李功輝+陳莎+章軍+王躍生+程錦堂+劉安

[摘要] 中藥安全性問題引起越來越多的關注，中藥毒性成分的限量標準制定迫在眉睫。該文分析了中藥毒性成分限量標準研究的現(xiàn)狀和問題，歸納和評述了相關毒性成分的限量標準研究方法，提出了中藥中毒性成分的限量標準理論值計算方法，并以馬兜鈴酸為例，制定了其在中藥材中的限量標準，以期為中藥毒性成分的限量標準研究提供有益參考。

[關鍵詞] 馬兜鈴酸； 限量標準； 中藥； 毒性成分

[Abstract] It is urgent to establish the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine， since the safety of traditional Chinese medicine （TCM） has attracted more and more attention.This paper analyzes the present situation and problems in the study of the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine. In addition， the current methods for setting the limit standards of toxic ingredients of TCM are reviewed in this paper， and we also propose a theoretical calculation method for setting the limit standards of toxic ingredients of TCM. Employing aristolochic acid as a case study， we formulate the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine. We believe this paper would provide some useful suggesting for formulating limits standard of toxic components of TCM.

[Key words] aristolochic acid； limit standard； traditional Chinese medicine （TCM）； toxic components

隨著全球經(jīng)濟化的加深，中醫(yī)藥正逐步走上國際化，但中藥安全性問題也日漸凸顯，相關報道屢見不鮮。尤以近些年含吡咯里西啶類生物堿（pyrrolizidinealkaloids， Pas）的中草藥所引起的肝小靜脈閉塞?。╤epatic veno-occlusive disease，HVOD）[1-2]和含有馬兜鈴酸（aristolochicacids， AA）的中藥所引起的馬兜鈴酸腎?。╝ristolochic acid nephropathy， AAN）[3-5]引起人們的普遍關注。隨著人們對中藥毒性認識的進一步加深，中藥毒性成分的限量標準成為熱門研究方向。中藥毒性成分限量標準是安全用藥的保證，是國家進行中藥安全質(zhì)量監(jiān)管的重要依據(jù)，也是制約中藥走向現(xiàn)代化、國際化的“瓶頸”之一。中藥毒性成分的限量標準制定迫在眉睫。本文以馬兜鈴酸為例，探討了中藥相關毒性成分限量標準制定方法。

1 中藥毒性成分研究現(xiàn)狀與問題

中藥毒性成分的檢測方法和限量標準成為影響中藥發(fā)展、國際貿(mào)易的主要技術“壁壘”之一。我國在中藥毒性成分的研究中已經(jīng)取得了長足的進步，高月等研究團隊有關毒性的研究獲得了國家科技進步一等獎。但是在毒性成分的限量標準制定方面還存在著一些問題。

1.1 中藥毒性研究多集中于毒理學評價等方面，缺乏明確的毒性成分限量標準研究 目前的毒性研究主要涉及于毒性評價、毒性機理、毒性關系、配伍減毒等方面，但是很少有研究學者根據(jù)風險評估數(shù)據(jù)和毒理學評價進行限量標準研究。而且行業(yè)缺乏明確的毒性成分限量標準研究方法，導致中藥毒性成分限量標準缺乏科學客觀的數(shù)據(jù)。

以馬兜鈴酸為例，多數(shù)學者都集中于研究馬兜鈴酸的毒效關系、馬兜鈴酸的腎毒性數(shù)據(jù)、馬兜鈴酸致腎損傷的發(fā)病機制等方面。很少有研究學者根據(jù)這些相關數(shù)據(jù)進行限量標準研究。研究表明馬兜鈴酸類成分可以導致嚴重的腎損傷，最終發(fā)展為腎衰竭。有研究報道[6]，雌、雄大鼠口服馬兜鈴酸（含77.24%的AAⅠ，21.18%的AAⅡ）的半數(shù)致死量（LD50）分別為183.9， 203.4 mg ·kg-1；靜脈注射分別為74.0， 82.5 mg ·kg-1。雌、雄小鼠口服馬兜鈴酸的LD50分別為106.1， 55.9 mg ·kg-1；靜脈注射分別為70.1， 38.4 mg ·kg-1。大、小鼠接受高劑量AA后，常呈現(xiàn)腎小管嚴重壞死，淋巴器官萎縮，前胃淺表性潰瘍，鱗狀上皮增生和過度角化，15 d內(nèi)死于急性腎衰。另據(jù)報道[7]，0.2 mg·kg-1·d-1的馬兜鈴酸連續(xù)給藥4周，對Wistar雄性大鼠無明顯影響，1.0 mg ·kg-1可引起輕度改變，5.0 mg ·kg-1有明顯毒性，25 mg ·kg-1使腎、前胃、膀胱、睪丸出現(xiàn)顯著的退行性變，個別可導致腎衰而死亡。馬兜鈴酸的毒性作用還呈明顯的劑量依懶性和時間依懶性。鄭法雷等[8]用5 mg·kg-1·d-1給大鼠腹腔注射，用藥8周前大鼠腎臟無明顯損害，24周出現(xiàn)明顯的腎臟間質(zhì)纖維化病理改變。盡管馬兜鈴酸類成分的毒性研究比較的深入，但是如何建立合理的馬兜鈴酸限量標準目前未見文獻報道。

