毛益申 石家齊 朱明宇 綜述 呂 嶸 孫 寧,#審校

益母草水蘇堿藥理作用的研究進(jìn)展*

毛益申1石家齊1朱明宇1綜述 呂 嶸2,#孫 寧1,#審校

應(yīng)用益母草治療婦科與產(chǎn)科相關(guān)疾病，是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的常用且重要的方法。益母草水蘇堿作為益母草的水溶性生物堿，除治療婦產(chǎn)科疾病外，對(duì)心血管系統(tǒng)有一定的治療作用，可增加冠脈血流、減少左心室壓力、延長(zhǎng)PQ間期、抑制心肌細(xì)胞肥大、減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯與衰老、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及影響心電生理等，還具有抑制細(xì)胞凋亡、抗腫瘤、止咳平喘、抑制部分細(xì)菌和寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等功效。

益母草；益母草水蘇堿；藥理作用；心血管系統(tǒng)

中藥益母草，為唇形科植物益母草(Leonurus Japonicus Houtt)的新鮮或干燥地上部分，用于治療月經(jīng)不規(guī)律、痛經(jīng)、閉經(jīng)、異常子宮出血等婦科疾病[1]。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，益母草對(duì)人體其它系統(tǒng)疾病，特別是其生物堿(水蘇堿)對(duì)心血管系統(tǒng)有一定治療和保護(hù)作用，因而受到較廣泛地關(guān)注[2]。益母草水蘇堿(Stachydrine)在益母草藥理作用中最為重要[3]，水蘇堿含量被作為益母草藥材質(zhì)量控制的檢測(cè)指標(biāo)；其對(duì)女性生殖系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)及其它系統(tǒng)的作用也因此受到了較多的關(guān)注和研究[4]。本文主要綜述益母草水蘇堿對(duì)心血管系統(tǒng)的藥理作用和機(jī)制以及對(duì)女性生殖系統(tǒng)疾病和其它病變的藥理作用，為益母草的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 概述

益母草水蘇堿(分子式C7H13NO2)化學(xué)名(2S)-1,1-二甲基吡咯烷-2-甲酸，1959年被發(fā)現(xiàn)，是我國(guó)傳統(tǒng)中藥材益母草中的主要成分之一，同時(shí)也被認(rèn)為是參與益母草藥理作用的主要有效成分[4]。

《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定，藥用益母草干燥品含鹽酸水蘇堿(C7H13NO2·HCl)不得少于0.50%[5](高效液相色譜法測(cè)定)。有關(guān)調(diào)查顯示我國(guó)市售益母草藥材，樣品鹽酸水蘇堿含量均高于0.50%，最高為0.58%[6]，符合藥典規(guī)定。除益母草外，益母草水蘇堿還可以從獅耳花(Leonotis Leonurus)、茺蔚子(Semen Leonuri)、續(xù)隨子(Capparis Spinosa)、紫花苜蓿(Medicago sativa)等植物中提取，能發(fā)揮相同的藥理作用[7, 8]。

益母草水蘇堿的藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)道較少，只有Li等[9]報(bào)道 Wistar 大鼠口服益母草水蘇堿0.75h后，大鼠體內(nèi)水蘇堿平均血藥濃度達(dá)到峰值，藥物平均半衰期約1.64h；對(duì)于益母草水蘇堿在人體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

