陳竹林 黃光 徐斌 王俊芳 郭常紅 王海亮

·臨床研究·

輕度認(rèn)知損害患者腦血流動力學(xué)與認(rèn)知功能相關(guān)分析

陳竹林 黃光 徐斌 王俊芳 郭常紅 王海亮

目的探討輕度認(rèn)知損害（MCI）患者腦血流動力學(xué)特點及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性。方法采用簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評價量表（Mo CA）評價40例輕度認(rèn)知損害患者及性別和年齡相匹配的40例正常對照者的認(rèn)知功能，經(jīng)顱多普勒超聲檢測雙側(cè)大腦中動脈和基底動脈平均血流速度、搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、收縮期峰值流速與舒張末期流速比值。結(jié)果MCI組患者大腦中動脈搏動指數(shù)（P=0.023）和阻力指數(shù)（P=0.035）高于對照組，而平均血流速度和收縮期峰值流速與舒張末期流速比值以及基底動脈各項血流動力學(xué)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。MCI組患者大腦中動脈搏動指數(shù)異常率高于對照組［45%（18/40）對20%（8/40）；χ2=4.615，P=0.032］。Pearson相關(guān)分析顯示，MCI組大腦中動脈搏動指數(shù)與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.382，P=0.036），與MMSE評分無關(guān)聯(lián)性（P＞0.05）；而平均血流速度、阻力指數(shù)和收縮期峰值流速與舒張末期流速比值以及基底動脈各項血流動力學(xué)指標(biāo)與MMSE和MoCA評分均無關(guān)聯(lián)性（P＞0.05）。根據(jù)搏動指數(shù)將輕度認(rèn)知損害患者進(jìn)一步分組，搏動指數(shù)異常亞組Mo CA評分低于搏動指數(shù)正常亞組［（18.57±3.02）分對（23.41±2.78）分；t=3.914，P=0.015］。結(jié)論輕度認(rèn)知損害患者存在腦血流動力學(xué)改變，尤以大腦中動脈搏動指數(shù)升高與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系最為密切。

認(rèn)知障礙；血流動力學(xué)；大腦中動脈；基底動脈；超聲檢查，多普勒，經(jīng)顱

This study was supported by Talent Training Foundation of Beijing Xicheng District(No.20140036) and Foundation for Young Scientists by Fuxing Hospital,Capital Medical University(No.2014YQN07).

輕度認(rèn)知損害（MCI）是介于正常老齡化與癡呆之間的過渡狀態(tài)，日常生活活動能力（ADL）正常，認(rèn)知功能尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。目前尚無實質(zhì)性逆轉(zhuǎn)癡呆的特效藥物或治療方法，故早期診斷并及時干預(yù)輕度認(rèn)知損害即顯得尤為重要，可以延緩或阻止癡呆發(fā)生和發(fā)展。近年研究顯示，認(rèn)知功能障礙與腦血流動力學(xué)改變有關(guān)［2-4］，但研究對象多為阿爾茨海默?。ˋD）和血管性癡呆（VaD）患者，對輕度認(rèn)知損害的研究較少。經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）是一種無創(chuàng)性超聲檢查方法，具有操作簡便、無輻射、費用低、可重復(fù)等優(yōu)點，其測得的顱內(nèi)動脈血流動力學(xué)指標(biāo)可以間接反映腦血管灌注程度。本研究采用TCD檢測輕度認(rèn)知損害患者腦血管灌注情況，探討腦血流動力學(xué)改變對認(rèn)知功能的影響，以為臨床早期診斷與治療輕度認(rèn)知損害提供依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）輕度認(rèn)知損害的診斷符合Petersen標(biāo)準(zhǔn)［5］：①以記憶障礙為主訴且有知情者證實，持續(xù)時間＞3個月。②存在記憶力減退客觀證據(jù)，蒙特利爾認(rèn)知評價量表（MoCA）評分＜26分。③其他認(rèn)知功能相對完好或僅輕度損害，參照美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-Ⅳ）［6］未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床癡呆評價量表（CDR）評分0.50分。④日常生活活動能力未受影響，日常生活活動能力量表（ADL）評分＞80分。（2）年齡為50～80歲。（3）TCD檢查前24 h內(nèi)未服用咖啡、酒精或吸煙。（4）TCD顯示雙側(cè)顳窗透聲良好。（5）患者依從性良好。（6）本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京復(fù)興醫(yī)院道德倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

