陳銳憬 綜述，史明霞 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科/云南省血液病研究中心 650032)

人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞的研究進(jìn)展*

陳銳憬 綜述，史明霞△審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科/云南省血液病研究中心 650032)

間質(zhì)干細(xì)胞；人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)廣泛存在于機體的各種組織器官中，例如骨髓、脂肪、羊膜、臍帶等。最初MSC是在骨髓中被發(fā)現(xiàn)的，因此骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSC)被認(rèn)為是干細(xì)胞的最好來源，并且用BMSC作為衡量其他組織干細(xì)胞來源的標(biāo)準(zhǔn)[1]。在其他組織來源的MSC中，羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞(amniotic mesenchymal stem cells,AMSC)因具有增殖能力強、免疫原性低和來源無倫理學(xué)爭議等特點備受專家學(xué)者們的關(guān)注，被視為BMSC的理想替代物。本文就BMSC和AMSC的生物學(xué)特性、免疫調(diào)節(jié)機制及臨床運用的潛在價值進(jìn)行綜述。

1 人羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞(hAMSC)和人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hBMSC)的分離、培養(yǎng)和擴(kuò)增

hBMSC主要來源于骨髓，需經(jīng)有創(chuàng)操作進(jìn)行采集，具有一定倫理學(xué)爭議。hBMSC常用的體內(nèi)分離方法有4種：密度梯度離心法、全骨髓貼壁分離法、流式細(xì)胞儀分離法和免疫磁珠分離法。其中密度梯度離心法應(yīng)用最廣泛也最為經(jīng)典，此方法獲得的hBMSC純度高，增殖活性強，但操作復(fù)雜，故研究者常用簡單易行的貼壁法與此結(jié)合。最近，有學(xué)者探索使用一種BMSC過濾裝置分離純化MSC，這種濾過裝置可快速、高效、可靠地分離BMSC，避免BMSC被外界污染物污染[2]。BMSC最常用的培養(yǎng)液是含10%～20%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基。MSC在骨髓中的含量稀少，大約1×105～1×106個單核細(xì)胞中含有1個MSC，體外分離培養(yǎng)、擴(kuò)增純化在科學(xué)研究及臨床應(yīng)用當(dāng)中就顯得尤為重要。研究表明，hBMSC可穩(wěn)定培養(yǎng)15代左右，而在第15代以后，細(xì)胞逐步出現(xiàn)衰老現(xiàn)象，在體外傳代培養(yǎng)20代以后，細(xì)胞生長明顯變慢，并呈現(xiàn)明顯的老化現(xiàn)象。

hAMSC是由胚胎發(fā)育過程中的胚外中胚層發(fā)育而來，是將羊膜組織剪碎用組織貼壁法或胰蛋白酶-膠原酶消化法分離得到的AMSC，采集過程對母體和新生兒不造成任何損傷，不受倫理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的限制。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道hAMSC的分離培養(yǎng)尚無統(tǒng)一的方法，最常用的分離方法是組織塊貼壁法和胰蛋白酶-膠原酶消化法。Parolini等[3]發(fā)現(xiàn)，1 g羊膜組織理論上應(yīng)該含有5×108個hAMSC。通常，1 g組織中hAMSC的產(chǎn)量約為1×106～2×106個。研究發(fā)現(xiàn)，hAMSC傳至3～5代后，細(xì)胞排列緊密，形態(tài)與成纖維細(xì)胞類似，以放射狀漩渦樣生長[4]。hAMSC不能夠自我分化，也不會增殖超過70代[5]。

2 hBMSC和hAMSC的生物學(xué)特性

2.1表面標(biāo)志及基因表達(dá) 目前，還沒有特異性的抗原可以直接鑒定hBMSC，它不僅表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞表面抗原，還可以表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肌肉細(xì)胞的表面抗原，但不表達(dá)造血細(xì)胞的表面抗原[6]。BMSC可表達(dá)的主要表面抗原有黏附分子類，如CD106、CD44、CD54、CD102、CD166等；整合素家族，如CD29、CD49、CD104等；生長因子和細(xì)胞因子受體家族，如IL-1R、IL-3R、IL-4R、IL-6R、IL-7R等；干擾素受體；腫瘤壞死因子受體等，不表達(dá)CD34、CD45、CD14等造血干細(xì)胞表面標(biāo)志。