1.2 同一個毒性成分在不同品種的中藥材中限量標準不一致 以馬兜鈴酸限量標準為例（表1），2015年版《中國藥典》[9]規(guī)定天仙藤中馬兜鈴酸Ⅰ的量不得超過0.01%；細辛中馬兜鈴酸Ⅰ的量不得超過0.001%；馬兜鈴沒有關于馬兜鈴酸Ⅰ的限量，只是提示本品含有馬兜鈴酸，可能引起腎臟損害等不良反應，慎用或者禁用。文獻[10]報道，馬兜鈴中馬兜鈴酸Ⅰ的含量遠高于北細辛、華細辛和天仙藤中馬兜鈴酸Ⅰ的含量，大約高出100倍左右，有些甚至高達180倍之多。而其他一些馬兜鈴科植物，比如青木香，關木通、廣防己，國家沒有對其制定限量標準，而是禁止了其藥用。中藥歷來有配伍減毒的理論，但是這僅對復方而言，目前尚沒有報道表明單味藥材能夠單獨配伍減毒。那么不同藥材中馬兜鈴酸限量標準不一致，甚至差別到10倍以上的原因是什么？是因為在藥材中馬兜鈴酸含量不同因而導致限量標準不同？還是因為在不同藥材中的馬兜鈴酸毒性作用不同導致限量標準不同？國家禁用了青木香等藥材，是因為馬兜鈴酸含量較高，但是含有多少量的馬兜鈴酸藥材應該被禁用？假設經(jīng)過培育后的青木香中馬兜鈴酸含量極度降低，青木香是否可以重新被應用？這些問題，都需要明確的回答。

2 相關領域毒性成分限量標準研究

毒性成分限量標準制定方法是建立毒性成分限量標準的前提。雖然在中藥毒性成分研究中缺乏明確的限量標準研究方法，但是在食品安全、環(huán)保等領域均有明確的毒性限量標準研究方法，值得中藥毒性成分借鑒。

食品安全[11-12]、水質(zhì)[13]、環(huán)境保護[14-15]中有毒有害成分的限量制定是以毒理學數(shù)據(jù)為基礎，結合毒性成分的毒性程度、毒性成分的暴露情況和人類的日常攝入情況等因素，進行分析評估的結果。對于一個具體的有毒有害成分的限量標準的制定，首先要確立毒性成分的無可見有害作用劑量（no observed adverse effect level， NOAEL）、或最低有害作用劑量（lowest observed adverse effect level， LOAEL）[16-17]或基準劑量（benchmark dose， BMD）[18]，然后通過NOAEL，LOAEL或BMD推算一個可以接受或耐受的攝入量（國際上通用的術語為每日允許攝入量（acceptable daily intake， ADI））[19-20]，然后根據(jù)這個值，推算毒性成分的限量值。

NOAEL是指在規(guī)定的試驗條件下，用現(xiàn)有的技術手段或檢測指標未觀察到任何與受試樣品有關的毒性作用的最大染毒劑量或濃度。NOAEL是毒理學試驗能夠確定的一個重要參數(shù)，在制訂化學物質(zhì)的安全限量時起著重要作用。

LOAEL是指在一定時間內(nèi)，一種外源化學物按一定方式或途徑與機體接觸，并使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)毒性變化或機體開始出現(xiàn)毒性作用的最低劑量。

