葛洪霞

摘 要：目的：基于中藥粉體物理特性和工藝因素進(jìn)行分析，探討其對片劑質(zhì)量的影響，進(jìn)一步對川參方直接壓片工藝量化控制進(jìn)行分析研究。方法：以川參方提取物為本次研究的主要藥物模型，應(yīng)用U9（95）均勻設(shè)計(jì)對直接壓片工藝處方進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果：在研究范圍內(nèi)，壓力、粉體粒徑以及粉體含水量等都是影響片劑質(zhì)量的重要因素。川參方的最佳壓片工藝為1300kg，粉體粒徑為125μm，粉體含水量為4.5%。結(jié)論：在準(zhǔn)確把握制劑原料物理性質(zhì)變化的基礎(chǔ)上，能夠有針對性的定量調(diào)節(jié)處方并進(jìn)行科學(xué)化預(yù)測，保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞：川參方；直接壓片；工藝量化控制；均勻設(shè)計(jì)

就藥品制備的實(shí)際情況來看，在壓力作用下往往會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的內(nèi)聚力和粘結(jié)作用，促使藥物及輔料顆粒緊密結(jié)合在一起，最終形成片劑。因此在片劑制備過程中，原料與輔料的物理特性、處方以及制備工藝等均是影響片劑成型性和質(zhì)量的重要因素。本文以重要川參方的提取物作為模型藥物，探討粉體學(xué)性質(zhì)和工藝因素對產(chǎn)品制備質(zhì)量的影響，并對相關(guān)參數(shù)進(jìn)行分析，在均勻設(shè)計(jì)和回歸分析后，建立片劑質(zhì)量相關(guān)參數(shù)方程，以優(yōu)化制劑處方設(shè)計(jì)和工藝，并為其提供可靠的理論支持。

1 儀器與材料

在本次研究中，以德國生產(chǎn)的數(shù)字式震動(dòng)搖篩儀、印度生產(chǎn)的II型智能感應(yīng)壓片機(jī)、ZT502型崩解儀、TAR20型脆碎度儀等作為主要實(shí)驗(yàn)設(shè)備。以川參方提取物作為主要材料，其為自制提取物，內(nèi)含丹參酮IIA含量在1.9%以上；選用質(zhì)量尚佳的滑石粉、微分硅膠、微晶纖維素、硬脂酸鎂以及乳糖等作為實(shí)驗(yàn)輔料。

2 方法

2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

在本次實(shí)驗(yàn)中，以均勻設(shè)計(jì)方式對壓片壓力、壓片速度以及粉體粒徑等因素對片劑制備質(zhì)量的影響進(jìn)行分析和研究，在這一過程中，每個(gè)因素3個(gè)水平，使用U9（95）均勻設(shè)計(jì)表開展具體的實(shí)驗(yàn)研究，該環(huán)節(jié)各項(xiàng)因素與水平的數(shù)據(jù)信息如表1所示。

表1 U9（95）均勻設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)及結(jié)果

2.2 片劑質(zhì)量評價(jià)

就片劑的抗張強(qiáng)度來看，在制備完成后，將片劑放置24h，以硬度測定儀對片劑的實(shí)際硬度進(jìn)行規(guī)范測定。片劑的厚度及直徑的測定，主要依照數(shù)顯游標(biāo)卡尺為主要設(shè)備進(jìn)行測定，在獲取相關(guān)測定結(jié)果后，基于相關(guān)計(jì)算公式，以片劑硬度、片劑直徑以及片劑厚度為主要數(shù)據(jù)，對片劑的抗張強(qiáng)度進(jìn)行準(zhǔn)確計(jì)算。

在崩解時(shí)限方面，本次實(shí)驗(yàn)中主要依照《中國藥典》2010版中相關(guān)規(guī)定進(jìn)行測定，以開展具體化分析。為準(zhǔn)確分辨片劑質(zhì)量差異，將所制備片劑放置24小時(shí)后，取適量片劑，對其質(zhì)量進(jìn)行精密稱定，分析其變異系數(shù)表征情況。在此基礎(chǔ)上，采用總評“歸一值”方式對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，并以數(shù)學(xué)方式將片劑質(zhì)量評價(jià)的相關(guān)指標(biāo)綜合起來，并對其進(jìn)行綜合評分，以O(shè)D值對整體效應(yīng)進(jìn)行表達(dá)。在將相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行規(guī)格化處理后，確定各項(xiàng)指標(biāo)可被接受的最大值與最小值，依據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量所受到的影響進(jìn)行分析，對最大值進(jìn)行合理選擇。在結(jié)合制備生產(chǎn)的實(shí)際情況加以分析后，確定不同考察指標(biāo)的可行范圍，片劑抗張強(qiáng)度在2-0.5MPa之間，崩解時(shí)限為20-10min，片劑質(zhì)量差異為1.5%-0.5%，由此可以對川參方直接壓片工藝進(jìn)行量化控制。

