蘇歡，陳明

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 210009)

·綜述·

炎癥反應(yīng)與腫瘤微環(huán)境對前列腺癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

蘇歡，陳明

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 南京 210009)

自20世紀(jì)90年代以來，大量的流行病學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，炎癥細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞中的浸潤，對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。浸潤于腫瘤中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞及其相關(guān)亞群，其釋放的如腫瘤壞死因子(TNF)、表皮細(xì)胞生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子2(FGF2)等細(xì)胞因子一方面通過重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT)促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、生長及轉(zhuǎn)移，另一方面募集了骨髓源干細(xì)胞。后者和腫瘤干細(xì)胞可分化為上皮細(xì)胞、間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞等細(xì)胞亞群，促進(jìn)腫瘤生長和血管形成，同時(shí)，骨髓源干細(xì)胞對于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)、自然殺傷(NK)細(xì)胞的抑制作用可使腫瘤細(xì)胞在免疫機(jī)制中存活。在前列腺癌中，炎癥反應(yīng)與前列腺增殖性炎性萎縮(PIA)密切相關(guān)。大量的前列腺穿刺病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織及癌旁組織往往伴有前列腺炎癥和炎癥細(xì)胞的浸潤。本文作者就腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞組分、炎癥反應(yīng)與前列腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最新研究進(jìn)展作一綜述。

前列腺癌； 炎癥反應(yīng)； 腫瘤微環(huán)境； 綜述

前列腺癌是北美男性發(fā)病率最高的非上皮惡性腫瘤，也是造成美國男性腫瘤相關(guān)死亡的第二大原因[1]。在中國，根據(jù)2015年國家癌癥登記中心的數(shù)據(jù)顯示：前列腺癌發(fā)病率在男性占第七位。城鎮(zhèn)地區(qū)前列腺癌的發(fā)病率約為10.06/105，農(nóng)村地區(qū)約為4.79/105，總體死亡率達(dá)到了2.98/105[2]。前列腺癌的早期診斷和積極復(fù)查，對于疾病進(jìn)程的控制及預(yù)后有極大幫助。如果已經(jīng)出現(xiàn)癌癥的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，雄激素阻斷治療(ADT)可能是少數(shù)有效的治療手段。已有學(xué)者提出晚期的前列腺癌行減瘤手術(shù)可能有助于預(yù)后，但尚需進(jìn)一步的流行病學(xué)證據(jù)。大部分進(jìn)行ADT的患者在兩年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)去勢抵抗(mCRPC)[3]。對此已研發(fā)出多西他賽、阿比特龍等藥物，可一定程度延長預(yù)期壽命。但面對mCRPC的低生存率，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的藥物研發(fā)。

目前認(rèn)為，前列腺癌的發(fā)病主要與持續(xù)的遺傳和表觀遺傳變異導(dǎo)致的抑癌基因的失活、致癌基因表達(dá)相關(guān)。同時(shí)，病原體感染、物理化學(xué)因素、飲食等許多暴露因素也與前列腺癌發(fā)病密切相關(guān)[4- 5]。我們注意到，這些也是前列腺炎癥的相關(guān)發(fā)病因素。依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的分類，前列腺炎可分為急性細(xì)菌性前列腺炎、慢性細(xì)菌性前列腺炎、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征及無癥狀性前列腺炎癥[6]。已有相關(guān)證據(jù)證明前三者與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。隨著前列腺穿刺普及率逐漸提高，有癥狀的前列腺炎患者被檢出前列腺癌的幾率也隨之上升。但對于多數(shù)無癥狀性前列腺炎患者，由于其癥狀和體征的特殊性，發(fā)病率難以統(tǒng)計(jì)。部分患者直到病理診斷出前列腺癌后才同時(shí)發(fā)現(xiàn)患有該疾病[7- 8]。有些前列腺癌患者可能是由于腫瘤的緩慢發(fā)展和無明顯前列腺炎相關(guān)癥狀導(dǎo)致前列腺癌未能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。不妨推測，炎癥反應(yīng)，作為一個(gè)獨(dú)立于病原體、物理化學(xué)因素的致癌因素，可以引起和促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

