劉靜媛，武麗南，楊元輝，谷 元，魏廣力，司端運(yùn)

(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070；2.天津藥物研究院釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193)

LC-MS/MS法測定家兔血漿中鹵米松濃度及其藥動(dòng)學(xué)研究

劉靜媛1,2，武麗南2，楊元輝2，谷 元2，魏廣力2，司端運(yùn)2

(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070；2.天津藥物研究院釋藥技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193)

目的 建立測定家兔血漿中鹵米松濃度的LC-MS/MS方法，研究鹵米松乳膏經(jīng)皮給藥后家兔體內(nèi)鹵米松的藥代動(dòng)力學(xué)特征。方法 以地塞米松為內(nèi)標(biāo)，血漿樣品采用甲基叔丁基醚液-液萃取的處理方法，以Diamonsil C18柱(100 mm×4.6 mm,5 μm)分離，甲醇、2 mmol·L-1乙酸銨為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，通過電噴霧電離源進(jìn)行負(fù)離子檢測，檢測離子對為m/z503.1→413.0(鹵米松)，m/z391.0→361.0(地塞米松，內(nèi)標(biāo))；以經(jīng)過嚴(yán)格方法學(xué)驗(yàn)證的LC-MS/MS法測定家兔單次經(jīng)皮給藥(1 g/100 cm2)后血漿中鹵米松的濃度。結(jié)果 家兔血漿中鹵米松的線性范圍為0.02～20 μg·L-1，低、中、高質(zhì)控濃度的批內(nèi)、批間精密度(RSD)介于3.72%～7.87%之間，準(zhǔn)確度在99.1%～103%之間。家兔單次經(jīng)皮給予鹵米松乳膏后的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax、AUC0-t、T1/2分別為：(7.38±1.06)h、(1.16±0.527)μg·L-1、(18.8±7.23)h·μg·L-1、(13.8±3.70)h。結(jié)論 該LC-MS/MS分析方法靈敏度高且樣品處理方法簡便，通過了嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證，可用于鹵米松乳膏皮膚給藥后，家兔體內(nèi)鹵米松的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

鹵米松；LC-MS/MS；家兔；藥代動(dòng)力學(xué)；血藥濃度；經(jīng)皮給藥

皮質(zhì)激素用于治療局部皮炎濕疹具有較好的效果，目前仍是臨床治療的首選藥物[1-2]。鹵米松是一種強(qiáng)效含鹵基的外用糖皮質(zhì)類固醇藥物，0.05%鹵米松乳膏可減輕皮炎的皮膚瘙癢等臨床癥狀，在抗炎、抗毒、抗過敏和免疫抑制等方面發(fā)揮重要作用[3]。臨床研究表明，鹵米松可用于治療多種皮膚炎癥，與其他強(qiáng)效的皮質(zhì)類固醇藥物具有同等的治療效果，具有良好的耐受性和安全性，0.05%鹵米松乳膏已經(jīng)廣泛用于中國和其他東南亞國家的臨床治療[4]。

目前，鹵米松或其它糖皮質(zhì)激素類含量測定的技術(shù)主要有：微分脈沖極譜法(differential pulse polarography, DPP)、高效液相色譜法(high performance liquid chromatography, HPLC)[5-7]和氣相-質(zhì)譜聯(lián)用檢測法(gas chromatography-mass spectrometer, GC-MS)[8]等，但這些方法易受內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素影響、靈敏度低或樣品處理過程較為復(fù)雜。秦慧[9]在研究糖皮質(zhì)激素的檢測新方法中，對比傳統(tǒng)方法，其建立了靈敏度為0.1 μg·L-1的超聲輔助濁點(diǎn)萃取-HPLC檢測方法，而本文建立的LC-MS方法靈敏度更高，最低定量下限為0.02 μg·L-1，且經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證無內(nèi)源性干擾。鹵米松藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究還未見報(bào)道，已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)主要是有關(guān)于皮質(zhì)類固醇藥物局部皮膚給藥后的藥理學(xué)評價(jià)[10-13]，所以建立一種快速、簡便、靈敏度高的體內(nèi)鹵米松濃度測定方法，考察經(jīng)皮給藥家兔后鹵米松的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對于糖皮質(zhì)激素類藥物的研究以及皮膚外用藥的研究、臨床用藥和臨床評價(jià)具有重要參考價(jià)值。