2 益母草水蘇堿對(duì)心血管系統(tǒng)的作用和可能機(jī)制

2.1 干預(yù)作用

益母草的水溶性提取物以及提純后的益母草水蘇堿對(duì)于心血管系統(tǒng)的作用及作用機(jī)制，是近來(lái)研究熱點(diǎn)。益母草地上部分的水溶性提取物已被用于治療急性心律失常[10]。有研究[11]還發(fā)現(xiàn)其對(duì)缺血性心臟病、心室重構(gòu)等有保護(hù)作用。Malte等[10]采用索氏萃取法獲得益母草的水相萃取物，經(jīng)高效液相色譜指紋分析法分離出6種主要溶質(zhì)，并采用定量磁共振波譜法(qNMR)提純和定量測(cè)定水蘇堿含量，制成了水蘇堿純度為99%的益母草精煉提取物；隨后將不同濃度該提取物應(yīng)用Langendorff法灌洗離體家兔心臟冠狀動(dòng)脈，觀察心功能變化。心電圖結(jié)果顯示，采用水蘇堿濃度1.0mg/ml和2.0mg/ml灌洗 ，可使左心室壓力顯著減小(P<0.01)，冠脈血流顯著增加(P<0.05)，PQ間期延長(zhǎng)。Zhang等[11]分離1日齡Wistar大鼠心室肌細(xì)胞后，置其于DMEM/F12 培養(yǎng)液中培養(yǎng)時(shí)進(jìn)行分組處理：空白組培養(yǎng)液中不添加其它藥物，對(duì)照組培養(yǎng)液中添加1 μmol/L去甲腎上腺素，干預(yù)組培養(yǎng)液中添加去甲腎上腺1μmol/L+10μmol/L益母草水蘇堿，均培養(yǎng)72h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組心肌細(xì)胞表面積較空白組顯著增加(1606.29 ± 107.91 μm2vs 744.74 ±35.30 μm2，P<0.05)，而干預(yù)組心肌細(xì)胞表面積未見(jiàn)明顯變化(720.35 ±40.31 μm2，P<0.05)。說(shuō)明益母草水蘇堿可抑制去甲腎上腺素誘導(dǎo)的離體心肌細(xì)胞肥大。Luigi等[12]選擇CCL-209種系牛肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(CPAE)進(jìn)行分組實(shí)驗(yàn)：高糖組采用高糖培養(yǎng)液(30mM D-Gluc)，干預(yù)組在高糖處理前6h添加0.1mM益母草水蘇堿，空白組采用正常糖濃度(5.5mM D-Gluc)，均于37℃培養(yǎng)48h。結(jié)果顯示，高糖環(huán)境可顯著影響細(xì)胞增殖，即高糖組G0/G1細(xì)胞比例較空白組顯著升高(P<0.05)；而0.1mM益母草水蘇堿預(yù)處理可明顯減輕高糖誘導(dǎo)的CPAE生長(zhǎng)停滯與衰老，即干預(yù)組G0/G1期細(xì)胞比例顯著低于高糖組(P<0.01)，且與空白組相當(dāng)(P>0.05)。Danny等[13]比較了39例早期擴(kuò)張型心肌病患者的心肌細(xì)胞胞質(zhì)代謝產(chǎn)物，并與31例健康對(duì)照組人群比較，發(fā)現(xiàn)在前者細(xì)胞質(zhì)代謝物中的益母草水蘇堿濃度顯著高于對(duì)照組，并據(jù)此推測(cè)益母草水蘇堿可能對(duì)擴(kuò)張型心肌病早期病變起到保護(hù)作用。

2.2 可能機(jī)制

對(duì)于益母草水蘇堿對(duì)心血管系統(tǒng)保護(hù)作用的機(jī)制研究雖取得了一定的進(jìn)展，但仍不明確。Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)的益母草水蘇堿抑制心肌細(xì)胞肥大的作用可能與其能減少β-心肌肌球蛋白重鏈(β-MHC)基因表達(dá)，降低β/αMHC比例有關(guān)，同時(shí)，發(fā)現(xiàn)水蘇堿阻止去甲腎上腺導(dǎo)致的PLN(Phospholamban)第16位絲氨酸磷酸化結(jié)果提示益母草水蘇堿的藥理作用可能與cAMP/PKA信號(hào)通路有關(guān)。單曉莉等[14]也觀察到益母草水蘇堿可減少去甲腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞α-HMC和β-MHC基因的表達(dá)。Hu等[15,16]發(fā)現(xiàn)益母草水蘇堿能顯著減少脂多糖處理豬的血管內(nèi)皮細(xì)胞，NO、IL-10和TXB2的合成與分泌(P<0.05)，并提示益母草水蘇堿對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用可能與阻止炎性介質(zhì)的釋放相關(guān)。Luigi等[12]則通過(guò)Western-blot和共聚焦顯微鏡等技術(shù)顯示的益母草水蘇堿對(duì)高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用可能與阻斷高糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞p16INK4A上調(diào)和沉默調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)表達(dá)下調(diào)有關(guān)。Malte等[10]用電壓鉗技術(shù)分別觀察前文所述的益母草精煉提取物對(duì)新生大鼠心室肌細(xì)胞的鈉電流(INa) 、L-型鈣電流(ICa-L)、成年豚鼠竇房結(jié)細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程以及HERG基因轉(zhuǎn)染的人類(lèi)胚胎腎臟細(xì)胞-293(HEK293)細(xì)胞的IK-r等參數(shù)的影響。發(fā)現(xiàn)益母草精煉提取物可通過(guò)阻滯Ica-L起到鈣離子拮抗劑的作用，并能減小IK-r的復(fù)極化電流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。表明水蘇堿對(duì)在體與離體細(xì)胞均有作用，并可作用于多個(gè)電生理靶點(diǎn)。