存在于炎癥反應(yīng)中的炎癥細(xì)胞可以促進(jìn)血管生成，造成DNA損傷，重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT)，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、生長及轉(zhuǎn)移。其釋放的細(xì)胞因子同樣具有促進(jìn)腫瘤生長的作用[9]。Yamanishi等[10]發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中存在抑癌基因p53的突變，這可能與前列腺慢性炎癥過程中產(chǎn)生的氧化自由基和氮代謝物導(dǎo)致DNA損傷相關(guān)。因此，進(jìn)一步研究炎癥反應(yīng)、腫瘤微環(huán)境與前列腺癌的相關(guān)性，對于前列腺癌的進(jìn)一步治療，具有顯而易見的重要意義?，F(xiàn)就前列腺癌與炎癥反應(yīng)的相關(guān)最新進(jìn)展作一總結(jié)。

1 免疫細(xì)胞與前列腺癌

既往已知炎癥反應(yīng)的主要作用是促進(jìn)傷口的愈合、組織修復(fù)以及對抗各類感染。然而在21世紀(jì)伊始，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)尤其是慢性炎癥反應(yīng)，其中的免疫細(xì)胞浸潤于腫瘤中并且促進(jìn)腫瘤生長,例如肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌和膀胱癌等。其主要機(jī)制為促進(jìn)血管生成、造成DNA損傷、改變微環(huán)境以促進(jìn)腫瘤生長和逃避免疫應(yīng)答[10- 11]。在前列腺癌中，同樣有大量臨床對照試驗(yàn)、Meta分析證實(shí)，炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)前列腺癌的生長[12- 13]。 通過檢索既往文獻(xiàn)[14- 17]，我們總結(jié)出以下幾種參與其中的免疫細(xì)胞，并對其在前列腺癌進(jìn)展中的作用做一總結(jié)和回顧。

1.1 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞(TAM)

TAM是多種炎癥細(xì)胞因子的來源。目前將其分為兩類：抑瘤性的M1和致瘤性的M2[18]。目前的研究主要集中在其亞型M2，它有助于組織修復(fù)和血管再生。Lanciotti等[18- 19]發(fā)現(xiàn)在接受ADT治療的前列腺癌患者病理切片中，TAMs計(jì)數(shù)較低組(<22)預(yù)后明顯優(yōu)于計(jì)數(shù)較高組(>22)(P< 0.001)。由此可見TAM可能是一個(gè)良好的前列腺癌預(yù)測標(biāo)志物。另外，如果阻斷對前列腺中的巨噬細(xì)胞的補(bǔ)充，則可以一定程度上降低前列腺癌的發(fā)病率，延緩mCRPC的發(fā)生，即使用非甾體類抗炎藥可以降低腫瘤的危險(xiǎn)性[20]。但是目前還不能明確除M2型外，其他巨噬細(xì)胞的各個(gè)亞型分別的作用，這還需要進(jìn)一步的研究。

1.2 中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞

有很多學(xué)者關(guān)注于中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，但研究結(jié)果并不完全一致。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，存在于腫瘤周圍的肥大細(xì)胞可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展和進(jìn)程。抑制其生成和募集，或許可以成為前列腺癌早期治療的手段之一[21]。然而，Pittoni等[22]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在TRAMP前列腺癌小鼠模型中，當(dāng)肥大細(xì)胞被抑制后，已經(jīng)高度分化的癌細(xì)胞生長被抑制，但同時(shí)刺激了更具侵略性的神經(jīng)內(nèi)分泌性癌細(xì)胞生長。也就是說，前列腺癌的侵犯性明顯提高。這提醒我們，在針對免疫細(xì)胞時(shí)進(jìn)行治療時(shí)，需謹(jǐn)慎衡量其副作用。