本文建立的LC-MS/MS方法，色譜分離度高，特異性、靈敏度高，所用血漿樣品體積小(100 μL)，樣品處理簡便，并可用于考察0.05%鹵米松乳膏經(jīng)皮給藥后家兔體內(nèi)鹵米松的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

1 材料

1.1 藥品與試劑 鹵米松(純度99.6%，批號20150301)、地塞米松(純度99.1%，批號NUD150202)均由天津藥業(yè)研究院有限公司提供。鹵米松乳膏(含量0.5 mg·g-1，規(guī)格15 g，批號1406530)由中國香港澳美制藥廠生產(chǎn)。甲醇(色譜級，美國Fisher公司)；乙酸銨(分析級，天津市光復(fù)科技發(fā)展有限公司)；甲基叔丁基醚(色譜級，美國Tedia公司)。

1.2 儀器 Prominence 30 A液相色譜儀(日本Shimadzu公司)，配有LC-30AD二元梯度泵，SIL-30AC自動(dòng)進(jìn)樣器，CTO-30A柱溫箱，DGU-20A5脫氣機(jī)；Sciex TRIPLE QUADTM 5500型三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國Applied Biosystems公司)，配有電噴霧離子化源(ESI)及Analyst 1.5.2數(shù)據(jù)處理軟件；XS105型分析天平(瑞士METTER TOLEDO公司)；Sorvall Legend Micro 17R臺式高速冷凍離心機(jī)(Thermo Scientific公司)；樣品濃縮儀(Turbo Vap LV型，美國Caliper公司)；純水制備系統(tǒng)(BM-40型，北京中盛茂源科技發(fā)展有限公司)。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 8只健康日本大耳白兔，普通級，♀♂各半，體質(zhì)量2.1 kg～2.7 kg，購于北京隆安實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖中心，生產(chǎn)許可證號：SCXK(京)2014-0003，動(dòng)物質(zhì)量合格證號：No.11401400000479。

2 方法

2.1 色譜與質(zhì)譜條件 色譜條件：色譜柱：Diamonsil C18柱(100 mm×4.6 mm, 5 μm)；柱溫：40℃；流動(dòng)相A：甲醇；流動(dòng)相B：2 mmol·L-1乙酸銨(含5%甲醇)；梯度洗脫方案如下：0～3.5 min(30% B)→3.6～7.0 min(5% B)→7.1～10 min(30% B)，流速為0.5 mL·min-1，儀器運(yùn)行時(shí)間為10 min；進(jìn)樣量：10 μL。

質(zhì)譜條件：離子化源：電噴霧離子化源(ESI)，負(fù)離子檢測；噴霧電壓：-4 000 V；源溫度：500℃；卷簾氣：20 psi；碰撞氣：6 psi；入口電壓：-10 V。用于定量分析鹵米松和地塞米松的離子對分別為m/z503.1→413.0(鹵米松)，碰撞能為-22 V；m/z391.0→361.0(IS：地塞米松)，碰撞能為-18 V，鹵米松和地塞米松(內(nèi)標(biāo))的質(zhì)譜圖見Fig 1。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)品溶液配制 精確稱取鹵米松標(biāo)準(zhǔn)品適量，用甲醇溶解定容配制成濃度為0.1 g·L-1的儲(chǔ)備液。再用甲醇進(jìn)一步依次稀釋成系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度為1、2.5、10、50、250、1 000 μg·L-1，質(zhì)控溶液濃度為2.5、50和800 μg·L-1。

