注射劑中的微粒數(shù)量的增加并產(chǎn)生異物，出現(xiàn)人體器官組織損傷等不良反應，因此國家藥品監(jiān)督管理局宣布從2005年1月1日起我國停止使用普通天然橡膠塞作為藥品包裝材料。而丁基橡膠塞(特別是鹵化丁基橡膠塞)，以其優(yōu)異的化學、物理和生物特性得到藥品包裝材料使用單位的認可，已取代天然橡膠塞，在藥品包裝行業(yè)得到廣泛應用。藥用丁基橡膠塞具有良好的密封性和化學惰性，作為藥品包裝一般都是與藥物直接接觸，因此必然存在膠塞與藥物的相互作用，甚至影響藥物本身的物理化學性質(zhì)和藥理毒理等安全指標。

3 包裝試驗

制劑在包裝前，首先要科學地選擇包裝材料，并進行嚴格的質(zhì)量檢查，然后進行包裝效果檢查和包裝容器穩(wěn)定性實驗，以確定所選用容器及包裝材料的合理性。產(chǎn)品上市后，繼續(xù)做好穩(wěn)定性考察，注意搜集有關資料，以便改進。

綜上所述，本文只探討玻璃和橡膠對藥物制劑的整體影響，經(jīng)大家提供整體參考，對待具體藥物制劑還有待針對性的進一步考察，按照實際參數(shù)研究。

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