1.3 B細(xì)胞

B細(xì)胞是上述細(xì)胞中研究較為透徹的一類。它釋放的細(xì)胞因子激活I(lǐng)κB kinase α (IKKα)加速了去勢抵抗。另外，成纖維細(xì)胞在化學(xué)去勢、化療后會(huì)生成CXC趨化因子13(CXCL13)，與前列腺癌惡性程度、腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。低氧環(huán)境下，它可以募集B細(xì)胞參與雄激素的抵抗過程。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IKKα使轉(zhuǎn)錄因子E2F1磷酸化，促進(jìn)了上皮細(xì)胞祖細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，通過與共活化劑CBP的協(xié)同作用，補(bǔ)充到基因靶點(diǎn)Bmi1，從而實(shí)現(xiàn)了雄激素依賴的前列腺癌干細(xì)胞的更新[23- 24]。

1.4 T細(xì)胞

目前關(guān)于T細(xì)胞的研究主要集中于CD3+，CD4+和CD8+T細(xì)胞，這些細(xì)胞與前列腺癌進(jìn)展密切相關(guān)，可作為預(yù)后判斷的標(biāo)志物之一。Flammiger等[25]對3 261 例前列腺癌根治性切除的患者組織樣本進(jìn)行T細(xì)胞和B細(xì)胞計(jì)數(shù)，樣本中CD3+計(jì)數(shù)很高或很低組相較于T細(xì)胞計(jì)數(shù)位于中等水平的組，無復(fù)發(fā)生存率明顯降低，未測出CD3+細(xì)胞組的無復(fù)發(fā)生存率最低。遺憾的是該橫斷面研究僅針對CD3+T細(xì)胞，沒有對T細(xì)胞其他亞型進(jìn)行進(jìn)一步分析。另外一項(xiàng)研究針對CD4+和CD8+T細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中浸潤的CD4+細(xì)胞越多，患者的腫瘤預(yù)后越差。對于局部或局部進(jìn)展的前列腺癌，CD4+細(xì)胞可能是唯一起到預(yù)后預(yù)測作用的細(xì)胞[26]。 易于理解的是，低計(jì)數(shù)組的患者可能是由于未能有效地形成抗腫瘤免疫應(yīng)答而無法清除腫瘤，而高計(jì)數(shù)組為何不能起到清除腫瘤的作用？我們進(jìn)行合理推測：可能是由于瘤內(nèi)的高計(jì)數(shù)的T細(xì)胞為不活躍的，又或是因?yàn)楦呙芏鹊腡細(xì)胞具有致瘤性。已有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤中的Treg細(xì)胞會(huì)抑制免疫應(yīng)答。另外，既往已證實(shí)ERG基因參與了炎癥通路對前列腺癌的促進(jìn)作用。Flammiger等[25]還發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)ERG蛋白的前列腺腫瘤中往往有更多的CD3+細(xì)胞，這可能與T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的遷移有關(guān)。

2 腫瘤微環(huán)境與前列腺癌

腫瘤主要因其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)而表現(xiàn)為高危險(xiǎn)性。腫瘤作為第一死亡原因的患者，大部分都是因腫瘤的轉(zhuǎn)移所致。骨、淋巴結(jié)、腹膜后是前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要靶點(diǎn)[2]。在轉(zhuǎn)移過程中，細(xì)胞外基質(zhì)的改變起到了重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)是一個(gè)復(fù)雜的組成結(jié)構(gòu)，它包括了各種層粘連蛋白、膠原蛋白、纖維連接蛋白和蛋白多糖，為周圍的細(xì)胞提供基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)支撐，并參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)、繁殖和凋亡。本文從細(xì)胞凋亡、腫瘤血管生成及干細(xì)胞與前列腺癌細(xì)胞的關(guān)系進(jìn)行闡釋。

