術后短療程糖皮質激素對原發(fā)性肝癌患者術后肝功能恢復的影響

楊佳錦，林峰，黃云，王志明

（中南大學湘雅醫(yī)院 普外肝臟外科，湖南 長沙410008）

肝切除術是創(chuàng)傷較大的手術，肝臟是體內炎癥因子滅活的主要場所，術后炎癥因子的過度釋放可引起全身炎癥反應，過度的炎癥反應可進一步加重肝切除術后肝損傷，增加肝功能不全發(fā)生率及圍手術期并發(fā)癥與病死率[1-2]。靜脈使用糖皮質激素可以調控基因表達通路[3]，提供免疫調節(jié)的負反饋以及抑制溶酶體的過氧化反應來保護細胞膜的完整性[4]，激發(fā)機體的抗炎反應。糖皮質激素可以減少缺血肝臟的凋亡和組織損傷[5-6]。靜脈使用糖皮質激素已經(jīng)應用于預防圍手術期肝切除患者的手術應激反應及缺血再灌注損傷，但是其作用效果仍然存在爭議。本研究通過回顧性分析我院肝臟外科126例原發(fā)性肝癌患者臨床病理資料，以術后有無應用糖皮質激素治療作為分組因素分為激素治療組及對照組。比較兩組患者相關臨床資料，評估糖皮質激素術后短療程干預治療對原發(fā)性肝癌肝功能恢復的影響及其相關不良反應，以尋求適合肝切除術后的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析湘雅醫(yī)院肝臟外科2014年1月—2015年8月因原發(fā)性肝癌行肝切除術患者臨床病理資料。患者入選標準：⑴ 患者均經(jīng)術后病理診斷確診為原發(fā)性肝癌；⑵ 均為首次行開腹肝癌切除術，術前評估、手術、術后治療均由同一醫(yī)師團隊完成。排除標準：⑴ 手術前曾行介入及微創(chuàng)消融等治療患者；⑵ 18歲以下或70歲以上患者；⑶ 合并自身免疫性疾病、代謝性疾病、活動性消化性潰瘍、糖尿病及重度高血壓患者以及近期使用過相關糖皮質激素類藥物治療患者。根據(jù)術后是否行糖皮質激素治療分為激素治療組與對照組，激素治療組患者63例，其中男52例，女11例；平均年齡（51.6±11.9）歲。對照組患者6 3例，其中男5 0例，女1 3例；平均年齡（50.9±9.6）歲。兩組患者術前肝功能分級均為Child A級。所有患者入院后術前常規(guī)護肝3～5 d。對HBV DNA定量水平高于檢測上限且未行抗病毒治療患者，入院后即開始規(guī)律口服恩替卡韋（0.5 g，1次/d）抗乙肝病毒治療，入院前已規(guī)律抗病毒治療患者維持原抗病毒治療方案不變，手術當日及手術后均不停藥。

1.2 手術情況

兩組患者均由同一醫(yī)師團隊完成手術過程。激素治療組行大范圍（剩余肝體積/標準肝體積40%～60%）肝切除術22例，小范圍（剩余肝體積/標準肝體積60%以上）切除術41例，其中行選擇性半肝阻斷9例，全肝入肝血流阻斷30例，未行肝門阻斷24例。對照組行大范圍肝切除術22例，小范圍肝切除術41例，其中行選擇性半肝阻斷6例，全肝入肝血流阻斷32例，未行肝門阻斷25例。

1.3 術后處理

對照組：術后常規(guī)予以抗病毒、抗感染、護肝、對癥支持治療。激素治療組：術后當日起給與甲強龍80 mg靜滴治療，連續(xù)應用3 d后減量至40 mg繼續(xù)靜滴2 d后停藥，余治療同對照組。術后是否給與糖皮質激素治療均為隨機。兩組患者術后補充白蛋白，定期復查白蛋白水平，白蛋白＞35 g/L停止補充。術后若有不明原因發(fā)熱、心動過速、腹痛腹脹等情況，必要時查胸片及胸腹部彩超。有癥狀的胸腔積液行穿刺引流治療；腹腔引流管引流量少于10 mL或為清亮腹水，排除膽汁漏等情況后予以拔除。肝功能基本正常后予以辦理出院。甲強龍：輝瑞制藥比利時公司 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/支）。

