覃鳳嫻，梁委軍，陳曉麗，鄒 燕，陳紀(jì)飛 綜述，戴盛明 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，廣西柳州 545005)

抗壞血酸與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展*

覃鳳嫻，梁委軍，陳曉麗，鄒 燕，陳紀(jì)飛 綜述，戴盛明△審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，廣西柳州 545005)

抗壞血酸；結(jié)直腸腫瘤；靜脈滴注；過(guò)氧化氫；細(xì)胞凋亡

抗壞血酸(ascorbic acid)，即維生素 C，是維持機(jī)體正常代謝和生理功能所必需的基礎(chǔ)物質(zhì)，也是WHO及聯(lián)合國(guó)工業(yè)發(fā)展組織共同確定的人類26種基本藥物之一。它的發(fā)現(xiàn)源于它的缺乏會(huì)導(dǎo)致壞血病。臨床研究發(fā)現(xiàn)，抗壞血酸還可用于防治克山病、高鐵血紅血癥、過(guò)敏性皮膚病，促進(jìn)傷口愈合及各種貧血。此外，其對(duì)高脂血癥、感冒、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、抗衰老及提高智力等都有一定作用。同時(shí)，抗壞血酸還用于急慢性傳染病、肝炎的輔助治療，所以應(yīng)用日益廣泛。近年來(lái)，人們又逐漸認(rèn)識(shí)到抗壞血酸在腫瘤治療中可能發(fā)揮重要的作用。本文就目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)抗壞血酸在結(jié)直腸癌防治方面的研究做一綜述。

1 抗壞血酸缺乏易誘發(fā)結(jié)直腸癌

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，多種癌癥的發(fā)病率與人們?nèi)粘？箟难岬臄z入量有關(guān)[1]。結(jié)直腸癌高發(fā)人群，其膳食中蔬菜、水果、抗壞血酸、粗纖維等均較對(duì)照組低，其中以直腸下段癌患者其抗壞血酸攝入不足尤其明顯。Saygili等[2]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在同年齡段的健康人血漿內(nèi)抗壞血酸的水平明顯高于同年齡段結(jié)腸癌患者。Musil等[3]也發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照人群相比，結(jié)直腸癌患者血漿中抗壞血酸的水平明顯減少。最近，Leenders等[4]的研究也證實(shí)，血漿中抗壞血酸的水平與結(jié)直腸癌的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。而日常抗壞血酸的補(bǔ)充可以減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率。Kune等[5]研究發(fā)現(xiàn)，日常抗壞血酸的攝入可以有效預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。同樣的結(jié)論在2013年的研究中也得到證實(shí)[6]。可見(jiàn)，抗壞血酸不足與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展存在著密切的關(guān)系。

2 抗壞血酸對(duì)結(jié)直腸癌的影響

2.1 抑制腫瘤的生長(zhǎng) 多項(xiàng)研究表明，抗壞血酸可以抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展。Roomi等[7]將結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT116皮下注射裸鼠構(gòu)建結(jié)直腸癌荷瘤模型，觀察裸鼠腫瘤的生長(zhǎng)情況及對(duì)腫瘤組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，細(xì)胞增殖核抗原(nuclcar-associated antigen，Ki-67)和黏蛋白的水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他對(duì)照組相比，抗壞血酸處理組小鼠的腫瘤體積明顯減小，腫瘤組織內(nèi)MMPs，VEGF，Ki-67和黏蛋白等的表達(dá)也明顯減少。Mamede等[8]以結(jié)直腸癌細(xì)胞WiDr為研究對(duì)象，體內(nèi)外評(píng)估藥理劑量抗壞血酸的細(xì)胞毒效應(yīng)。體外的研究發(fā)現(xiàn)，藥理劑量的抗壞血酸不僅顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)還具有細(xì)胞毒作用，加速了腫瘤細(xì)胞的死亡。在荷瘤小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)，抗壞血酸處理組小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速率明顯小于對(duì)照組。而對(duì)于正常腸上皮細(xì)胞，抗壞血酸的攝入量與細(xì)胞的凋亡無(wú)相關(guān)性[9]。研究者在20名結(jié)直腸腺瘤患者中評(píng)估了在膳食中補(bǔ)充抗壞血酸對(duì)腸黏膜細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在膳食中補(bǔ)充抗壞血酸能有效地降低腸道組織癌前病變的發(fā)生。

2.2 延長(zhǎng)患者的生存率 Jacobs等[10]對(duì)美國(guó)711 891名志愿者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)14年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，每日補(bǔ)充抗壞血酸10年或以上可以有效降低65歲以下人群結(jié)直腸癌的發(fā)病率，并能顯著降低各年齡段結(jié)直腸癌患者的病死率。

