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      利托那韋的制備新方法

      2017-03-20 08:31:50白躍飛吳曉璟皮昌橋楊慧芬
      遼寧化工 2017年1期
      關(guān)鍵詞:利托那韋嗎啉乙酸乙酯

      白躍飛, 周 宏, 吳曉璟, 皮昌橋, 劉 丹,張 莉,楊慧芬

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      利托那韋的制備新方法

      白躍飛, 周 宏, 吳曉璟, 皮昌橋, 劉 丹,張 莉,楊慧芬

      (東北制藥集團股份有限公司,遼寧 沈陽 110027)

      建立了利托那韋的制備新方法。化合物(1)與化合物(2)在2-(7-氧化苯并三氮唑)-,,','-四甲基脲六氟磷酸酯催化下經(jīng)縮合反應(yīng)合成了利托那韋,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS、元素分析和X-ray diffraction確證。在最佳反應(yīng)條件[1 0.2 mol,HATU 0.2 mol,乙酸乙酯為溶劑,-甲基嗎啉為縛酸劑,于40 ℃反應(yīng)過夜]下,收率87.4%。

      HIV蛋白酶抑制劑; 利托那韋;HATU; 制備

      利托那韋(Ritonavir, 商品名Norvir) 為白色或類白色結(jié)晶性粉末, ATC碼為J05AE03, 上市晶型為II, 是一種HIV蛋白酶抑制劑, 具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性。本品由美國Abbott制藥公司研制,于1996年在美國獲FDA批準(zhǔn)全球首次上市。臨床上可單獨使用或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用治療HIV-1感染[1-2]。Norvir存在多晶型問題。BCS分類屬于IV類即:低溶解,低滲透藥物。Abbott制藥公司于1992年發(fā)現(xiàn)的抗艾滋病藥利托那韋(ritonavir)以Ⅰ型形式存在,并于1996年上市,但1998年發(fā)現(xiàn)上市產(chǎn)品中出現(xiàn)了更穩(wěn)定的Ⅱ型,嚴(yán)重影響了其有效性,導(dǎo)致利托那韋膠囊(ritonavir capsules)從市場撤出,經(jīng)研究改進后才重新上市。隨后,雅培公司申請了晶型專利EP1097148,以II晶型上市。

      目前,全球已經(jīng)報道的利托那韋的制備主要有Tien J H[3]等采用-甲基嗎啉為堿性試劑,化合物2先與氯甲酸異丁酯反應(yīng)生成活潑的過渡態(tài)酯類中間體,其再與-羥基丁二酰亞胺反應(yīng)生成不穩(wěn)定的的烯胺中間體,然后才與化合物1反應(yīng)制備出成品利托那韋。該法操作條件較相對溫和、反應(yīng)步驟較長、所用試劑過多同時還需要較低的反應(yīng)溫度,更重要的是要價格較貴的-羥基丁二酰亞胺和氯甲酸異丁酯,因此,從工藝的成本上考慮,也不符合工業(yè)化大生產(chǎn)的需求;Kempf D[4]等采用了價格昂貴的EDC和HOBt,簡化了產(chǎn)品的提純并收率有所提高,但HOBt屬于危險程度較高的危險化學(xué)品,危險代碼 R5、R11,易燃且加熱會引起爆炸,其運輸受嚴(yán)格管制,難以獲得,且該方法對環(huán)境的污染較大;靳立人[5]等利用危險性極高與易燃易爆的固體三光氣制備了利托那韋,根本無法適合大生產(chǎn)的要求;白躍飛等[2]等采用DEPBT合成利托那韋,收率在72%左右,而DEPBT的工業(yè)價格仍然較貴,綜合原料成本考慮,競爭優(yōu)勢并不十分明顯。目前,尚無以HATU 為縮合劑制備利托那韋的相關(guān)報道。

      針對上述的缺點和不足,本文經(jīng)過長期的試驗考察,提出新的制備路線。以HATU作為催化劑,N-甲基嗎啉為縛酸劑,1與2在二氯甲烷中于40℃經(jīng)縮合反應(yīng)合成了利托那韋(Scheme 1),收率87.4%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS、元素分析和X-ray diffraction確證分析確證。