2.1 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡主要由外源性即線粒體依賴性凋亡和內(nèi)源性即死亡受體依賴性兩種途徑組成。前者主要因缺氧、感染、紫外線損傷等引起，后者主要由腫瘤壞死因子(TNF)等調(diào)控[27]。由此有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了炎癥反應(yīng)引起的腫瘤微環(huán)境改變與腫瘤細(xì)胞間的關(guān)系：免疫細(xì)胞分泌炎癥因子TNF、IL- 6、IL- 7、IL- 8、RANTES和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白- 1b等。同樣的，炎癥反應(yīng)還會(huì)激活生長因子例如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF- β)[28]。這些細(xì)胞因子活化了周圍的基質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而重塑細(xì)胞外基質(zhì)。隨著上述過程的發(fā)生，細(xì)胞外基質(zhì)被破壞。正常組織中，破壞細(xì)胞外基質(zhì)后，細(xì)胞缺少與周圍細(xì)胞、基質(zhì)的聯(lián)系，無法獨(dú)立生存和繁殖，就會(huì)出現(xiàn)以半胱天冬酶依賴的細(xì)胞凋亡，目前稱之為失巢凋亡[27]。然而抵抗失巢凋亡是腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志性特征之一，它脫離細(xì)胞外基質(zhì)后仍可存活，表現(xiàn)為侵襲性，宏觀上即體現(xiàn)為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[29]，腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.2 血管生成

無論正常組織還是腫瘤組織，都需要血管供應(yīng)養(yǎng)分、運(yùn)送代謝產(chǎn)物，但是除胚胎發(fā)育之外，血管的形成往往是暫時(shí)的。然而不同的是，在許多炎癥相關(guān)的疾病和腫瘤中，血管形成表現(xiàn)為持續(xù)性。細(xì)胞因子如IL- 1、IL- 6、IL- 8、TNF、G- CSF、M- CSF等促進(jìn)血管生成[30]，腫瘤細(xì)胞可以釋放血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、IL- 8，兩者相互作用下，浸潤于腫瘤中的炎癥反應(yīng)即加速了血管生成[31]。

2.3 干細(xì)胞

20世紀(jì)90年代Bonnet等[32]學(xué)者初次在急性髓性白血病中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞，隨后有大量研究證實(shí)腫瘤干細(xì)胞也存在于其他類型的腫瘤中，如前列腺癌[33- 34]。腫瘤干細(xì)胞是指在腫瘤中具有自我更新能力并能繼續(xù)增殖為不同亞型的細(xì)胞，這些細(xì)胞構(gòu)成了腫瘤的主體。腫瘤干細(xì)胞與正常干細(xì)胞的不同之處在于，后者往往僅以少量細(xì)胞存在于組織中，受到嚴(yán)格的監(jiān)控，避免其增殖過度；而前者大量存在于腫瘤組織，并不斷進(jìn)行增殖和分化。

有研究顯示，腫瘤微環(huán)境內(nèi)的各種信號對于腫瘤干細(xì)胞的生存、自我更新、侵襲和轉(zhuǎn)移起到了重要的作用[35- 37]。腫瘤干細(xì)胞可以與周圍其他細(xì)胞互動(dòng)合作，利用正常細(xì)胞的功能。例如，在SPARC蛋白的調(diào)控下，非腫瘤干細(xì)胞亞群可以富集到腫瘤干細(xì)胞的侵襲過程當(dāng)中，使其侵襲效率提高，并且獲得更多的有致瘤傾向的干細(xì)胞[38]。另外，腫瘤的缺氧、能量供給不足，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的重組，從中檢測到干細(xì)胞標(biāo)志物CD44、Oct- 3/4、Nanog明顯增多，同樣增多的還有抗藥物分子和抗凋亡蛋白[39- 41]。

許多接受根治性前列腺癌手術(shù)患者的隨訪情況良好，但在數(shù)年之后卻發(fā)現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移，這個(gè)現(xiàn)象與播散性腫瘤細(xì)胞(disseminated tumor cells，DTCs)相關(guān)[42]。存在于循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞，可以在早期就種植于骨髓等離原發(fā)灶較遠(yuǎn)處，與骨髓造血干細(xì)胞共存或取代其在微環(huán)境中的位置，并且一直處于休眠或抑制狀態(tài)，直到出現(xiàn)臨床上的轉(zhuǎn)移。