BMD是依據(jù)動物試驗劑量-反應關系的結果，用一定的統(tǒng)計學模型求得的受試物引起一定比例動物出現(xiàn)陽性反應劑量的95%可信限區(qū)間的下限值。

ADI是國際上通用的術語，已被許多國家和國際組織所使用。ADI一般來源于敏感動物。

長期毒性實驗獲得的NOAEL，LOAEL或BMD。NOAEL，LOAEL或BMD除以適宜的安全因子即得ADI。通常將安全因子[21-22]設定為10×10，即人和動物的種間差異為10倍，不同人體間的個體差異為10倍。選擇安全因子時，除考慮種間差異和種內(nèi)差異外，還要考慮化合物的毒性程度、暴露方式等因素，對安全因子進行適當?shù)姆糯蠡蚩s小。相對于一般毒性成分比較，具有遺傳毒性、致癌性的強毒性成分，安全因子也更大，限量的制定也更為嚴格。毒性強，具有致癌性、致畸性的物質(zhì)，可適當增加安全因子至1 000～ 1萬。對于同一化學物質(zhì)，在使用不同種屬動物、染毒方法、接觸時間和觀察指標時，往往會得到不同的NOAEL或LOAEL。因此，在表示這2個毒性參數(shù)時應注明具體試驗條件。另外，NOAEL或LOAEL不是一成不變的，隨著檢測手段的進步和更為敏感的觀察指標的發(fā)現(xiàn)，這個毒性參數(shù)也會得以更新。

NOAEL或者LOAEL方法[23-24]，因其結果受實驗組數(shù)、每組實驗動物數(shù)、劑量間隔寬窄等因素影響，準確性不高，其合理性受到了廣泛質(zhì)疑。早在1984年，Crump[25]就提出以基準劑量法（BMD）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的NOAEL/LOAEL法。BMD法[26-27]具有對實驗劑量的依賴性低、毒理學判定更科學、對樣本量的依賴性低，結果更可靠的優(yōu)點、而廣受研究者的推崇和熱捧。

這些方法都廣泛的應用于食品安全、水質(zhì)、環(huán)境保護的限量標準研究中。Malsch等[28]利用BMD法研究鉻經(jīng)呼吸道接觸的毒性，以支氣管肺泡灌洗液的乳酸脫氫酶為臨界效應指標，建議四價鉻顆粒的急性參考劑量（RfD） 為0.34 mg·m-3。何賢松等[29]利用基準劑量法探討氯蜱硫磷（毒死蜱）的參考劑量，以乙酰膽堿酯酶活性為檢測指標，建議將氯蜱硫磷的參考劑量定為3.6 μg·kg-1。2008年，WHO利用BMD法對嬰幼兒奶粉中的三聚氰胺進行了評估，提出三聚氰胺的每日耐受攝入量（TDI） 值為0.2 mg·kg-1·bw-1[30]。顧劉金等[31]應用基準劑量法（BMD）和無可見有害作用劑量（NOAEL）法分析除草劑中特丁津亞慢性毒性閾值并進行比較，結果發(fā)現(xiàn)特丁津原藥的基準劑量的可信限下限值均小于相應的NOAEL。毛偉峰等[32]在研究高氯酸銨對去卵巢大鼠甲狀腺干擾作用的劑量-反應關系時，以大鼠肝臟Ⅰ型5′-脫碘酶（5′-DI） 活性、血清3′-三碘甲腺原氨酶（T3）、甲狀腺素（T4）和促甲狀腺激素（TSH）水平等指標，得出高氯酸銨對去卵巢大鼠甲狀腺干擾作用的最低有害作用劑量LOAEL為50 mg ·kg-1·bw-1，基準劑量的可信限下限值為15 mg·kg-1·bw-1，為該類物質(zhì)的風險評估和風險管理提供了科學依據(jù)。