3.一般資料（1）輕度認(rèn)知損害組（MCI組）：選擇2012年4月-2013年4月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京復(fù)興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診且診斷明確的輕度認(rèn)知損害患者共40例，男性18例，女性22例；年齡54～78歲，平均為（66.45±8.20）歲；受教育程度6～14年，平均（11.50±3.23）年；既往高血壓32例（80%）、心臟病4例（10%）、糖尿病11例（27.50%）、高脂血癥22例（55%），吸煙12例（30%）、飲酒7例（17.50%）。（2）正常對照組（對照組）：選擇同期在我院行體格檢查的健康志愿者40例，無認(rèn)知功能減退主訴和客觀檢查結(jié)果，MoCA評分≥26分，CDR評分0分；日常生活活動能力良好，ADL評分＞80分。男性18例，女性22例；年齡52～78歲，平均（66.03± 8.34）歲；受教育程度6～16年，平均為（12.17± 2.45）年；既往高血壓25例（62.50%）、心臟病3例（7.50%）、糖尿病11例（27.50%）、高脂血癥28例（70%），吸煙9例（22.50%）、飲酒7例（17.50%）。兩組患者性別、年齡、受教育程度和既往史差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1），具有可比性。

二、研究方法

1.認(rèn)知功能評價由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用規(guī)范統(tǒng)一的指導(dǎo)語，在無干擾的專門測試室內(nèi)對患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測驗。采用簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）和MoCA量表評價認(rèn)知功能。MMSE量表包括定向力（10分）、記憶力（3分）、注意力和計算力（5分）、回憶（3分）和言語功能（9分）共計6個認(rèn)知域，總評分為30分，文盲≤17分、小學(xué)≤20分、中學(xué)（包括中專）≤22分、大學(xué)（包括大專）≤23分，為認(rèn)知功能障礙；21～23分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，0～9分為重度癡呆。MoCA量表包括執(zhí)行功能和視空間能力（5分）、命名能力（3分）、注意力和計算力（6分）、抽象力（2分）、言語功能（3分）、延時回憶（5分）及定向力（6分）共計7個認(rèn)知域，總評分為30分，評分＜26分為認(rèn)知功能障礙（受教育程度＜12年者總評分加1分）。采用CDR量表評價患者癡呆程度，評分0分為無癡呆，0.50分為可疑癡呆，1分為輕度癡呆，2分為中度癡呆，3分為重度癡呆。采用ADL量表評價患者日常生活活動能力，共包含修飾（洗臉、刷牙、刮胡子、梳頭）、洗澡、進(jìn)食、穿衣（系鞋帶、系鈕扣）、如廁（行走、擦凈、整理衣褲、沖水）、控制大便、控制小便、上下樓梯、輪椅轉(zhuǎn)移、平地行走45 m共計10項內(nèi)容，總評分為100分，評分81～100分，日常生活活動能力正常；61～80分，輕度障礙；41～60分，中度障礙；21～40分，重度障礙；0～20分，日常生活完全依賴他人。

表1 兩組患者一般資料的比較Table 1.Comparison of general data between 2 groups

2.TCD檢查（1）檢查方法：采用德國DWL公司生產(chǎn)的Doppler-Box全數(shù)字化便攜式TCD檢測儀，2 MHz手持探頭。為減少先天性血管發(fā)育異常的影響，前循環(huán)選擇大腦中動脈（MCA）、后循環(huán)選擇基底動脈（BA）。經(jīng)顳窗探測雙側(cè)大腦中動脈，探測深度40～65 mm，血流方向朝向探頭；經(jīng)枕窗探測基底動脈，探測深度85～120 mm，血流方向背向探頭。觀察大腦中動脈和基底動脈平均血流速度（MFV）、搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）和收縮期峰值流速與舒張末期流速比值（S/D）。（2）判斷標(biāo)準(zhǔn)：大腦中動脈平均血流速度40～80 cm/s，＞100 cm/s為血管狹窄；搏動指數(shù)0.60～1.20，＞1.20為異常增高；阻力指數(shù)0.40～0.70，＞0.70為異常增高；收縮期峰值流速與舒張末期流速比值1.80～3.00，＞3.00為異常增高。基底動脈平均血流速度20～40 cm/s，＞70 cm/s為血管狹窄；搏動指數(shù)0.60～1.20，＞1.20為異常增高；阻力指數(shù)0.40～0.70，＞0.70為異常增高；收縮期峰值流速與舒張末期流速比值1.80～3.00，＞3.00為異常增高［7］。