骨髓起源的間充質(zhì)干細(xì)胞(BM- MSCs)同樣有促進(jìn)腫瘤生長的作用。Luo等[43]發(fā)現(xiàn)BM- MSCs可以被募集到前列腺癌細(xì)胞中，從而擴(kuò)大了腫瘤干細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)其侵襲性。它分泌的CCL5通過乏氧誘導(dǎo)因子2α(hypoxia inducible factor 2α，HIF2α)抑制雄激素受體信號通路。當(dāng)前列腺癌細(xì)胞與BM- MSCs共同培養(yǎng)時(shí)，生長為具有干細(xì)胞特性的懸浮球形結(jié)構(gòu)。另外，這些前列腺癌細(xì)胞中也能夠檢測到CD133、CCT4、Sox2等干細(xì)胞標(biāo)志物。另有報(bào)道顯示，BM- MSCs可以釋放TGF- β，它誘導(dǎo)細(xì)胞因子如MMP- 2/9的釋放，從而加速前列腺癌的侵襲[44]?？傊珺M- MSCs對于腫瘤的促進(jìn)作用主要表現(xiàn)為促進(jìn)腫瘤血管形成、介導(dǎo)免疫抑制[45]、構(gòu)造腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境等。因此，不妨研究針對BM- MSCs的治療方式，相信會(huì)有較為廣闊的前景。

3 小 結(jié)

在各種類型的腫瘤中，炎癥反應(yīng)與腫瘤的形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后都具有一定的相關(guān)性。炎癥細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成，構(gòu)造適宜腫瘤生長的微環(huán)境，并誘導(dǎo)一系列基因突變。其主要途徑為重構(gòu)細(xì)胞外基質(zhì)、介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化、募集骨髓源干細(xì)胞、介導(dǎo)和抑制免疫應(yīng)答，使腫瘤細(xì)胞在免疫機(jī)制中存活。同時(shí)要注意到的是，炎癥反應(yīng)與腫瘤微環(huán)境之間密不可分，它們共同促進(jìn)了腫瘤的形成和發(fā)展。目前，炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)移間的相互作用機(jī)制不斷被發(fā)掘，相信會(huì)產(chǎn)生新的治療思路并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。

[1] SIEGEL R L,MILLER K D,JEMAL A.Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clin,2016,66(1):7- 30.

[2] PANG C,GUAN Y Y,LI H B,et al.Urologic cancer in China[J].Jpn J Clin Oncol,2016,46(6):497- 501.

[3] UHLMAN M A,BING M T,LUBAROFF D M.Prostate cancer vaccines in combination with additional treatment modalities[J].Immunol Res,2014,59(1- 3):236- 242.

[4] KOTB A F,BELTAGY A,ISMAIL A M,et al.Sexual activity and the risk of prostate cancer:review article[J].Arch Ital Urol Androl,2015,87(3):214- 215.

[5] ELKAHWAJI J E,ZHONG W,HOPKINS W J,et al.Chronic bacterial infection and inflammation incite reactive hyperplasia in a mouse model of chronic prostatitis[J].Prostate,2007,67(1):14- 21.

[6] KRIEGER J N,NYBERG L,NICKEL J C.NIH consensus definition and classification of prostatitis[J].JAMA,1999,282(3):236- 237.

[7] KRIEGER J N,RILEY D E,CHEAH P Y,et al.Epidemiology of prostatitis:new evidence for a world- wide problem[J].World J Urol,2003,21(2):70- 74.

[8] ROBERTS R O,LIEBER M M,RHODES T,et al.Prevalence of a physician- assigned diagnosis of prostatitis:the Olmsted County Study of Urinary Symptoms and Health Status Among Men[J].Urology,1998,51(4):578- 584.

[9] KOONG A C,DENKO N C,HUDSON K M,et al.Candidate genes for the hypoxic tumor phenotype[J].Cancer Res,2000,60(4):883- 887.