3 結(jié)果與分析

3.1 片劑質(zhì)量與制劑原料的物理特性、工藝參數(shù)之間的內(nèi)在聯(lián)系

在這一方面，通過對均勻設(shè)計(jì)軟件進(jìn)行合理化利用，能夠?qū)Υ▍⒎狡瑒┲苽鋵?shí)驗(yàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效分析和處理，并得到相關(guān)擬合方程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)研究范圍內(nèi)，川參方片劑制備質(zhì)量往往會(huì)受到壓片壓力、粉體粒徑以及粉體含水量等多種因素的影響。在實(shí)際制備過程中，壓片機(jī)轉(zhuǎn)速和潤滑劑用量多少對片劑質(zhì)量并不會(huì)產(chǎn)生比較明顯的影響，在實(shí)際研究過程中可以忽略此類因素。因此在川參方片劑制備過程中，其直接壓片工藝為：壓片壓力1300kg，粉體粒徑為125μm，粉體含水量4.5%。在保證壓片質(zhì)量的基礎(chǔ)上，提高生產(chǎn)效率，并合理控制生產(chǎn)成本，在制備過程中講壓片機(jī)轉(zhuǎn)速控制在11r/min，并以0.5%比例的潤滑劑地川參方片劑進(jìn)行制備。

3.2 工藝優(yōu)化及驗(yàn)證

在以川參方提取物作為模型藥物，對直接壓片工藝量化控制進(jìn)行研究與分析的過程中，為進(jìn)一步對以上所提到的直接壓片工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，并對粉體性質(zhì)參數(shù)的可行性和穩(wěn)定性進(jìn)行準(zhǔn)確驗(yàn)證，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究人員依據(jù)上述工藝條件制備了三個(gè)批次的樣品，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后，片劑抗張強(qiáng)度分別為1.62、1.51和1.72MPa，崩解時(shí)限分別為15/16/17min，片劑質(zhì)量差異分別為1.91%、0.82%和0.65%。通過對實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行分析可知，在對處方進(jìn)行優(yōu)化后，所得出的片劑質(zhì)量保持良好的穩(wěn)定性和均一性，在片劑制備過程中值得加以推廣應(yīng)用。

3.3 處方及工藝因素對片劑質(zhì)量的影響

片劑是由粉粒通過結(jié)合鍵而構(gòu)成的壓縮體，在壓縮過程中伴隨著壓片壓力作用于粉體柱發(fā)生沖模中的粒子重新排列成致密的充填結(jié)構(gòu)以及粒子的彈性形變、塑性形變、破碎、結(jié)合等形變過程。其質(zhì)量與粉末的物理特性及工藝因素有著密切的關(guān)系。粉體的物理性質(zhì)如粒徑大小、含水量、比表面積等與壓縮性和成型性有一定的相關(guān)性，如減小初始粒徑會(huì)增加片子的機(jī)械強(qiáng)度。初始粒徑增大，會(huì)減少壓縮過程中粉體微粒交互作用點(diǎn)的數(shù)量，從而降低塑性能量和增加彈性復(fù)原，與本身固有的黏度系數(shù)無關(guān)。

通過對均勻設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)因素和結(jié)果進(jìn)行多元逐步回歸分析結(jié)果表明，片劑的質(zhì)量與其中間體粉末的物理特性及壓片工藝參數(shù)之間存在如下關(guān)系：

Y=-0.12+1.01A-0.19C-0.12AD+0.57AE+0.832BC+0.42BD+0.68CE

從回歸方程分析，在研究范圍內(nèi)，片劑的質(zhì)量與壓片壓力呈正相關(guān)關(guān)系，與粉體粒徑呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。壓片壓力與粉末含水量及處方中的潤滑劑用量之間存在相關(guān)關(guān)系。壓片速度與粉末粒徑及含水量之間存在相關(guān)關(guān)系。

結(jié)果表明，在片劑的壓縮過程中，片劑的成型工藝參數(shù)與粉末的物理特性之間的交互作用，壓片工藝參數(shù)的選擇要充分考慮粉末的物理特性，才能得到合格的片劑。

4 討論

本實(shí)驗(yàn)建立一種中藥直接壓片工藝量化控制方法。該方法充分考慮了制劑原料的物理特性和直接壓片工藝參數(shù)，可以在對處方工藝優(yōu)化的同時(shí)建立關(guān)系式。根據(jù)制劑原料的物理性質(zhì)變化，既可以預(yù)先對組方進(jìn)行有針對性的定量調(diào)節(jié)和預(yù)測，又可避免在處方設(shè)計(jì)、工藝條件選擇方面的盲目性，減少產(chǎn)品的返工率，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性。

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