2.3 增強(qiáng)化療的敏感性 抗壞血酸不僅單獨(dú)使用表現(xiàn)出抗腫瘤作用，尤其作為輔助藥物表現(xiàn)出很好的抗腫瘤協(xié)同作用。在Riordan等[11]的病例報(bào)告中，一位已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者經(jīng)手術(shù)切除后給予5-FU和亞葉酸進(jìn)行化療，并檢測(cè)該患者中CEA水平的改變。經(jīng)過(guò)12個(gè)周期的化療，該患者的CEA水平從最初的90.2降至67.7，療效甚微。后經(jīng)醫(yī)生調(diào)整化療策略，在化療藥物常規(guī)治療的同時(shí)給予抗壞血酸靜脈滴注，每次100 g，每周2 次。持續(xù)半年后，該患者的CEA降至正常水平(<3.0 ng/mL)。進(jìn)一步進(jìn)行CT掃描，未發(fā)現(xiàn)該患者腫瘤有轉(zhuǎn)移的跡象，化療效果顯著。

2.4 減少放化療的不良反應(yīng) 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量抗壞血酸及其代謝物可以提高原本缺氧的腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線治療的敏感性，若與某些化學(xué)治療藥物合用，還能提高某些化療藥物的作用，減輕化療的不良反應(yīng)。在Riordan等[11]的病例報(bào)告中，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者給予5-FU常規(guī)治療的同時(shí)給予靜脈滴注抗壞血酸，每次100 g，每周兩次。自開始給予抗壞血酸治療起，該患者對(duì)5-FU的不良反應(yīng)，如惡心、腹瀉、胃痛、口腔炎等開始減少，甚至消失。除此之外，在此后的化療過(guò)程中，該患者均未出現(xiàn)常見(jiàn)的化療并發(fā)癥如白細(xì)胞減少，血小板減少，貧血等，患者的生存質(zhì)量得到顯著提升。

然而，也有些研究對(duì)抗壞血酸的抗腫瘤效果持懷疑態(tài)度。Papaioannou等[12]發(fā)現(xiàn)抗壞血酸的單劑量作用或者聯(lián)合其他藥物均不能有效抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展。Wang等[13]也報(bào)道，日常抗壞血酸的攝入不能預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生；近期的研究報(bào)道也說(shuō)明，抗壞血酸僅能輕微地預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生，而對(duì)結(jié)直腸癌的總病死率無(wú)明顯改善[14]。令研究者持不同意見(jiàn)的原因之一可能是由于給藥方式的不同引起的。有研究提到，口服抗壞血酸不能有效減少結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是靜脈給藥可以有效抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展。Riordan等[11]研究證實(shí)了高劑量抗壞血酸靜脈滴注可以治愈結(jié)直腸癌。其他原因可能是由于表型的不同導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗壞血酸的敏感性不一。來(lái)自威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的最新研究表明，高水平的抗壞血酸可以殺滅小鼠機(jī)體及細(xì)胞培養(yǎng)物中攜帶KRAS和BRAF基因突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞[15]。當(dāng)然，還有許多未知的原因。以上提示抗壞血酸可以作為一種抗腫瘤藥物用于治療結(jié)直腸癌。

3 可能的機(jī)制

3.1 細(xì)胞毒作用 抗壞血酸本身就是一種強(qiáng)氧化劑，可以產(chǎn)生大量過(guò)氧化氫(H2O2)。生理情況下，H2O2在過(guò)氧化氫酶的作用下分解為水和氧氣。由于腫瘤細(xì)胞缺乏過(guò)氧化氫酶，導(dǎo)致過(guò)氧化氫蓄積。H2O2能夠選擇性地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的DNA損傷，起到細(xì)胞毒作用，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[16]。此外，抗壞血酸還可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)的活性，抑制腫瘤的進(jìn)展[17]。眾所周知，腫瘤細(xì)胞處于低氧環(huán)境下，可通過(guò)過(guò)表達(dá)HIF-1α，從而介導(dǎo)其對(duì)低氧的適應(yīng)性反應(yīng)，包括刺激新生血管形成和促進(jìn)糖酵解過(guò)程，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在不斷增生的同時(shí)獲得轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)的能力。而抗壞血酸可以促進(jìn)羥化酶的合成，從而促進(jìn)HIF-1α的降解，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[18]。