3.統(tǒng)計分析方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩獨立樣本的t檢驗。輕度認(rèn)知損害患者腦血流動力學(xué)與認(rèn)知功能的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、認(rèn)知功能的比較

MCI組患者M(jìn)MSE評分20～29分，平均為（26.47±2.53）分；MoCA評分14～25分，平均為（21.52±2.31）分。對照組受試者M(jìn)MSE評分為24～30分，平均（27.82±2.67）分；MoCA評分26～30分，平均（27.33±2.49）分。兩組患者M(jìn)MSE評分差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.268，P=0.224），而MCI組MoCA評分低于對照組且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t= 5.329，P=0.006）。

二、腦血流動力學(xué)的比較

MCI組患者大腦中動脈搏動指數(shù)（P=0.023）和阻力指數(shù)（P=0.035）均高于對照組，而平均血流速度和收縮期峰值流速與舒張末期流速比值組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組基底動脈各項血流動力學(xué)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

MCI組患者大腦中動脈搏動指數(shù)異常率為45%（18/40），對照組為20%（8/40），組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.615，P=0.032）；MCI組患者基底動脈搏動指數(shù)異常率為10%（4/40），對照組為5%（2/40），組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.180，P=0.671）。

三、腦血流動力學(xué)與認(rèn)知功能的相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析顯示，MCI組大腦中動脈搏動指數(shù)與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.382，P=0.036），與MMSE評分無關(guān)聯(lián)性（P＞0.05）；而平均血流速度、阻力指數(shù)、收縮期峰值流速與舒張末期流速比值與MMSE和MoCA評分均無關(guān)聯(lián)性（P＞0.05，表3）。MCI組基底動脈各項血流動力學(xué)指標(biāo)與MMSE和MoCA評分均無關(guān)聯(lián)性（P＞0.05，表3）。

表2 兩組患者腦血流動力學(xué)的比較Table 2.Comparison of cerebral hemodynamics between 2 groups

表2 兩組患者腦血流動力學(xué)的比較Table 2.Comparison of cerebral hemodynamics between 2 groups

MCI，mild cognitive impairment，輕度認(rèn)知損害；MCA，middle cerebral artery，大腦中動脈；BA，basilar artery，基底動脈；MFV，mean flow velocity，平均血流速度；PI，pulsatility index，搏動指數(shù)；RI，resistance index，阻力指數(shù)；S/D，the ratio of peak systolic velocity to enddiastolic velocity，收縮期峰值流速與舒張末期流速比值

表3 輕度認(rèn)知損害患者腦血流動力學(xué)與認(rèn)知功能的相關(guān)分析Table 3.Pearson analysis on the correlation between cerebral hemodynamics and cognitive function in MCI group

根據(jù)搏動指數(shù)將輕度認(rèn)知損害患者進(jìn)一步分為搏動指數(shù)正常亞組和搏動指數(shù)異常亞組，后者M(jìn)oCA評分低于前者且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.015），而MMSE評分亞組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

討論

流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，輕度認(rèn)知損害每年進(jìn)展為癡呆的比例為10%～15%、3～4年為50%、6年高達(dá)80%，而正常老年人每年僅1%～2%進(jìn)展為癡呆［1］。根據(jù)影像學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)和病因?qū)W等因素將輕度認(rèn)知損害分為兩種類型，即遺忘型輕度認(rèn)知損害（aMCI）和血管性認(rèn)知損害（VCI），前者可以進(jìn)展為阿爾茨海默病，后者可以進(jìn)展為血管性癡呆。在輕度認(rèn)知損害的病理生理學(xué)機(jī)制中，血管性因素越來越受到重視［8-9］。TCD可以顯示腦血流動力學(xué)改變，對探討輕度認(rèn)知損害的血管性危險因素有重要價值。

本研究MCI組患者大腦中動脈和基底動脈平均血流速度與對照組并無明顯差異，與文獻(xiàn)報道相一致［10-12］。Shim等［10］對75例輕度認(rèn)知損害患者的血流動力學(xué)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，腦血管平均血流速度均于正常值范圍，未出現(xiàn)全腦血流速度降低，表明輕度認(rèn)知損害患者并未出現(xiàn)腦血流速度異常。亦有研究顯示，阿爾茨海默病患者顱內(nèi)動脈平均血流速度較正常對照組明顯下降且差異有統(tǒng)計學(xué)意義［11，13-15］，究其原因可能是輕度認(rèn)知損害是正常老齡化向癡呆轉(zhuǎn)化的過渡階段，尚未達(dá)到阿爾茨海默病的病變程度。