[10] YAMANISHI Y,BOYLE D L,ROSENGREN S,et al.Regional analysis of p53 mutations in rheumatoid arthritis synovium[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(15):10025- 10030.

[11] KHAN S,JAIN M,MATHUR V,et al.Chronic inflammation and cancer:paradigm on tumor progression,metastasis and therapeutic intervention[J].Gulf J Oncolog,2016,1(20):86- 93.

[12] MISHINA T,WATANABE H,ARAKI H,et al.Epidemiological study of prostatic cancer by matched- pair analysis[J].Prostate,1985,6(4):423- 436.

[13] PLATZ E A,de MARZO A M.Epidemiology of inflammation and prostate cancer[J].J Urol,2004,171(2 Pt 2):S36- S40.

[14] COFFELT S B,LEWIS C E,NALDINI L,et al.Elusive identities and overlapping phenotypes of proangiogenic myeloid cells in tumors[J].Am J Pathol,2010,176(4):1564- 1576.

[15] DeNARDO D G,ANDREU P,COUSSENS L M.Interactions between lymphocytes and myeloid cells regulate pro- versus anti- tumor immunity[J].Cancer Metastasis Rev,2010,29(2):309- 316.

[16] EGEBLAD M,NAKASONE E S,WERB Z.Tumors as organs:complex tissues that interface with the entire organism[J].Dev Cell,2010,18(6):884- 901.

[17] JOHANSSON M,DENARDO D G,COUSSENS L M.Polarized immune responses differentially regulate cancer development[J].Immunol Rev,2008,222:145- 154.

[18] LANCIOTTI M,MASIERI L,RASPOLLINI M R,et al.The role of M1 and M2 macrophages in prostate cancer in relation to extracapsular tumor extension and biochemical recurrence after radical prostatectomy[J].Biomed Res Int,2014,2014:486798.

[19] NONOMURA N,TAKAYAMA H,NAKAYAMA M,et al.Infiltration of tumour- associated macrophages in prostate biopsy specimens is predictive of disease progression after hormonal therapy for prostate cancer[J].BJU Int,2011,107(12):1918- 1922.

[20] MANTOVANI A,SCHIOPPA T,PORTA C,et al.Role of tumor- associated macrophages in tumor progression and invasion[J].Cancer Metastasis Rev,2006,25(3):315- 322.

[21] NONOMURA N,TAKAYAMA H,NISHIMURA K,et al.Decreased number of mast cells infiltrating into needle biopsy specimens leads to a better prognosis of prostate cancer[J].Br J Cancer,2007,97(7):952- 956.

[22] PITTONI P,TRIPODO C,PICONESE S,et al.Mast cell targeting hampers prostate adenocarcinoma development but promotes the occurrence of highly malignant neuroendocrine cancers[J].Cancer Res,2011,71(18):5987- 5997.

[23] AMMIRANTE M,KURAISHY A I,SHALAPOUR S,et al.An IKKalpha- E2F1- BMI1 cascade activated by infiltrating B cells controls prostate regeneration and tumor recurrence[J].Genes Dev,2013,27(13):1435- 1440.

[24] AMMIRANTE M,SHALAPOUR S,KANG Y,et al.Tissue injury and hypoxia promote malignant progression of prostate cancer by inducing CXCL13 expression in tumor myofibroblasts[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2014,111(41):14776- 14781.

[25] FLAMMIGER A,BAYER F,CIRUGEDA- KUHNERT A,et al.Intratumoral T but not B lymphocytes are related to clinical outcome in prostate cancer[J].APMIS,2012,120(11):901- 908.

[26] McARDLE P A,CANNA K,MCMILLAN D C,et al.The relationship between T- lymphocyte subset infiltration and survival in patients with prostate cancer[J].Br J Cancer,2004,91(3):541- 543.

[27] CRAIG H,COLTON M,NATASHA K.Live free or die[J].Am J Pathol,2010,177(3):1044- 1052.

[28] XU H,DING Q,JIANG H W.Genetic polymorphism of interleukin- 1A (IL- 1A),IL- 1B,and IL- 1 receptor antagonist (IL- 1RN) and prostate cancer risk[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(20):8741- 8747.