1.4 觀察指標

實驗室指標：收集比較兩組患者術前及術后1、3、5、7 d血常規(guī)、肝功能相關指標結果。臨床指標：統(tǒng)計比較兩組患者肝功能不全發(fā)生率，收集比較兩組患者手術并發(fā)癥及術后住院天數(shù)等資料。其中術后并發(fā)癥包括感染性并發(fā)癥（切口感染、肺部感染）、切口裂開、膽汁漏、胸腔積液、肝功能不全（或肝功能衰竭）、術后大出血、死亡。術后肺部感染標準：胸片提示新出現(xiàn)的實變、浸潤、肺不張影像合并以下3項中至少2項：⑴ 膿痰；⑵ 發(fā)熱（＞38.3℃）；⑶ 外周血白細胞升高（＞25%基線水平）[7]。術后胸腔積液標準：因呼吸困難、心動過速需穿刺引流的胸腔積液。術后膽汁漏標準：腹腔引流管術后連續(xù)7 d流出肉眼可見膽汁[8]。

1.5 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計資料采用SPSS 21.0軟件包分析，計量資料根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型采用平均值±標準差（±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（QR）]表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-Whiney U檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fishier確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 可比性分析

激素治療組與對照組在性別、年齡、HBsAg、肝硬化、PT、肝門阻斷方式、全肝入肝血流阻斷時間、肝切除范圍、手術時間、術中出血量、術中輸血方面均有可比性（均P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般情況及術中相關資料的比較（n=63）Table 1 Comparison of the general data and intraoperative variables between the two groups (n=63)

2.2 肝功能相關指標比較

患者術后1天白蛋白（ALB）水平與術前相比明顯降低，后逐漸升高，于術后第7天尚未達到術前水平；轉氨酶于術后早期達最高水平，后隨時間逐漸降低，于術后第7天基本降低至術前水平。術后第1天總膽紅素（TBIL）水平較術前明顯升高，后逐漸降低，于術后第5天有輕度反彈，后繼續(xù)下降。

激素治療組與對照組比較，兩組患者術前ALB、TBIL、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。兩組術后各時期ALB水平無明顯差異（均P＞0.05）。激素治療組術后第2、3天TBIL水平明顯低于對照組[14.1（10.2～17.7）μmol/L vs. 20.2（13～33.2）μmol/L；14.4（10.8～19.4）μmol/L vs.20.1（14.4～32.1）μmol/L]（均P＜0.001），術后第1、5、7天兩組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。兩組患者術后轉氨酶水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（圖1）。

圖1 兩組患者肝功能指標Figure 1 Liver function parameters of the two groups of patients

2.3 ALB用量比較

激素治療組與對照組ALB總用量術后前3 d分別為（70.6±26.2）g與（73.5±22.2）g，術后前5 d分別為（91.2±39.5）g與（103.3±31.8）g，組間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.4 術后肝功能不全、并發(fā)癥及術后住院時間比較

激素治療組術后12例（19.0%）發(fā)生肝功能不全，對照組術后22例（34.9%）發(fā)生肝功能不全，兩組間比較有統(tǒng)計學差異（P=0.045）。其中激素治療組無發(fā)生肝功能衰竭患者，對照組術后4例患者發(fā)生肝功能衰竭，2例患者死亡，其余肝功能不全患者均治療好轉后出院。激素治療組1例患者因術后大出血死亡。激素治療組共有17例患者（27.0%）術后出現(xiàn)一種或以上并發(fā)癥，對照組共有28例患者（44.4%）發(fā)生并發(fā)癥，兩組總并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041），而在術后感染性并發(fā)癥（肺部感染及切口感染）、膽汁漏及胸腔積液方面兩組比較無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）；所有患者除傷口感染外，均于術后常規(guī)時間拆除縫線，無切口裂開病例（表2）。

激素治療組術后平均住院（12.5±4.5）d，對照組術后住院（11.7±2.6）d，兩組患者住院時間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.230）。

表2 兩組患者術后并發(fā)癥情況比較[n（%）]Table 2 Comparison of the incidence of postoperative complications between the two groups [n (%)]

3 討 論

肝切除術是外科領域較為復雜的手術之一，在醫(yī)學技術迅猛發(fā)展的今日，因術中出血而導致患者死亡的情況已較為少見，但隨之而來的術后肝功能不全成為影響患者預后的主要因素。肝臟是機體創(chuàng)傷應激時產生炎癥介質的主要器官，加之與其它外科手術相比，肝切除術手術復雜、手術時間長、術中出血量大，術中常行血流阻斷，術后可產生大量炎癥介質，導致機制穩(wěn)態(tài)失調，出現(xiàn)肝臟急性期反應[9-10]。研究[11-13]表明，肝臟急性期反應主要由炎癥介質介導，其中IL-6及TNF-α發(fā)揮重要作用，而過度的炎癥反應可明顯增加手術并發(fā)癥及病死率，增加患者術后肝功能不全及肝功能衰竭的發(fā)生率。因此控制圍手術期過度炎癥反應是增加肝切除術安全性，改善患者預后的重要手段[14]。