3 中藥毒性成分限量標準理論值計算

中藥毒性成分限量標準研究可以借鑒環(huán)保等領域中有毒有害成分限量標準制定方法。環(huán)保等領域毒性成分的NOAEL，LOAEL或BMD等值，相當于中藥毒性研究中的最大無毒劑量、最小有毒劑量和基于統(tǒng)計的毒性劑量。在藥物安全性評價中，當安全窗范圍大于10時，通常認為安全性比較好。這與環(huán)保等領域采用人的個體差異10倍相一致。環(huán)保領域采用人和動物的種間差異為10倍；中藥毒性成分限量亦可采用此標準。安全性劑量本身就是一個劑量區(qū)間，只是意味著在此區(qū)間范圍內(nèi)，安全性具有較好的保障。因而適當?shù)奶岣呦蘖繕藴?，可以獲得更好的安全保障。從這個意義上而言對于中藥毒性成分其安全因子設定為10×10是比較合適的。同樣在中藥毒性成分的限量制定過程中，安全因子100并不是一成不變的，在綜合考慮毒性成分的毒性程度、暴露方式、藥材用量等因素的情況下，可以對安全因子進行適當?shù)姆糯蠡蚩s小。

中藥毒性成分的限量標準可以通過每日允許攝入量計算得到。

L=AWδ/M（1）

式中，L為限量標準理論值（mg·kg-1）；A為每日允許攝入量（mg·kg-1）；W為人體平均體重（kg），一般按60 kg計算；M為中藥每日人均可服用的最大劑量（kg）；δ為攝入因子，表示每日由某種中藥攝取的毒性成分的量占該毒性成分總攝入量的比例。由于中藥毒性成分結構的特殊性，其來源比較單一，很少出現(xiàn)同時服用含有同一毒性成分的兩種或者多種中藥飲片，攝入因子一般可以設置為1。從提高安全性標準的角度考慮，或者某些毒性成分確實存在同時服用多個來源的情況，可以適當降低攝入因子。對蓄積性毒性成分，A為某段時期內(nèi)允許攝入總量，M為服用總量。

從公式（1）可以看出，毒性成分的限量標準與中藥每日可服用的最大劑量成反比，從《中國藥典》中規(guī)定的飲片的服用量范圍可以看出，多數(shù)飲片的服用量相差不是很大，基本都在同一個數(shù)量級范圍，特別是含毒性成分的飲片的服用量范圍非常接近。因而從這種意義上來說，中藥毒性成分的限量標準僅取決于毒性成分的本身，與藥材本身關系不大。對于中成藥而言，如果確實存在配伍減毒的情況，其NOAEL，LOAEL或BMD就會較藥材升高，因而其每日允許攝入量就會增加，限量標準理論將低于單味藥材。

需要強調(diào)的是，毒性成分限量標準與指標成分限量標準的制定方法是不同的。指標成分限量標準是基于藥材中指標成分含量情況，經(jīng)過統(tǒng)計而得，其數(shù)值是比較明確的。因而同一個指標成分在不同的藥材中，其含量標準可能是不一樣的。而毒性成分限量標準主要取決于其毒性數(shù)據(jù)，在藥材服用量相差不大的情況下，同一個毒性成分，在不同的藥材中應該具有同樣的限量標準。

毒性數(shù)據(jù)主要來源于風險評估中的毒理學和流行病學等相關數(shù)據(jù)的結果，具有較大的變化范圍。采用不同的方法，可能會得到不同的毒性數(shù)據(jù)。而且，從安全的角度考慮，一般希望采用較高的限量標準以便得到較好的安全性。所以從動物到人體的劑量換算采用10倍，而不是7倍，或者更小的數(shù)據(jù)；安全窗或者不同人體間的差異采用10倍，而不是5倍，或者更??；飲片的服用量也采用最高限；累計服用量也采用一個較長的周期。實際上，在可接受的范圍內(nèi)，往往人為的提高毒性成分的限量標準，以期獲得更好的安全性。這也是農(nóng)藥殘留、重金屬、生物毒素等有害殘留物限量技術“壁壘”產(chǎn)生的主要原因。

4 馬兜鈴酸限量標準

馬兜鈴酸具有蓄積作用和強致癌性，長期小劑量服用或者短期大劑量服用，都有可能導致毒性反應的發(fā)生。有報道采用Meta分析[33]研究了馬兜鈴酸導致終末期腎病的風險，通過基準劑量法進行建模，計算得出的馬兜鈴酸導致終末期腎病的閾劑量的可信限下限（benchmark dose lower confidence limit，BMDL）為0.42 g（累積量）?；隈R兜鈴酸的BMDL，可以計算其在飲片中的限量標準。