搏動指數(shù)是評價血管壁硬度和血管遠(yuǎn)端阻力的指標(biāo)，阻力指數(shù)是評價血管外周阻力的指標(biāo)［11］。本研究MCI組患者大腦中動脈搏動指數(shù)和阻力指數(shù)均高于對照組，搏動指數(shù)異常率亦高于對照組。Viola等［12］的研究結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知損害患者大腦中動脈搏動指數(shù)高于正常對照組（P＜0.001），與本研究結(jié)果相一致。Gommer等［16］對輕度認(rèn)知損害患者的腦血流動力學(xué)進(jìn)行為期2年的隨訪研究，結(jié)果顯示，進(jìn)展為阿爾茨海默病的輕度認(rèn)知損害患者大腦中動脈阻力指數(shù)更高，提示阻力指數(shù)對輕度認(rèn)知損害患者認(rèn)知功能惡化有預(yù)測價值。Chen等［17］對157例2型糖尿病患者行TCD檢查發(fā)現(xiàn)，93例合并輕度認(rèn)知損害患者大腦中動脈阻力指數(shù)高于認(rèn)知功能正?；颊撸竽X中動脈阻力指數(shù)與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.183，P=0.023），進(jìn)一步行多重線性回歸分析顯示，阻力指數(shù)是2型糖尿病合并輕度認(rèn)知損害患者認(rèn)知功能障礙危險因素（b=-0.221，P= 0.011）。上述研究結(jié)果提示腦血流動力學(xué)異常可能是輕度認(rèn)知損害患者認(rèn)知功能障礙的潛在病因。此外，搏動指數(shù)是臨床評價血管彈性和遠(yuǎn)端阻力的最常用指標(biāo)［18］，搏動指數(shù)越大，認(rèn)知功能相關(guān)腦組織的供血動脈彈性越差，血管阻力越高，腦組織灌注、新陳代謝、免疫功能和血-腦屏障越可能出現(xiàn)異常［19］，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，使β-淀粉樣蛋白（Aβ）清除減少，發(fā)生神經(jīng)退行性變，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降［20］。本研究輕度認(rèn)知損害患者大腦中動脈搏動指數(shù)與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步行亞組分析，搏動指數(shù)異常的輕度認(rèn)知損害患者M(jìn)oCA評分較低，提示輕度認(rèn)知損害患者大腦中動脈搏動指數(shù)升高與認(rèn)知功能惡化密切相關(guān)。有多項研究探討阿爾茨海默病和血管性癡呆患者腦血流動力學(xué)改變，結(jié)果顯示，二者大腦中動脈搏動指數(shù)均高于正常對照者［4，11，15］，提示認(rèn)知功能障礙與血管彈性降低、血管外周阻力增加有關(guān)。Xiong等［21］對100例伴腦白質(zhì)病變的缺血性卒中患者的血流動力學(xué)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈搏動指數(shù)越高、腦白質(zhì)病變體積越大，認(rèn)知功能越差。唐孝龍等［22］的研究顯示，與多發(fā)性腦梗死癡呆患者相比，多發(fā)性血管性癡呆患者大腦中動脈搏動指數(shù)較高。上述研究從不同疾病角度證實大腦中動脈搏動指數(shù)越高、認(rèn)知功能越差的結(jié)論。本研究輕度認(rèn)知損害患者大腦中動脈搏動指數(shù)與MMSE評分無關(guān)聯(lián)性，考慮與MMSE量表對輕度認(rèn)知損害敏感性較低［23-24］，易出現(xiàn)“天花板效應(yīng)”，不能真實反映患者認(rèn)知功能有關(guān)。

表4 搏動指數(shù)正常亞組與搏動指數(shù)異常亞組患者認(rèn)知功能的比較（，評分）Table 4.Comparison of cognitive function between normal PI subgroup and abnormal PI subgroupscore)

表4 搏動指數(shù)正常亞組與搏動指數(shù)異常亞組患者認(rèn)知功能的比較（，評分）Table 4.Comparison of cognitive function between normal PI subgroup and abnormal PI subgroupscore)