[29] BARRON D A,ROWLEY D R.The reactive stroma microenvironment and prostate cancer progression[J].Endocrine Related Cancer,2012,19(6):R187- R204.

[30] HANAHAN D,WEINBERG R A.Hallmarks of cancer:the next generation[J].Cell,2011,144(5):646- 674.

[31] LLANOS- PéREZ J A,BETANCOURT- MAR J A,COCHO G,et al.Phase transitions in tumor growth:III vascular and metastasis behavior[J].Physica A,2016,462:560- 568.

[32] BONNET D,DICK J E.Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell[J].Nat Med,1997,3(7):730- 737.

[33] VERHAGEN A P,RAMAEKERS F C,AALDERS T W,et al.Colocalization of basal and luminal cell- type cytokeratins in human prostate cancer[J].Cancer Res,1992,52(22):6182- 6187.

[34] BONKHOFF H.Role of the basal cells in premalignant changes of the human prostate:a stem cell concept for the development of prostate cancer[J].Eur Urol,1996,30(2):201- 205.

[35] D’ANDREA V,GUARINO S,DI MATTEO F M,et al.Cancer stem cells in surgery[J].G Chir,2014,35(11- 12):257- 259.

[36] CLARKE M F,DICK J E,DIRKS P B,et al.Cancer stem cells- perspectives on current status and future directions:AACR Workshop on cancer stem cells[J].Cancer Res,2006,66(19):9339- 9344.

[37] ZENZMAIER C,UNTERGASSER G,BERGER P.Aging of the prostate epithelial stem/progenitor cell[J].Exp Gerontol,2008,43(11):981- 985.

[38] MATEO F,MECA- CORTES O,CELIA- TERRASSA T,et al.SPARC mediates metastatic cooperation between CSC and non- CSC prostate cancer cell subpopulations[J].Mol Cancer,2014,13:237.

[39] MATHIEU J,ZHANG Z,ZHOU W,et al.HIF induces human embryonic stem cell markers in cancer cells[J].Cancer Res,2011,71(13):4640- 4652.

[40] RAVENNA L,PRINCIPESSA L,VERDINA A,et al.Distinct phenotypes of human prostate cancer cells associate with different adaptation to hypoxia and pro- inflammatory gene expression[J].PLoS One,2014,9(5):e96250.

[41] DAI Y,BAE K,SIEMANN D W.Impact of hypoxia on the metastatic potential of human prostate cancer cells[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81(2):521- 528.

[42] WECKERMANN D,POLZER B,KLEIN C.Significance of cytokeratin positive cells in the bone marrow of patients with clinical localized prostate cancer[J].Urologe A,2007,46(9):1078- 1080.

[43] LUO J,OKLEE S,LIANG L,et al.Infiltrating bone marrow mesenchymal stem cells increase prostate cancer stem cell population and metastatic ability via secreting cytokines to suppress androgen receptor signaling[J].Oncogene,2014,33(21):2768- 2778.

[44] YE H,CHENG J,TANG Y,et al.Human bone marrow- derived mesenchymal stem cells produced TGFbeta contributes to progression and metastasis of prostate cancer[J].Cancer Invest,2012,30(7):513- 518.

[45] LIU Y,HAN Z P,ZHANG S S,et al.Effects of inflammatory factors on mesenchymal stem cells and their role in the promotion of tumor angiogenesis in colon cancer[J].J Biol Chem,2011,286(28):25007- 25015.

2016- 11- 22

2017- 06- 24

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(6590000147)

蘇歡(1992-)，男，甘肅天水人，醫(yī)學(xué)碩士。 E- mail:Suhuan2014@163.com

陳明 E- mail:mingchenseu@gmail.com

蘇歡，陳明. 炎癥反應(yīng)與腫瘤微環(huán)境對前列腺癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(5)：847- 851.

R737.25;R364.5

A

1671- 6264(2017)05- 0847- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.033

(本文編輯：何彥梅)