3.2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 研究者將抗壞血酸與腫瘤細(xì)胞在體外共同培養(yǎng)1 h后，通過(guò)掃描電鏡和透射電鏡觀察細(xì)胞的改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的輪廓、線粒體和細(xì)胞內(nèi)膜等成分均發(fā)生了變化[19]?？箟难岢掷m(xù)作用24 h后，腫瘤細(xì)胞開始發(fā)生凋亡，如出現(xiàn)了線粒體膨脹，細(xì)胞核與核仁分離和DNA斷裂等細(xì)胞凋亡的典型特征。Gong等[20]發(fā)現(xiàn)抗壞血酸還可影響腫瘤凋亡相關(guān)基因，如半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspase-3)，p53, B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/lewkmia-2，Bcl-2)，人Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 Assaciated X protein，Bax)及禽類髓細(xì)胞病毒致癌基因的細(xì)胞同系物(Cellular homologue of avian myelocytomatosis virus oncogene,C-myc)的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)合物合成，并干擾腫瘤細(xì)胞的代謝周期，進(jìn)而限制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。還有研究認(rèn)為抗壞血酸能促進(jìn)膠原蛋白的合成，從而增加細(xì)胞膜的機(jī)械完整性和凝聚力，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移；同時(shí)，抗壞血酸能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，能提高血液中白細(xì)胞和干擾素的水平，從而抑制或消除腫瘤細(xì)胞。

3.3 抑制細(xì)胞周期進(jìn)展 Belin等[21]在體外細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抗壞血酸可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的S期停滯，高劑量的抗壞血酸甚至可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡壞死。進(jìn)一步將結(jié)直腸癌細(xì)胞HT-29注射至裸鼠皮下構(gòu)建荷瘤小鼠模型，在體內(nèi)觀察高劑量抗壞血酸對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量的抗壞血酸抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。對(duì)腫瘤組織中兩個(gè)重要的周期調(diào)控蛋白tRNA合成酶及ieF2進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗壞血酸處理后tRNA合成酶及ieF2的表達(dá)明顯下降。其機(jī)制可能是由于抗壞血酸可以抑制tRNA合成酶和翻譯起始因子子單元的基因水平表達(dá)，而這兩個(gè)基因是細(xì)胞周期進(jìn)展所必需的，其表達(dá)水平的下降抑制了細(xì)胞的周期進(jìn)程，從而抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。

3.4 增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能 抗壞血酸被認(rèn)為是一種免疫調(diào)節(jié)劑。體液免疫中，抗體分子主要由兩個(gè)二硫鍵連接而成，而半胱氨酸是二硫鍵組成的基本物質(zhì)。因飲食中缺乏半胱氨酸，體內(nèi)所需的半胱氨酸主要是由胱氨酸的氧化還原過(guò)程提供?？箟难峥纱龠M(jìn)胱氨酸的氧化還原反應(yīng)，從而增加半胱氨酸的合成，進(jìn)而為抗體的形成提供必需的原料[22]。張曉嵐等[23]研究表明，抗壞血酸具有提高細(xì)胞免疫和紅細(xì)胞免疫黏附功能，提高機(jī)體免疫力作用：能提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，增強(qiáng)某些細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)參數(shù)，能刺激白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1 )，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)產(chǎn)生；可提高CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，降低CD8+等的表達(dá)。此外，抗壞血酸還可激活T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；促進(jìn)具有抗瘤活性的干擾素分泌，從而限制腫瘤細(xì)胞增殖和發(fā)展。還有研究發(fā)現(xiàn)，抗壞血酸既可以抑制大鼠肺單核-巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、IL-6等的合成與分泌，增強(qiáng)肺單核-巨噬細(xì)胞的吞噬功能[24]。NK細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，被認(rèn)為在腫瘤的免疫監(jiān)督中發(fā)揮重要作用。體外研究證實(shí)，抗壞血酸可以明顯提高NK細(xì)胞的增殖能力[25]。除此之外，研究者還發(fā)現(xiàn)抗壞血酸不僅可以顯著提高暴露于有毒化學(xué)物質(zhì)人群的NK細(xì)胞活性，還可以顯著提高人群T細(xì)胞和B細(xì)胞的活性[26]。另有研究認(rèn)為，抗壞血酸可以改變腸道菌群的脂類代謝途徑，從而抑制致癌性脫氧膽石酸的大量形成，減少息肉癌變及大腸癌的發(fā)生。以上說(shuō)明抗壞血酸在調(diào)節(jié)腫瘤患者的細(xì)胞免疫和體液免疫方面具有很重要的功能。