hAMSC也沒有特異性的表面抗原，但隨著分選干細(xì)胞側(cè)群技術(shù)在多分化潛能干細(xì)胞中的廣泛應(yīng)用，研究者們通過用流式細(xì)胞儀、聚合酶鏈反應(yīng)或者免疫細(xì)胞化學(xué)染色來分析hAMSC表面抗原標(biāo)志后發(fā)現(xiàn)，hAMSC可以表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞表面抗原，如CD73、CD90、CD105，也可以表達(dá)CD10、CD13、CD29、CD44、CD49c、CD49d、CD49e、CD54、CD140b、CD166、CD349、STRO-1和HLA-ABC。在使用聚合酶鏈反應(yīng)檢測時，CD271和CD117(ckit)為弱表達(dá)。hAMSC不表達(dá)造血標(biāo)志抗原CD34、CD45，單核細(xì)胞標(biāo)志物CD14和內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31、CD133、CD3及CD11[7]。但是Chika等[8]用流式細(xì)胞儀檢測出hAMSC可以表達(dá)造血干細(xì)胞表面標(biāo)志物CD34、CD45、HLA-DR和CD14，陽性率分別為3%、17%、14%和10%。Chika等[8]還通過定量RT-PCR檢測來衡量間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)載脂蛋白D的陰性標(biāo)志物在hBMSC和hAMSC中的表達(dá)都很低，但是在hAMSC中的含量還要比hBMSC低100倍；LIF和MGP都是MSC的陽性標(biāo)志物，其中LIF和MGP在hBMSC中的表達(dá)率分別是AMSC的1.5倍和2 200倍，這說明BMSC和AMSC具有其各自不同的特性；他們繼續(xù)用定量RT-PCR來分析Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc、Nanog及Lin28基因在hBMSC和hAMSC中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)hAMSC的Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc、Nanog及Lin28基因表達(dá)率均要高于hBMSC，提示hAMSC的干細(xì)胞特性要比hBMSC更接近于誘發(fā)型多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)。Oct3/4是胚胎干細(xì)胞表面標(biāo)志，對胚胎干細(xì)胞的增殖和多向分化具有重要作用，我國學(xué)者在研究hAMSC和hBMSC的生物學(xué)特性時發(fā)現(xiàn)，hAMSC可表達(dá)Oct3/4，而hBMSC不表達(dá)，進(jìn)一步證明了hAMSC比hBMSC具有更強的干細(xì)胞特性[9]。

2.2免疫原性及免疫調(diào)節(jié)和抑制功能 hBMSC和hAMSC一樣，均只能表達(dá)低水平的MHC-Ⅰ類分子，不表達(dá)MHC-Ⅱ類分子及B7-1、B7-2、CD40、CD40L等T細(xì)胞共刺激分子，所以這兩種MSC都具有較弱的免疫原性，在組織移植中不易引起免疫排斥反應(yīng)[10]。MSC可分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)及PGE2等抑制T細(xì)胞的增殖、活化和防止免疫排斥反應(yīng)；可產(chǎn)生IDO并通過色氨酸途徑抑制B細(xì)胞的增殖與活化，抑制自身免疫作用；還可通過降低自然殺傷(NK)細(xì)胞γ-干擾素(IFN-γ)的分泌參與NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)[11]。有學(xué)者將hAMSC與人或兔的外周血單核細(xì)胞以不同比例進(jìn)行混合培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)hAMSC可以抑制單核細(xì)胞的增殖，且當(dāng)hAMSC與單核細(xì)胞的比例為1∶5時抑制效果最顯著；用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測混合培養(yǎng)以后的上清液發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞所分泌的白細(xì)胞介素2(IL-2)和IFN-γ細(xì)胞因子的水平顯著下降，且hAMSC加入的量與IL-2和IFN-γ的分泌量呈反比[12]，說明hAMSC可通過抑制IL-2和IFN-γ細(xì)胞因子的分泌間接作用或細(xì)胞間直接接觸調(diào)節(jié)各類免疫細(xì)胞活性而發(fā)揮其免疫抑制作用，hAMSC具有低免疫原性，為其在干細(xì)胞移植治療中預(yù)防移植物抗宿主病提供了依據(jù)。因此，MSC免疫調(diào)節(jié)的研究潛力在很大程度上取決于其分泌的可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性和影響細(xì)胞微環(huán)境的可溶性因子。隨著對MSC免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的不斷研究，許多學(xué)者認(rèn)為MSC的免疫調(diào)節(jié)特性是不成立的，MSC受到微環(huán)境中不同炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)，并在不同炎癥刺激下表現(xiàn)出較高的功能可塑性，使其不僅能抑制免疫反應(yīng)，也能增強免疫效應(yīng)[13]。