精確稱取地塞米松(內(nèi)標(biāo))標(biāo)準(zhǔn)品適量，用甲醇溶解定容配制成濃度為0.1 g·L-1的儲(chǔ)備液。取適量上述儲(chǔ)備液，用甲醇稀釋為50 μg·L-1的內(nèi)標(biāo)工作液。

2.3 血漿校正曲線及質(zhì)控樣品配制 精密吸取系列標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μL，用空白家兔血漿按1 ∶50比例稀釋成系列血漿校正曲線樣品，血漿藥物濃度范圍為0.02～20 μg·L-1；同樣，制備血漿低、中、高濃度(0.05、1、16 μg·L-1)質(zhì)控樣品。然后，按樣品處理方法處理樣品。

2.4 樣品處理方法 向100 μL含藥家兔血漿樣品中加入50 μL內(nèi)標(biāo)工作液(50 μg·L-1)和1 mL甲基叔丁基醚，渦旋1 min后4℃ 12 000 r·min-1離心5 min，取上清液800 μL于干凈玻璃試管，40℃氮?dú)獯蹈珊髿埩粑镉?00 μL 70%甲醇-水溶液復(fù)溶，將該復(fù)溶液取出置于內(nèi)插管中，4℃ 12 000 r·min-1離心10 min后，進(jìn)樣10 μL進(jìn)行LC-MS/MS定量分析。

2.5 方法學(xué)驗(yàn)證

2.5.1 特異性 分別取6個(gè)不同來源的家兔空白血漿，除不加內(nèi)標(biāo)外(改加同體積甲醇溶液)，其余按“2.4”項(xiàng)下操作，制備空白樣品。通過比較家兔空白血漿樣品、LLOQ樣品和家兔經(jīng)皮給藥后的生物樣品的色譜圖，考察本研究方法的特異性。

2.5.2 線性 按“2.4”項(xiàng)方法處理血漿校正曲線樣品后進(jìn)樣分析。用加權(quán)最小二乘法(權(quán)重為1/χ2)，以待測物與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值(Y)和待測物濃度(X)進(jìn)行回歸運(yùn)算，求得的直線回歸方程即為血漿校正曲線。

2.5.3 靈敏度、精密度與準(zhǔn)確度 按“2.3”項(xiàng)下配制濃度為0.02、0.05、1、16 μg·L-1的靈敏度及質(zhì)控血漿樣品，按“2.4”項(xiàng)方法處理分析，每個(gè)濃度6樣本，連續(xù)進(jìn)行3個(gè)批次，應(yīng)用校正曲線計(jì)算出各濃度，考察批內(nèi)、批間精密度和準(zhǔn)確度。

2.5.4 基質(zhì)效應(yīng)和提取回收率 對鹵米松低、中、高3個(gè)濃度進(jìn)行生物樣品中基質(zhì)效應(yīng)和提取回收率測定，每個(gè)濃度6樣本。

取20 μL質(zhì)控溶液(2.5、50、800 μg·L-1)和500 μL內(nèi)標(biāo)工作液混合，40℃水浴氮?dú)獯蹈珊笠?250 μL 70%甲醇-水溶液復(fù)溶，進(jìn)樣分析記錄鹵米松和地塞米松的色譜峰面積A；取100 μL空白家兔血漿除不加內(nèi)標(biāo)外(改加同體積甲醇溶液)，按“2.4”項(xiàng)提取樣品后，用100 μL上述樣品A復(fù)溶，進(jìn)樣分析記錄鹵米松和地塞米松的色譜峰面積B；按“2.3”項(xiàng)配制質(zhì)控血漿樣品(0.05、1、16 μg·L-1)，然后按照“2.4”項(xiàng)操作，記錄鹵米松和地塞米松的色譜峰面積C。