      1 實驗部分

      1.1 儀器與試劑

      ARX-300 型核磁共振儀(氘代甲醇為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)); Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀; Hewlett-Packard 185 CHN型元素分析儀;單晶衍射由東北師范大學(xué)Bruker P4 X-diffractometer測定。化合物(2)按文獻[6]方法制備; 化合物(1),南京克萊森化工有限公司; 薄層色譜用硅膠GF254,國藥集團沈陽試劑有限公司; 其余所用試劑均為分析純。

      1.2 合成

      在40 ℃下,將化合物(1)62.7 g(200.0 mmol)、化合物(2)42.6 g (100 mmol) 、HATU 76.0 g (200 mmol)和-甲基嗎啉50.5 g放入500 mL的三口瓶中,加入乙酸乙酯200 mL攪拌過夜,TLC檢測,反應(yīng)畢,將反應(yīng)液依次用5%的檸檬酸、5%的碳酸氫鈉和純化水洗滌250 mL×2, 棄去水層,有機層加入硫酸鎂干燥過夜,再將濾液升溫45 ℃,同時加入0.4 g活性炭進行脫色,攪拌10 min,冷至室溫過濾,真空濃縮有機相得油狀利托那韋粗品,往其加入乙酸乙酯180 mL,再加熱至65 ℃,使其全部溶解澄清透明,再將正己烷180 mL滴加到熱溶液中,滴加結(jié)束后自然冷卻至室溫,并攪拌6 h,過濾,用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶劑50 mL洗滌濾餅兩次,真空50 ℃下干燥過夜,得類白色成品利托那韋63.1 g,收率87.4%,熔點121~122 ℃;1H NMR: (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.7~7.95(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.08~7.33(m, 11H), 6.85~6.75(m, 1H), 6.17~6.27(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.47~4.67(m, 2H), 4.30~4.45(m, 1H), 3.98~4.11(m, 2H), 3.72~3.82(m, 1H), 3.28~3.41(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.67~2.93(m, 4H), 1.92~2.08(m, 1H), 1.56~1.81(m, 2H), 1.37~1.45(m, 6H), 0.84~0.97(m, 6H);13C NMR: (CD3OD, 75 MHz) δ: 175.9, 169.9, 155.7, 153.7, 152.5, 149.3, 139.2, 135.8, 135.2, 126.4, 126.1, 124.9, 124.8, 122.9, 122.8, 111.2, 111.2, 66.5, 57.6, 57.5, 54.5, 52.9, 52.7, 45.4, 37.3, 35.7, 34.9, 30.9, 30.1 27.7, 19.3, 19.2, 15.7, 14.5; (ES, m/z): 721[M+H]+1; Anal. calcd for C37H48N6O5S2: C, 61.65; H, 6.73; N, 11.67%. Found: C, 60.99; H, 6.58; N, 11.60%。

      采用溶劑揮發(fā)法,取0.3 g利托那韋成品加入乙酸乙酯4.0 mL,加熱攪拌至溶解,過濾,自然冷卻至室溫,放置一周,析出棍狀白色晶體,取出測單晶衍射。單晶衍射主要參數(shù)如下:Data completeness= 1.67/0.94;Theta(max)= 23.530;R(reflections)= 0.0775( 2137);wR2(reflections)= 0.1512( 5313);S = 0.915;Npar= 463。利托那韋單晶的單胞圖如圖1所示。

      2 結(jié)果與討論

      為了尋找合成利托那韋的最佳工藝條件,分別考察了催化劑用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度和堿對利托那韋收率的影響。

      2.1 催化劑用量

      化合物(1)0.2 mol,其余反應(yīng)條件同1.2,考察HATU用量對反應(yīng)收率的影響,結(jié)果見表1。由表1可見,0.20 mmol HATU可使反應(yīng)獲得最高收率(87.4%); HATU用量過高或過低對收率均產(chǎn)生負(fù)面的影響。