L=0.42 g10×10 g·d-1×365 d×100%=0.001 15%（2）

因為0.42 g是基于人的劑量計算的BMDL，所以在計算馬兜鈴酸限量標準時安全因子為10，表示不同人體間的個體差異為10倍。飲片的每日最大服用量設為10 g，主要是基于2015年版《中國藥典》中細辛的最大用量為3 g，馬兜鈴的最大用量為9 g，天仙藤的最大用量為6 g。馬兜鈴酸為蓄積毒性，而且文獻[34]表明馬兜鈴酸所導致的腎毒性多數(shù)由長期服藥導致的，平均用藥時間中位數(shù)為5年。由于近年來加大了對含馬兜鈴酸藥物的用藥時間控制，降低了相關藥物長期服藥時間，但是為了具有較好的安全性，經(jīng)綜合考慮設定累計服用周期為1年。這主要是基于馬兜鈴酸強致癌性，且代謝非常緩慢，而且在腎臟中呈蓄積性，需要疊加不同的服用時間。該處設置的攝入因子為1，即認為從一種途徑或者一種中藥飲片中攝入馬兜鈴酸。

從公式（2）的計算結果可以看出，2015年版《中國藥典》中細辛中馬兜鈴酸的限量標準比較合適，而天仙藤的限量標準有些偏低，馬兜鈴沒有限量標準是不合適的。而且，關木通等藥材的禁用也不是特別合適。只要毒性成分能夠滿足上述標準，藥材就應該可以使用；如果達不到，自然不可使用。

5 結語

中藥毒性是中藥研究中不可忽視的重要內(nèi)容，毒性成分限量標準研究應該獲得廣泛的關注。通過借鑒環(huán)保等領域毒性成分限量標準建立方法，本文建立了中藥毒性成分限量標準研究方法，并得到了馬兜鈴酸Ⅰ的限量標準。中藥中毒性成分限量標準的制定，首先應根據(jù)中藥毒性成分的毒理學評價結果，確立毒性成分的NOAEL，LOAEL或者BMD，結合適宜的安全因子，推導并確定每日允許攝入量，然后根據(jù)限量標準理論值計算公式，最終確定中藥中毒性成分的限量標準。中藥毒性成分的限量，與毒性成分本身、藥材服用量有關。對大多數(shù)中藥材而言，由于服用量基本一致，都在同等數(shù)量級別內(nèi)，因而可以建立一致的毒性成分限量標準。需要強調(diào)的是毒性成分限量標準與指標成分限量標準的制定方法完全不同。本文的研究建立了科學、合理的中藥毒性成分限量標準制定方法，為毒性成分國家標準的建立提供了思路，為中藥的安全應用提供了可靠的依據(jù)。

[參考文獻]

[1] Wilmot F C， Robertson G W. Senecio disease or eirrhosis of the liver due to senecio poisoning[J]. South Afr Med Rec， 1920， 196（5069）：848.

[2] 廖劍英.土三七中毒致急性肝功能衰竭死亡2 例[J].云南醫(yī)藥，1993，14（3）：188.

[3] 吳松寒.木通所致急性腎功能衰竭二例報告[J].江蘇中醫(yī)， 1964， 10：12.

[4] Jolle L Nortier， Marie-Carmen Muniz Martinez， Heinz H Schmeiser， et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb （Aristolichia fangchi）[J]. N Engl J Med，2000，342（23）：243.

[5] De Broe Me. On a nephrotoxic and carcinogenic slimming regimen[J]. Am J Kideny Dis，1999，33：1171.

[6] Mengs U. Acute toxicity of aristolochic acid in rodents[J].Arch Toxicol，1987，59（5）：328.

[7] 姜延良.關于馬兜鈴屬某些植物和馬兜鈴酸的致癌性問題[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2002，9（7）：73.

[8] 鄭法雷，張曉明，黃慶元，等.慢性馬兜鈴酸腎病動物模型的建立以及意義[J].中華醫(yī)學雜志， 2001， 81（18）：1095.

[9] 中國藥典.一部[S]. 2015.

[10] 張萍，冉海琳，肖新月，等. 細辛類植物中馬兜鈴酸A的定性及定量分析[J].藥物分析雜志，2006，26（6）：811.

[11] 李太平.食品中農(nóng)藥最大殘留限量標準的安全風險研究[J].農(nóng)業(yè)技術經(jīng)濟，2011（3）：88.