色譜峰面積比B/A×100%為鹵米松和IS的基質(zhì)效應(yīng)；色譜峰面積比C/B×100%為鹵米松和IS的提取回收率。

2.5.5 穩(wěn)定性 精密吸取低、高質(zhì)控溶液(2.5、800 μg·L-1) 10 μL，用空白家兔血漿按1 ∶50比例稀釋成濃度為0.05、16 μg·L-1的穩(wěn)定性血漿樣品，每個(gè)濃度6樣本?？疾鞓悠肥覝?25℃)放置24 h，-80℃循環(huán)凍融3次以及-80℃長期凍融12 d穩(wěn)定性，并將按“2.4”項(xiàng)處理后的樣品于進(jìn)樣器放置48 h，考察處理后樣品進(jìn)樣器放置的穩(wěn)定性。

2.6 家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)方案 健康家兔于給藥前剃掉背部及兩側(cè)兔毛，將1 g(含鹵米松0.5 mg)鹵米松乳膏均勻涂布在家兔100 cm2(10 cm×10 cm)皮膚表面，藥物持續(xù)涂敷6 h后清洗。于給藥后1、3、6、7、9、12、15、24、48、72 h各時(shí)間點(diǎn)于耳緣靜脈收集血樣1 mL(肝素抗凝)，4℃ 12 000 r·min-1離心5 min收集血漿，-80℃凍存直至進(jìn)行血漿樣品測定。

2.7 數(shù)據(jù)處理與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算 應(yīng)用Analyst 1.5.2數(shù)據(jù)處理軟件，對待測物鹵米松和內(nèi)標(biāo)地塞米松進(jìn)行積分，得出峰面積。以待測物濃度(X)為橫坐標(biāo)，待測物與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比值(Y)為縱坐標(biāo)，用加權(quán)最小二乘法(權(quán)重為1/χ2)進(jìn)行回歸運(yùn)算，求得的直線回歸方程即為血漿校正曲線。采用計(jì)算機(jī)軟件默認(rèn)的四舍五入規(guī)則，對所有小于1 000的測定與計(jì)算數(shù)據(jù)保留3位有效數(shù)字。采用WinNonlin 6.3藥代軟件，選擇非房室模型統(tǒng)計(jì)矩法計(jì)算血漿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

3 結(jié)果

3.1 家兔血漿中鹵米松含量分析方法學(xué)驗(yàn)證 嚴(yán)格按照化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則[14]，對建立的LC-MS/MS進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，評價(jià)方法的可行性。

3.1.2 靈敏度、精密度與準(zhǔn)確度 鹵米松在低、中、高質(zhì)控濃度批內(nèi)、批間RSD值分別介于3.72%～4.95%和3.99%～7.87%，準(zhǔn)確度在99.1%～103%之間，在LLOQ(0.02 μg·L-1)濃度下的批內(nèi)、批間RSD值分別為6.40%和19.4%，準(zhǔn)確度為94.2%，結(jié)果見Tab 1，均符合樣品分析要求。

Tab 1 Precision and accuracy of halometasonein rabbit plasma by LC-MS/MS(n=6)

3.1.3 提取回收率和基質(zhì)效應(yīng) 在0.05、1、16 μg·L-13個(gè)質(zhì)控水平上鹵米松的提取回收率在91.8%～101%之間，基質(zhì)效應(yīng)范圍介于99.6%～110%之間；內(nèi)標(biāo)的提取回收率和基質(zhì)效應(yīng)分別在93.0%～100%和99.1%～105%之間。結(jié)果如Tab 2所示，鹵米松、內(nèi)標(biāo)提取回收率和基質(zhì)效應(yīng)均滿足樣品分析的要求。

Recovery/%AnalytesHalometasoneISMatrixeffect/%HalometasoneISLQC95.9±2.3996.0±3.00106±3.70104±1.18MQC92.7±0.8796.8±3.13102±1.51100±0.91HQC99.0±2.1097.0±3.21101±1.43102±0.98

Fig 2 Typical MRM chromatograms of halometasoneand dexamethasone(IS) in rabbit plasma by LC-MS/MS

A:A blank rabbit plasma sample;B:A rabbit plasma spiked with halometasone(0.02 μg·L-1) and dexamethasone(50 μg·L-1);C:A rabbit plasma sample from 15 h after dermal topical administration of 1 g/100 cm2Halometasone Cream spiked with IS