      圖1 利托那單晶的單胞圖

      表1 催化劑用量對收率的影響*

      *1 0.2 mol,其余反應(yīng)條件同1.2

      2.2 溶 劑

      化合物(1)0.2 mol,HATU 0.20 mmol,其余反應(yīng)條件同2.1(1),考察不同溶劑對反應(yīng)收率的影響,結(jié)果見表2。由表2可見,乙酸乙酯為最佳反應(yīng)溶劑。

      表2 溶劑*

      * HATU 0.20 mmol,其余同表1

      2.3 堿

      化合物(1)0.2 mol,HATU 0.20 mmol,乙酸乙酯為溶劑, 其余反應(yīng)條件同2.1(1),考察不同堿作為縛酸劑對反應(yīng)收率的影響,結(jié)果見表3。由表3可見,N-甲基嗎啉作為縛酸劑更理想。

      表2 堿對收率的影響*

      *乙酸乙酯為溶劑,其余同表2

      2.4 溫 度

      化合物(1)0.2 mol,HATU 0.20 mmol,乙酸乙酯為溶劑,-甲基嗎啉作為縛酸劑,其余反應(yīng)條件同2.1(1),考察不同溫度對反應(yīng)收率的影響,結(jié)果見表4。由表4可見,40 ℃為最佳反應(yīng)溫度。

      表4 溫度對收率的影響*

      *-甲基嗎啉作為縛酸劑,其余同表2

      3 結(jié) 論

      綜上所述,合成利托那韋的最佳反應(yīng)條件為: 化合物(1)0.2 mol,HATU 0.2 mol,乙酸乙酯為溶劑,-甲基嗎啉為縛酸劑,于40 ℃反應(yīng)過夜,通過TLC檢測反應(yīng),收率87.4%。

      [1] 李東岳,展鵬,劉新泳. HIV-1衣殼蛋白抑制劑的研究進展[J]. 中國藥物化學(xué)雜志, 2011,21(5) : 397-404.

      [2] 白躍飛,周鵬,劉舉,等. 利托那韋的合成新方法[J]. 合成化學(xué), 2015,23(2) : 182-184.

      [3] Tien J-H, Menzia JA, Cooper AJ. Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound [P]. US 5 567 823, 1996.

      [4] Kempf D,Norbeck D,Sham H L.Retroviral proteaseinhibiting compounds[P].WO 9 414 436,1994.

      [5] 靳立人,許志杰,蔣洪平.一種合成利托那韋的方法[P].CN 1 554 647,2004.

      [6] Haight A R,Stuk T L,Allen M S.Reduction of anenaminone: Synthesis of the diamino alcohol core of ritonavir[J].Org Proc Res Dev,1999,3(2) : 94-100.

      A Novel Preparation Method of Ritonavir

      ,,,

      (Northeast Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Liaoning Shenyang 110027, China)

      A novel preparation method of ritonavir was established.Ritonavir was prepared by the reaction of compound (1) with compound (2) using 2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluoropho sphate as the catalyst and-methylmorpholine as the acid-binding agent.The product structure was confirmed by1H NMR,13C NMR,MS,elemental analysis and X-ray diffraction. Under the optimum reaction conditions [compound(1)0.2 mol, HATU 0.2 mol, ethyl acetate as the solvent,-methylmorpholine as the acid-binding agent,at 40℃ for one night ], the yield can reach to 87.4%.

      HIV protease inhibitor; ritonavir; HATU; preparation

      遼寧百千萬人才工程資助項目,項目號:【2015】2號; 遼寧省博士啟動基金,項目號:201501139;沈陽市科學(xué)技術(shù)計劃項目, 項目號:F16-179-9-00。

      2016-11-10

      白躍飛(1980-), 男,滿族,高級工程師,博士研究生,遼寧沈陽人,2011年畢業(yè)于沈陽藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè),研究方向:抗HIV藥物及維生素系列產(chǎn)品合成研究。

      TQ 460

      A

      1004-0935(2017)01-0005-03

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