3 hBMSC和hAMSC的臨床應(yīng)用前景

hBMSC具有分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、上皮細(xì)胞等的多向分化潛力，且易取樣分離，具有弱的免疫原性，在組織工程和臨床應(yīng)用的研究當(dāng)中備受青睞。最新研究表明，多種細(xì)胞因子都可促進(jìn)BMSC分化為骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞，如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和成骨蛋白2(bone morphogenie protein 2,BMP-2)。有學(xué)者就將BMP-2/VEGF-165基因轉(zhuǎn)染后的BMSC通過關(guān)節(jié)鏡髓芯減壓移植入兔股骨頭壞死的骨髓腔中，發(fā)現(xiàn)移植4周后即有新生骨生成，移植8周后，股骨頭壞死區(qū)域的缺損骨質(zhì)已基本被修復(fù)，骨質(zhì)也得到了改善，骨質(zhì)修復(fù)的生理期限也有所縮短。表明人BMP-2/VEGF-165基因轉(zhuǎn)染的BMSC在股骨頭壞死的臨床治療中具有可觀的療效[14]。在缺血性心臟病的研究當(dāng)中，有學(xué)者構(gòu)建了一種雙特異性抗體，并輔助BMSC移植入心肌纖維化小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)這種雙特異性抗體可以提高小鼠BMSC的歸巢率，顯著提高了干細(xì)胞移植治療缺血性心臟疾病的移植效率[15]。以往研究表明，增加體內(nèi)Th17細(xì)胞和減少Treg細(xì)胞都可以觸發(fā)炎性疾病[16]。BMSC可以通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的血清水平顯示出有效的免疫抑制和抗炎作用[17-18]。有學(xué)者將IL-10通過基因工程轉(zhuǎn)染入BMSC中，再將轉(zhuǎn)染后的BMSC引入到大鼠同種異體肝移植中，發(fā)現(xiàn)移植MSCs-IL-10組的大鼠與鹽水組的大鼠相比存活時間更長，且Treg細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子(IL-10和TGF-β1)和轉(zhuǎn)錄因子(FoxP3)的表達(dá)也顯著增加，同時Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子(IL-17，IL-6，IFN-γ，TNF-α和IL-23)和轉(zhuǎn)錄因子(RORγt)顯著減少[19]。表明BMSC在肝臟疾病的臨床治療應(yīng)用中具有重要價值。隨著hBMSC研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者將目光從動物實驗轉(zhuǎn)向了臨床應(yīng)用的研究。矽肺是一種不可逆的難以治愈的疾病，其特征是肺間質(zhì)病變和肺部廣泛的結(jié)節(jié)性的纖維化。有學(xué)者為了研究hBMSC和肝細(xì)胞生長因子是否對矽肺的治療有效，將經(jīng)肝細(xì)胞生長因子轉(zhuǎn)染過的自體BMSC以每公斤體質(zhì)量2×106個的細(xì)胞量靜脈輸注到患者體內(nèi)，并連續(xù)輸注3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的咳嗽、胸悶癥狀在干細(xì)胞輸注后的6個月逐漸好轉(zhuǎn)，肺功能也顯著改善，說明hBMSC的多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)特性在矽肺的臨床治療中具有重要研究意義[20]。在乙型肝炎相關(guān)肝硬化治療中，有學(xué)者在對患者進(jìn)行自體BMSC移植的研究中發(fā)現(xiàn)，自體BMSC移植可以明顯升高血清中炎性因子TGF-β水平，高濃度TGF-β誘導(dǎo)的FoxP3可通過拮抗RORγt的功能來抑制Th17的分化。自體BMSC移植有望改善患者的肝功能，糾正乙型肝炎相關(guān)肝硬化患者體內(nèi)Treg/Th17細(xì)胞的比例失衡，在以后的臨床治療當(dāng)中擁有巨大的潛力[21]?，F(xiàn)今，自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT)已越來越多地被用于惡性血液性疾病的治療中，然而移植早期淋巴細(xì)胞復(fù)蘇率低也決定了AHSCT需要進(jìn)一步優(yōu)化來提高移植效率。AHSCT的移植率取決于造血干細(xì)胞的植入和造血恢復(fù)的有效性，其在很大程度上也是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞決定的，移植前持續(xù)高劑量化療使得骨髓基質(zhì)細(xì)胞嚴(yán)重受損，而BMSC的獨特的造血刺激活性可促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞再生。Batorov等[22]比較了BMSC與自身造血干細(xì)胞共移植和標(biāo)準(zhǔn)自體造血干細(xì)胞移植在治療惡性血液病患者中的療效，并且首次發(fā)現(xiàn)共移植組更能促進(jìn)移植早期淋巴細(xì)胞的恢復(fù)，尤其是記憶T細(xì)胞和幼稚T細(xì)胞的恢復(fù)，能有效改善造血干細(xì)胞輸入量低或者機采淋巴細(xì)胞絕對值低患者的淋巴細(xì)胞復(fù)蘇情況。這為臨床提供了一種改善造血干細(xì)胞移植療效的新方法。