此外，我國(guó)學(xué)者還對(duì)益母草水蘇堿干預(yù)心肌細(xì)胞肥厚的藥理作用進(jìn)行了研究，并取得了一定成果。

趙培等[17]與郭煒等[18]先后觀察到益母草水蘇堿對(duì)體外培養(yǎng)的去甲腎上腺素與血管緊張素II誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞肥厚具有抑制作用。郭煒等[19]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，益母草水蘇堿通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)活性氧信號(hào)而對(duì)抗心肌細(xì)胞肥厚，其機(jī)制可能為益母草水蘇堿通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)途徑對(duì)抗心肌細(xì)胞肥大。同時(shí)，孫祝美等[20]發(fā)現(xiàn)益母草水蘇堿能提高去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥大細(xì)胞的肌漿網(wǎng)鈣攝取功能和肌質(zhì)網(wǎng)型鈣離子ATP酶(SERCA)活性，且有劑量-反應(yīng)梯度效應(yīng)，這可能是益母草水蘇堿干預(yù)心肌細(xì)胞肥大的另一種機(jī)制。

3 益母草水蘇堿治療女性生殖系統(tǒng)疾病

應(yīng)用益母草治療婦產(chǎn)科相關(guān)疾病是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)常用且重要的方法。益母草常稱(chēng)“血家之圣藥”，主治胎漏難產(chǎn)、胎衣不下、血暈、血風(fēng)、血痛、崩中漏下等[21]，可活血化瘀，加強(qiáng)子宮收縮、促進(jìn)子宮復(fù)舊，以及輔助治療部分女性生殖內(nèi)分泌疾病。

3.1 收縮子宮作用

益母草在產(chǎn)科臨床多用于治療子宮收縮乏力引起的產(chǎn)后出血。有臨床研究證實(shí)，順產(chǎn)或剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)后肌肉注射益母草注射液聯(lián)合縮宮素相較于單獨(dú)注射縮宮素，能明顯減少產(chǎn)后出血及晚期產(chǎn)后出血總量[22, 23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到益母草對(duì)子宮平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用，能明顯增加大鼠或家兔子宮平滑肌的收縮幅度、張力以及頻率[24, 25]。但對(duì)于益母草中何種成分促進(jìn)子宮收縮及其分子機(jī)制研究迄今很少見(jiàn)，如馬永明等[26]進(jìn)行的體外電生理實(shí)驗(yàn)提示，益母草不僅能加快平滑肌細(xì)胞動(dòng)作電位的發(fā)放，而且可加強(qiáng)慢波起步細(xì)胞的活動(dòng)，并認(rèn)為上述作用是通過(guò)子宮H1受體所介導(dǎo)，但并未明確是益母草中何種成分的作用。只有Li等[27]的實(shí)驗(yàn)確認(rèn)益母草水蘇堿對(duì)BALB/c小鼠模型有減少米非司酮(RU486)誘導(dǎo)流產(chǎn)后子宮出血的作用。該實(shí)驗(yàn)觀察到該小鼠Th1/Th2/Th17/Treg水平變化與子宮出血量存在相關(guān)性；應(yīng)用益母草水蘇堿后，小鼠Th1和Th17細(xì)胞增加、Th2和Treg細(xì)胞減少，明顯提高了Th1與Th2和Th17與Treg比值；因而認(rèn)為益母草水蘇堿減少RU486誘導(dǎo)的流產(chǎn)后子宮出血，可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞水平實(shí)現(xiàn)。但這一結(jié)果尚需大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 治療生殖內(nèi)分泌疾病