MMSE，Mini-Mental State Examination，簡易智能狀態(tài)檢查量表；MoCA，Montreal Cognitive Assessment，蒙特利爾認(rèn)知評價量表；PI，pulsatility index，搏動指數(shù)

椎-基底動脈系統(tǒng)主要供血枕葉、腦干和小腦。認(rèn)知功能障礙多與額葉、顳葉、頂葉和基底節(jié)等部位病變有關(guān)，這些部位大多由頸內(nèi)動脈系統(tǒng)供血，因此，頸內(nèi)動脈系統(tǒng)長期缺血易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。本研究輕度認(rèn)知損害患者僅表現(xiàn)為大腦中動脈血流動力學(xué)改變，基底動脈未見異常，考慮與此有關(guān)。

由于受到顳窗透聲的影響，對于老年患者尤其是老年女性患者，TCD可能無法經(jīng)顳窗獲得準(zhǔn)確的腦血流動力學(xué)數(shù)據(jù)，而且，TCD結(jié)果易受檢測者臨床經(jīng)驗和主觀的影響，這些均限制其臨床應(yīng)用。

綜上所述，在尚未發(fā)生的癡呆前期階段即輕度認(rèn)知損害，即已出現(xiàn)腦血流動力學(xué)異常，大腦中動脈搏動指數(shù)越高、認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。因此，對于存在認(rèn)知功能障礙的患者，臨床應(yīng)早期常規(guī)進(jìn)行TCD檢查，對搏動指數(shù)升高應(yīng)予以高度重視，早期診斷輕度認(rèn)知損害并及時干預(yù)，對改善患者認(rèn)知功能并延緩疾病進(jìn)展具有重要意義。

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Study on the correlation between cerebral hemodyna mics and cognitive function in patients with mild cognitive impairment

CHEN Zhu-lin,HUANG Guang,XU Bin,WANG Jun-fang,GUO Chang-hong,WANG Hai-liang
Department of Neurology,Fuxing Hospital,Capital Medical University,Beijing 100038,China
< class="emphasis_italic">Corresponding author:HUANG Guang(Email:hsmmt@sina.com)

HUANG Guang(Email:hsmmt@sina.com)

ObjectiveTo study the characteristics of cerebral hemodynamics and the correlation with cognitive function in patients with mild cognitive impairment(MCI).MethodsA total of 80 cases were divided into MCI group(N=40)and control group(N=40).Mini-Mental State Examination(MMSE) and Montreal Cognitive Assessment(MoCA)were used to evaluate the cognitive function of 2 groups. Bilateral middle cerebral artery(MCA)and basilar artery(BA)were examined by means of transcranial Doppler(TCD)ultrasound to obtain mean flow velocity(MFV),pulsatility index(PI),resistance index(RI) and the ratio of peak systolic velocity to end-diastolic velocity(S/D)in all subjects.ResultsCompared with control group,PI(P=0.023)and RI(P=0.035)of MCA were significantly increased in MCI group. The differences in MFV,S/D and hemodynamic indexes of BA had no significance between 2 groups(P＞0.05,for all).The rate of abnormal PI of MCA in MCI group was higher than that in control group[45% (18/40)vs.20%(8/40);χ2=4.615,P=0.032].Pearson correlation analysis showed that PI of MCA had negative correlation with MoCA score in MCI group(r=-0.382,P=0.036),and no correlation with MMSE score(P＞0.05).MFV,RI and S/D of MCA and MFV,PI,RI and S/D of BA had no correlation with MoCA and MMSE scores(P＞0.05,for all).MCI group was further divided into subgroups according to PI,and MoCA score was significantly lower in abnormal PI subgroup than that in normal PI subgroup[(18.57±3.02)score vs.(23.41±2.78)score;t=3.914,P=0.015].ConclusionsCerebral hemodynamics in MCI patients was changed.The cognitive impairment was closely related to the increase of PI in MCA.

Cognition disorders;Hemodynamics;Middle cerebral artery;Basilar artery; Ultrasonography,Doppler,transcranial

2016-11-23）

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.01.011

北京市西城區(qū)優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助項目（項目編號：20140036）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京復(fù)興醫(yī)院青年科研基金資助項目（項目編號：2014YQN07）

100038首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京復(fù)興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

黃光（Email：hsmmt@sina.com）