hAMSC可以分泌比hBMSC更為豐富的造血細(xì)胞因子，擁有更強的擴(kuò)增能力和免疫原性低等優(yōu)勢，是組織工程再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要生物材料來源。有學(xué)者將hAMSC與hBMSC共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，hAMSC不僅具有成骨分化能力，還可以促進(jìn)hBMSC的增殖及分化為成骨細(xì)胞，并能促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長和堿性磷酸酶的合成，也可上調(diào)骨生成相關(guān)蛋白在成骨細(xì)胞中的表達(dá)[23]。促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞骨再生的研究還需進(jìn)一步建立動物模型實驗，更好地應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)。最近有研究表明，hAMSC所具有的免疫特性可能被運用到自身免疫性疾病的治療當(dāng)中。Shu等[24]將hAMSC注入人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型的腹腔內(nèi)，發(fā)現(xiàn)hAMSC可顯著改善大鼠關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，降低關(guān)節(jié)炎的病理改變，同時可顯著抑制促炎細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α的分泌。此外，hAMSC可以顯著提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和抗氧化能力，同時降低丙二醛的水平，具有抗氧化的能力。hAMSC可以減緩大鼠模型中關(guān)節(jié)炎疾病的進(jìn)展，這可能是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一個很有希望的細(xì)胞來源。Yamahara等[25]研究了hAMSC和人絨毛膜間充質(zhì)干細(xì)胞(human chorion-derived mesenchymal stem cell,hCMSC)在細(xì)胞功能和治療性質(zhì)上的差異，證實了hAMSC和hCMSC均可以分泌大量有助于促進(jìn)再生作用的可溶性因子，例如各種生長因子和細(xì)胞因子，包括VEGF、胰島素樣生長因子-1、肝細(xì)胞生長因子、腎上腺髓質(zhì)素和前列腺素E2(prostaglandin E2，PEG2)。發(fā)現(xiàn)hAMSC所分泌的PEG2濃度要明顯高于hCMSC，尤其是將兩種間充質(zhì)干細(xì)胞與CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)時。他們還將兩種MSC移植入GVHD動物模型中，首次證明了hAMSC可以更好地改善急性GVHD動物模型的病理情況[25]。有研究證明，hAMSC可以顯著抑制Th1/Th7細(xì)胞的增殖和分化[26]，并通過有效抑制Th1/Th7細(xì)胞的免疫特性來緩解GVHD。因此hAMSC在防治GVHD方面有著潛在的廣闊前景。

4 展 望

綜上所述，hAMSC雖然與hBMSC具有相似的細(xì)胞形態(tài)、生長特性、細(xì)胞表型、多向分化潛能、免疫原性及免疫調(diào)節(jié)作用，但是仍存在著一定差異,hAMSC比hBMSC具有更強的增殖能力和干細(xì)胞特性,這可能與二者的來源稍有差異有關(guān)。hAMSC在羊膜中的含量要遠(yuǎn)多于hBMSC在骨髓中的含量，且羊膜的獲取幾乎不存在倫理學(xué)爭議；hAMSC的干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)水平均要高于hBMSC。但是這兩種間充質(zhì)干細(xì)胞具體的差異性及哪種細(xì)胞更適合作為細(xì)胞組織工程種子細(xì)胞及用于多種疾病的細(xì)胞治療等問題，需要進(jìn)一步更深入的研究。

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A

1671-8348(2017)27-3863-04

2016-11-15

2017-04-02)

國家自然科學(xué)基金資助項目(31260232)；云南省中青年學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人后備人才培養(yǎng)項目(2010CI013)；云南省科技廳昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項基金資助項目(2012FB031)。

陳銳憬(1991-)，在讀碩士，主要從事干細(xì)胞移植及血液腫瘤方面的研究?！?/p>

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