益母草尚用于輔助治療部分女性生殖內(nèi)分泌疾病，如原發(fā)性痛經(jīng)、異常子宮出血等?？稃惥萚28]對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)患者應(yīng)用以益母草為主要成分的方劑，治療組緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組，且觀察到其作用可能與益母草降低月經(jīng)期子宮內(nèi)膜前列腺素F2α水平有關(guān)。此外，李萬(wàn)等[3]與冀紅等[29]分別觀察到益母草中的生物堿成分能明顯拮抗縮宮素所致的大鼠子宮劇烈收縮，可能是其治療原發(fā)性痛經(jīng)的藥理機(jī)制。這與前述益母草促進(jìn)子宮收縮效應(yīng)完全相反，但益母草為何表現(xiàn)出兩種截然相反的作用及其分子機(jī)制并不清楚，有待進(jìn)一步研究。

4 益母草水蘇堿的其它作用

4.1 抑制細(xì)胞凋亡和抗腫瘤作用

有學(xué)者在尿路梗阻大鼠模型中觀察到，益母草水蘇堿具有減少腎小管上皮細(xì)胞凋亡、減輕甚至抑制腎間質(zhì)纖維化等作用，其機(jī)制可能是益母草水蘇堿通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)Caspase-12、Caspase-3、RNA激活蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CHOP)的表達(dá)，對(duì)抗腎小管上皮細(xì)胞中由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及通過(guò)Caspase途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而避免腎小管上皮細(xì)胞凋亡，并阻止進(jìn)一步病理生理變化的發(fā)生[30, 31]。

Rathee等[32]發(fā)現(xiàn)，益母草水蘇堿在體外對(duì)人前列腺癌細(xì)胞系具有一定的細(xì)胞毒作用。更值得注意的是，該課題組觀察到益母草水蘇堿能顯著地減少腫瘤細(xì)胞表面趨化因子受體CXCR3和CXCR4的表達(dá)，雖然具體的分子機(jī)制尚不明確，但作者認(rèn)為益母草水蘇堿可能具有抑制惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，或成為潛在的有效抗腫瘤藥物。

4.2 止咳平喘作用

在呼吸系統(tǒng)方面，Shi等[33]在研究陳皮(Pericarpium Citri Reticulatae)作用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，從陳皮中提取的水蘇堿結(jié)構(gòu)與益母草水蘇堿相同，其在聯(lián)合脫氧腎上腺素能明顯減輕由檸檬酸誘導(dǎo)的咳嗽模型動(dòng)物的咳嗽、氣喘等癥狀，且效果優(yōu)于單用水蘇堿或脫氧腎上腺素，提示水蘇堿和脫氧腎上腺素可能存在協(xié)同藥理作用，并可能成為臨床上用于輔助治療哮喘等疾病的藥物。

4.3 抑菌和抗寄生蟲(chóng)作用

尼日利亞民族醫(yī)學(xué)常用的一種草藥(Ritchiea capparoides var. Longipedicellata)的葉中提取出堿類(lèi)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上為益母草水蘇堿的左旋異構(gòu)體，體外實(shí)驗(yàn)表明該草藥對(duì)大腸埃希菌以及金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度為5mg/ml，而0.667 mg/ml濃度即能使100%的瘧原蟲(chóng)死亡[34]。