[12] 農(nóng)業(yè)部與國家衛(wèi)生計生委.中華人民共和國國家標準食品安全國家標準《食品中農(nóng)藥最大殘留限量》（GB2763-2014）[S].2014.

[13] 喬倩，孫登峰，王顧希， 等.飲用水中有機污染物現(xiàn)狀及標準限量研究[J].中國測試，2015，41（6）：1.

[14] 衛(wèi)生部衛(wèi)生法制與監(jiān)督司.室內(nèi)空氣質(zhì)量標準實施指南[M].北京：中國標準出版社， 2003.

[15] 梁寶生，田仁生.總揮發(fā)性有機化合物（TVOC）室內(nèi)空氣質(zhì)量評價標準的制訂[J].重慶環(huán)境科學，2003，25（5）：1.

[16] Dourson M L，F(xiàn)elter S P， Robinson D. Evolution of science-based uncertainty factors in noncancer risk assessment[J].Regul Toxicol Pharmacol，1996， 24（2 Pt 1）：108.

[17] Kalberlah F， Schneider K .Quantification of extrapolation factors[R]. Final report of the research project No.11606113：1998. Germany， Federal Environmental Agency， 1998.

[18] EPA. The use of the benchmark dose approach in health riskassessment [EB/OL]. [1995-06-10]. http： / /www. epa. gov /raf / publications / pdfs / benchmark. pdf.

[19] Lu F C.Safety assessment of chemicals with thresholded effects[J]. Regul Toxicol Pharmacol，1985，5（4）：460.

[20] Lu F C.Accept able daily intake：inception，evolution，and application[J].Regul Toxicol Pharmacol，1988，8（1）：45.

[21] Renwick A G. Data-derived safety factors for the evaluation of food additivesand environmental contaminants[J].Food Addit Contam，1993，10（3）：275.

[22] Renwick A G， Lazarus N R.Human variability and noncancer risk assessment-an analysis of the default uncertainty factor[J].Regul Toxicol Pharmacol，1998，27（1 Pt 1）：3.

[23] Barnes D G， Dat son G P， Evans J S， et al. Benchmark dose workshop：criteria for use of abenchmark dose to estimate reference dose[J].Regul Toxicol Pharmacol，1995，21（2）：296.

[24] Kimmel A C， Gaylor D W.Issues in qualitative and quantitative riskanalysis for developmental toxicity[J].Risk Anal，1988，8（1）：15.

[25] Crump K S. A new method for determining allowable daily intakes[J].Fundam Appl Toxicol，1984，4（5）：854.

[26] USEPA. Guidance for benchmark dose （BMD） approach-continuousdata[EB /OL]. [2004-05-09]. http： //www. cdpr.ca. gov / docs / risk / bmdcont. pdf.

[27] Kavlock R J. Recent advances in mathematical modeling of developmental abnormalities using mechanistic information[J].Reprod Toxicol，1997，11：423.

[28] Malsch P A， Proctor D M， Finley B L. Estimation of achromium inhalation reference concentration using the benchmarkdose method：a case study[J]. Regul Toxicol Pharmacol，1994， 20：58.

[29] 何賢松，李亭亭，乙楠楠，等.應用基準劑量法探討氯蜱硫磷的參考劑量[J].中國藥理學與毒理學雜志，2013，27（2）：289.

[30] WHO. Overall Conclusions and Recommendations of Expertmeeting to review toxicological aspects of melamine and cyanuricacid [EB/OL]. [2008-03-27]. http：//www. who. int/foodsafety/fs_management/infosan_events/en/index. html.

[31] 顧劉金，孫建析，楊校華，等.除草劑特丁津亞慢性毒性閾值分析[J].職業(yè)與健康，2004，20（10）：1.

[32] 毛偉峰，陳浩，包匯慧，等.高氯酸銨對去卵巢大鼠甲狀腺干擾作用的研究[J].毒理學雜志，2016，30（2）：91.

[33] Wu F，Wang T. Risk assessment of upper tract urothelial carcinoma related to aristolochic acid[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2013，22（5）： 812.

[34] 李衛(wèi)華，楊莉，蘇濤，等.服用含馬兜鈴酸成分藥物對尿毒癥透析患者伴發(fā)尿路移行細胞癌的影響[J].中華醫(yī)學雜志，2005，85（35）：2487.