甲強龍是人工合成的中效糖皮質激素，其起效迅速，抗炎作用強。與其它激素類藥品相比具有以下優(yōu)點：⑴ 與地塞米松及氫化可的松相比：甲強龍因其特殊分子結構，無需肝臟轉化，不增加肝臟負擔；組織滲透能力強，能快速達到作用部位，與糖皮質激素受體親和力在所有糖皮質激素內最高。⑵ 與短效氫化可的松相比，抗炎作用強，水鈉潴留副作用輕；⑶ 與長效地塞米松相比，甲強龍對HPA軸的抑制作用較弱，血漿清除率及療效較穩(wěn)定[15]。肝切除術后應用甲強龍治療，既能保證糖皮質激素維持足夠的療效，又能最大程度降低糖皮質激素相關不良反應。

關于肝切除術圍手術期應用糖皮質激素治療的劑量與時機上，國外的研究[16-17]大多選擇手術開始前30～60min單劑大劑量靜滴甲基強的松龍，最大劑量可達30 mg/kg。日本學者[18]選擇在肝門阻斷前靜滴500 mg氫化可的松，術后連續(xù)3 d分別靜滴300、200、100 mg后停藥。其基于的考慮為肝切除術手術過程，尤其在合并肝門阻斷所致的手術創(chuàng)傷是導致術后產生大量炎癥介質的主要因素[19]。本研究選擇術后激素短療程逐日減量方案的主要原因如下：⑴ 外科手術后血漿中糖皮質激素水平常于術后第1天達到峰值，后于術后48～72 h逐步下降至術前水平，術后應用糖皮質激素短療程治療更加符合正常人體的分泌規(guī)律[20]；⑵ 術后短療程應用糖皮質激素同時可兼顧手術后因疼痛、精神應激等因素所致的創(chuàng)傷反應[21]；⑶ 大劑量應用糖皮質激素是否會引起機體內環(huán)境紊亂，引起激素不良反應尚不得而知。

肝功能指標是肝癌切除術后重點關注及影響患者預后的重要因素，術后高膽紅素水平與術后肝功能衰竭、術后并發(fā)癥及病死率密切相關[18,22-23]。本研究中發(fā)現(xiàn)肝癌肝切除術后激素治療組術后第2、3天TBIL水平明顯低于對照組，兩組間比較有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.001），術后短期較小劑量應用甲強龍同樣能明顯降低患者術后膽紅素水平，減少術后肝功能不全發(fā)生率。術后白蛋白水平常是反映手術創(chuàng)傷的重要指標[24-25]。本研究中，激素治療組與對照組術后白蛋白水平較術前均下降明顯，兩組患者術后各時期比較并無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），兩組患者在術后前5 d外源性白蛋白用量亦無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。糖皮質激素有抑制蛋白合成及促進蛋白分解的功能，而在激素治療組中，白蛋白的輸注量并未明顯增加，究其原因，可能與以下兩方面相關：⑴ 本研究中甲強龍應用劑量較小，應用時間較短，對白蛋白的影響較?。虎?糖皮質激素通過其抗炎機制抑制IL-6及TNF-α等炎癥介質的合成及釋放，降低血管通透性，減少蛋白滲漏至第三間隙以及抑制蛋白的分解[26]。肝臟氨基轉移酶是反映肝細胞損傷的敏感指標，其活性升高在肝臟疾病中主要見于急慢性肝炎及肝硬化。關于糖皮質激素應用于肝切除術圍手術期對轉氨酶的影響尚有爭議。西方兩項研究提示術前大劑量單劑應用糖皮質激素可降低術后轉氨酶水平，兩項研究中患者肝硬化比例分別為36%及35%[16,27]。來自日本的一項研究[18]發(fā)現(xiàn)糖皮質激素治療組患者與對照組相比，轉氨酶水平并無明顯差異，該研究中肝硬化患者所占比例為61%。我國肝癌患者大多合并有慢性肝炎及肝硬化背景[28]。本研究中，患者合并肝硬化比例高達72%，研究結果提示兩組患者術后轉氨酶水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。導致該差別的可能原因是人種不同或是合并慢性肝病背景患者比例差異，有待于進一步的臨床研究以明確。糖皮質激素具有較強的免疫抑制功能，其相關副作用，尤其是感染性并發(fā)癥是臨床上應用糖皮質激素的重要關注點。已有較多研究[16-18,29]表明，肝切除術圍手術期短期應用糖皮質激素治療并未增加患者切口感染、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生率。本研究中肝切除術后感染性并發(fā)癥發(fā)生率在兩組間亦無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

綜上所述，原發(fā)性肝癌切除術后短療程應用糖皮質激素治療是一種有效的治療手段，可改善患者肝功能恢復，并不增加糖皮質相關副作用發(fā)生率。

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