3.5 選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞 Chen等[27]提出高濃度抗壞血酸只殺死癌細(xì)胞，不影響正常細(xì)胞，是沒(méi)有不良反應(yīng)的理想抗癌制劑。其使用9種人體癌細(xì)胞和4種人體正常細(xì)胞，模擬臨床應(yīng)用的體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗壞血酸濃度越高，癌細(xì)胞的病死率也越高，而正常的人體細(xì)胞則幾乎不受影響。Mikirova 等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，400 mg/dL的抗壞血酸可以顯著抑制體外培養(yǎng)的SW620結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而該劑量的抗壞血酸靜脈滴注結(jié)直腸癌患者，則可緩解該患者的癥狀而未對(duì)機(jī)體造成明顯的不良反應(yīng)。其機(jī)制可能是藥理濃度的抗壞血酸并非直接殺死癌細(xì)胞，而是以前體藥物的形式向組織提供H2O2進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。由于抗壞血酸在接觸正常細(xì)胞時(shí)雖然產(chǎn)生H2O2，但會(huì)被正常細(xì)胞產(chǎn)生的過(guò)氧化氫酶中和，因此對(duì)正常細(xì)胞不造成傷害。另外，由于腫瘤細(xì)胞以無(wú)氧糖酵解代謝為主，需要大量的葡萄糖提供能量，為此，腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter，GLUT)的數(shù)量來(lái)滿足自身的需要。而GLUT同時(shí)也是氧化型抗壞血酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞更易于攝取大量氧化型。進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞的氧化型抗壞血酸遇到供氫體又被還原為抗壞血酸，從而使腫瘤細(xì)胞蓄積大量抗壞血酸，進(jìn)而引起H2O2的過(guò)量，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞損傷。Yun等[15]認(rèn)為，高劑量的抗壞血酸可以有效抑制小鼠機(jī)體中攜帶KRAS和BRAF突變基因的直腸癌。這是因?yàn)樵贙RAS或者BRAF突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞會(huì)高表達(dá)GLUT1，而GLUT1對(duì)氧化型抗壞血酸(即DHA)具有轉(zhuǎn)運(yùn)作用，可將胞外的大量DHA轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)。大量進(jìn)入胞內(nèi)的DHA又會(huì)消耗胞內(nèi)的還原劑，如谷胱甘肽等還原性分子，胞內(nèi)還原劑的下降造成了活性氧(ROS) 的急劇上升。ROS水平的上升一方面抑制了氧化還原相關(guān)酶GAPDH的活性，另一方面誘發(fā)DNA損傷進(jìn)一步消耗NAD+等代謝輔基，抑制糖代謝產(chǎn)能過(guò)程，兩方面共同作用引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝障礙，能量水平下降，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。而正常細(xì)胞由于胞內(nèi)相對(duì)較高的還原劑水平和較為正常的GLUT1的表達(dá)水平，對(duì)高濃度抗壞血酸并無(wú)明顯反應(yīng)。

4 存在的問(wèn)題及展望

我國(guó)成人抗壞血酸的推薦每日允許攝入量為100 mg，但預(yù)防腫瘤則應(yīng)增加10～100倍，而治療腫瘤則應(yīng)增加至1 000倍。由于胃腸道吸收能力有限，口服給藥所能達(dá)到的最大血藥濃度不足0.25 mmol/L[29]，這意味著臨床的抗腫瘤治療需長(zhǎng)期靜脈滴注高劑量的抗壞血酸。抗壞血酸的藥理學(xué)研究證明：長(zhǎng)期大劑量的應(yīng)用易引起胃腸道反應(yīng)和高尿酸血癥，痛風(fēng)及泌尿系結(jié)石等不良反應(yīng)。葡萄糖六磷酸脫氫酶缺乏的患者長(zhǎng)期服用抗壞血酸可導(dǎo)致溶血已得到證實(shí)。通過(guò)某種技術(shù)或途徑富集高劑量的抗壞血酸靶向到腫瘤組織中，可能是今后的研究方向及目標(biāo)。實(shí)現(xiàn)抗壞血酸的富集及腫瘤靶向治療，將極大地減少高劑量抗壞血酸抗腫瘤治療帶來(lái)的不良反應(yīng)，提高患者的生存期及生活質(zhì)量；同時(shí)也降低了腫瘤治療的費(fèi)用，節(jié)約了社會(huì)成本。

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述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.042

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81160269)。 作者簡(jiǎn)介：覃鳳嫻(1985-)，主管技師，碩士，主要從事腫瘤免疫方面研究?！?/p>

，E-mail:daism@sina.com。

R735.3+5

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1671-8348(2017)14-1991-04

2016-12-16

2017-01-26)