3.1.4 穩(wěn)定性 按“2.5.5”項(xiàng)下處理制備穩(wěn)定樣品，應(yīng)用隨行曲線和質(zhì)控樣品測得穩(wěn)定性樣品的濃度，結(jié)果如Tab 3所示，鹵米松濃度為0.05、16 μg·L-1的血漿樣品室溫放置24 h、-80℃循環(huán)凍融3次、-80℃長期凍存12 d，樣品處理后進(jìn)樣器放置48 h均穩(wěn)定。

3.2 藥代動(dòng)力學(xué)研究 實(shí)驗(yàn)測定了8只健康家兔，鹵米松乳膏單次經(jīng)皮給藥(1 g/100 cm2)后，72 h內(nèi)血漿中鹵米松濃度。采用WinNonlin 6.3軟件，非房室模型計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，血漿樣品中鹵米松的平均藥時(shí)曲線如Fig 3所示，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如Tab 4所示。

Fig 3 Mean plasma concentration-time profile of halometasoneafter dermal topical administration of 1 g/100 cm2

鹵米松乳膏經(jīng)皮給藥后，家兔血漿中鹵米松的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：Tmax為(7.38±1.06)h，Cmax為(1.16±0.527)μg·L-1，AUC0-t為(18.8±7.23)h·μg·L-1，T1/2為(13.8±3.70)h。

4 討論

為建立一種簡便、選擇性好、靈敏度高的LC-MS/MS方法，在本研究中進(jìn)行了一系列的條件摸索與優(yōu)化。選擇了響應(yīng)高、特異性強(qiáng)的負(fù)離子掃描、多反應(yīng)檢測模式，進(jìn)一步優(yōu)化了分子離子、碎片離子及各質(zhì)譜條件；并在液相條件摸索過程中，比較不同色譜柱的色譜分離效果(如不同填料、不同柱長、不同粒徑或不同廠家)，考察不同流動(dòng)相成分(甲醇、乙酸銨、水、其他緩沖液或不同比例等)和不同pH值條件的影響，確定最佳色譜柱和流動(dòng)相以獲得合適保留時(shí)間，更高的色譜分離度，更高靈敏度和更好的峰型。最終，選擇Diamonsil C18柱(100 mm×4.6 mm, 5 μm)，甲醇為流動(dòng)相A，2 mmol·L-1乙酸銨(含5%甲醇)為流動(dòng)相B，采用梯度洗脫；同時(shí)考察合適的樣品處理方法，比較不同沉淀劑(如甲醇、乙腈)和不同提取溶劑(如乙醚、甲基叔丁基醚、正己烷)的效果，結(jié)果甲基叔丁基醚提取回收率較好，達(dá)到91.8%～101%，無內(nèi)源性干擾且鹵米松受基質(zhì)效應(yīng)影響小。

Tab 3 Stability of halometasone under different conditions(n=6)

Tab 4 Main pharmacokinetic parameters of halometasone after dermal topical administration of 1 g/100 cm2 Halometasone Cream to rabbits(n=8)

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[12,14-16]、FDA相關(guān)指導(dǎo)原則[17]，確定采用健康的日本大耳白兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，設(shè)定給藥部位為家兔背部，考慮脫毛劑對皮膚的刺激可能影響經(jīng)皮給藥的藥物吸收，故采用給藥前電動(dòng)剃須刀剃毛。依據(jù)文獻(xiàn)[15]，預(yù)試驗(yàn)時(shí)，按0.01 g/cm2劑量給藥，則1只家兔背部涂藥面積為100 cm2(10 cm×10 cm)，藥物均勻涂抹的涂敷量為1 g，作用時(shí)間為6 h，此試驗(yàn)條件下的血漿Cmax約為(1～2)μg·L-1，而要求鹵米松定量分析的檢測限為0.02 μg·L-1，且基本能夠達(dá)到LC-MS/MS方法的靈敏度要求，故設(shè)計(jì)給藥劑量為鹵米松乳膏1 g/100 cm2(即含鹵米松0.5 mg)。