4.4 消炎止痛

續(xù)隨子在臨床上用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其有效成分中有一種堿性甲醇化合物，能緩解疼痛小鼠模型的疼痛，并減輕局部炎癥反應(yīng)的[8]。對(duì)此益母草水蘇堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，Khatib等[35]最近利用磁共振波譜方法論證了續(xù)隨子的堿性成分中確實(shí)含存在益母草水蘇堿，因而認(rèn)為以上結(jié)果中緩解疼痛、減輕局部炎癥反應(yīng)等作用，很可能是益母草水蘇堿所為。

5 結(jié)語(yǔ)

益母草治療女性生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)常用方法，但其相關(guān)機(jī)制研究有待加強(qiáng)。益母草水蘇堿更廣泛的藥理作用，主要包括對(duì)心肌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，減輕腎間質(zhì)纖維化，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與遷徙，抑制部分細(xì)菌與寄生蟲(chóng)的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)等，均為目前和今后研究的方向。

益母草水蘇堿對(duì)心血管系統(tǒng)的作用倍受關(guān)注，或成為研究的熱點(diǎn)。本綜述結(jié)果顯示，益母草水蘇堿可增加冠脈血流，減小左心室壓力，延長(zhǎng)PQ間期，阻止心肌細(xì)胞肥厚，治療早期擴(kuò)張型心肌病以及緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯和衰老，使其成為潛在的可以用于治療心血管相關(guān)疾病的藥物之一。對(duì)于益母草水蘇堿上述作用的機(jī)制，已分別從調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路、阻止相關(guān)炎性介質(zhì)釋放、抑制相關(guān)基因表達(dá)、調(diào)控鈣離子濃度等進(jìn)行了探討。然而，這些研究的方向較為分散，缺乏系統(tǒng)性，而且均采用小鼠或大鼠模型，缺少對(duì)人類(lèi)心血管的研究。所以需要進(jìn)一步系統(tǒng)性地針對(duì)人類(lèi)心血管開(kāi)展機(jī)制研究，為其臨床治療心血管系統(tǒng)及其它系統(tǒng)疾病提供理論依據(jù)。

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本文第一作者簡(jiǎn)介：

毛益申(1992-)，男，漢族，博士研究生，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物小分子對(duì)心血管疾病的治療

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Advances in the Study of Pharmacological Action of Stachydrine

MAO Yi-shen1，SHI Jia-qi1，ZHU Ming-yu1，LU Rong2,#，SUN Ning1,#

1Department of Physiology and Pathophysiology, State Key Laboratory of Medical Neurobiology, School of Basic Medical Sciences, and Shanghai Key Laboratory of Clinical Geriatric Medicine, Fudan University, Shanghai 200032, China;2School of Basic Medical Sciences, Shanghai University of Chinese Traditional Medicine，Shanghai 201203, China；#

Applying Leonorus Japonicus Houtt to treat obstetric and gynaecological diseases is a regular and important approach in traditional Chinese medicine. Stachydrine, a major soluble alkaloid extracted from Leonorus, has extra therapeutic effects on cardiovascular system apart from its effects on gynaecological diseases. The cardiovascular therapeutic effects for stachydrine include increasing coronary blood flow, reducing left ventricular pressure, prolonging PQ interval, inhibiting cardiomyocytes hypertrophy, reducing growth arrest and senescence of endothelial cells, protecting endothelial cells, and affecting cardiac electrophysiology, etc. In addition, strachydrine also has therapeutic effects such as inhibiting cellular apoptosis, relieving cough and asthma, inhibiting the growth of certain bacteria and parasites, regulating immune response, etc.

Leonorus Japonicus; Stachydrine; Pharmacological effects; Cardiovascular system

國(guó)家自然科學(xué)基金(81322003；31571527)；上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、復(fù)旦大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究中心基金(13dz2260700)

1復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)系；復(fù)旦大學(xué)老年醫(yī)學(xué)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032；2上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203；#

，E-mail:lurong@shutcm.edu.cn(呂嶸)；sunning@fudan.edu.cn(孫寧)

本文2016-10-18收到，2016-12-05修回

R282.71.05

A

1005-1740(2017)01-0065-05