根據(jù)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則[14]要求，研究給藥后藥物進(jìn)入體循環(huán)程度，設(shè)定給藥后血漿樣品采集點(diǎn)需包括吸收相、分布相、消除相，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)置時(shí)間點(diǎn)為1、3、6、7、9、12、15、24、48、72 h，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示家兔皮膚涂敷鹵米松乳膏(1 g/100 cm2)后，鹵米松的血漿濃度變化為7 h左右達(dá)峰，隨后血藥濃度開始下降，至給藥后72 h已下降到峰濃度的1/40以下。

乳膏劑相比較于口服制劑，可以直接作用于皮膚病灶，起效快，且用藥方便，順應(yīng)性好，但其不易經(jīng)皮吸收，體內(nèi)血漿濃度低。本文建立的高靈敏度LC-MS/MS法成功應(yīng)用于鹵米松乳膏用藥后家兔體內(nèi)鹵米松藥代動(dòng)力學(xué)特征的分析，且此前還未有相關(guān)報(bào)道，將有助于皮膚外用藥的研究，為臨床用藥的評價(jià)及更好的合理用藥提供研究基礎(chǔ)。

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Determination of halometasone and its pharmacokinetics study in rabbit plasma by LC-MS/MS

LIU Jing-yuan1,2, WU Li-nan2, YANG Yuan-hui2, GU Yuan2, WEI Guang-li2, SI Duan-yun2

(1.GraduateSchool,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China;2.StateKeyLaboratoryofDrugDeliveryTechnologyandPharmacokinetics,TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch,Tianjin300193,China)

Aim To develop and validate a LC-MS/MS assay to quantify halometasone in rabbit plasma and study pharmacokinetics of halometasone after dermal topical administration of Halometasone Cream.Methods The plasma sample was submitted to liquid-liquid extraction using methyl tertiary butyl ether, with dexamethasone as the internal standard(IS). Chromatographic separations were performed on a Diamonsil C18column(100 mm×4.6 mm, 5 μm) with a linear gradient of methanol and 2 mmol·L-1ammonium acetate. Halometasone and dexamethasone(IS) were ionized with an ESI source operated in negative ion mode, and the detected ions werem/z503.1→413.0(halometasone),m/z391.0→361.0(dexamethasone). The test article could be monitored in rabbit plasma when following single dermal topical administration of Halometasone Cream at 1 g/100 cm2to rabbits by using a validated LC-MS/MS assay.Results Calibration curve was linear over the concentration range of 0.02～20 μg·L-1in rabbit plasma. For low, medium, high concentration of QC solutions, the intra-and inter-day precision was in the range of 3.72%～7.87%, and the accuracy was within 99.1% to 103%. The pharmacokinetic parameters in rabbits were as follows:Tmax,Cmax,AUC0-t,T1/2was (7.38±1.06)h,(1.16±0.527)μg·L-1,(18.8±7.23)h·μg·L-1,(13.8±3.70)h, respectively.Conclusions This LC-MS/MS analysis method has high sensitivity, and sample processing method is simple, which has been rigorously validated. The method could be successfully applied to the pharmacokinetic study of halometasone after skin administration of Halometasone Cream to rabbits.

halometasone;LC-MS/MS;rabbit;pharmacokinetics;plasma concentration;dermal topical administration

時(shí)間：2017-3-4 11:50

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170304.1150.046.html

2016-10-31,

2016-12-28

國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(No 81503154)

劉靜媛(1991-)，女，碩士生，研究方向：藥代動(dòng)力學(xué)，E-mail: tyliujy8070@163.com; 司端運(yùn)(1965-)，男，博士，研究員，研究方向：藥代動(dòng)力學(xué)，通訊作者，E-mail：sidy@tjipr.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.03.023

A

1001-1978(2017)03-0411-06

R-332；R452；R969.1；R977.11