楊健

【摘要】 胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程較為復(fù)雜，在此過(guò)程中不但會(huì)涉及基因突變，還會(huì)涉及細(xì)胞中信傳導(dǎo)通路改變。細(xì)胞中重要的一種信號(hào)傳導(dǎo)通路為磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，參與了胃癌侵襲與轉(zhuǎn)移過(guò)程，可對(duì)多種刺激作用誘發(fā)的機(jī)體胃癌細(xì)胞凋亡進(jìn)行有效抑制，對(duì)血管的形成與細(xì)胞的周期進(jìn)展產(chǎn)生促進(jìn)作用。高爾基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）基因及其表達(dá)產(chǎn)物在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。本文主要對(duì)COLPH3、PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系進(jìn)行探究，旨在為臨床治療提供有效的參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 COLPH3； PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路； 胃癌； 發(fā)生； 發(fā)展

胃癌是一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，病發(fā)率、死亡率居各類消化道惡性腫瘤的第一位[1]。近年來(lái)隨著人口老齡化的加劇，飲食結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致胃癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重降低了人們的生活質(zhì)量，威脅人們的身體健康[2]。胃癌的誘發(fā)因素較多，如慢性胃炎、飲食不規(guī)律、吸煙、酗酒等[3]。目前尚無(wú)法明確胃癌的主要發(fā)病機(jī)制，但普遍認(rèn)為胃癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程是復(fù)雜的、多步驟、多因素漸進(jìn)過(guò)程，此過(guò)程中信號(hào)傳導(dǎo)通路會(huì)發(fā)生異常改變[4]。磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路作為人體細(xì)胞中重要的一條信號(hào)傳導(dǎo)通路，可對(duì)下游多種效應(yīng)分子活化狀態(tài)產(chǎn)生影響，在細(xì)胞中起著促進(jìn)增殖、抑制凋亡的作用，與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展緊密相關(guān)[5-6]。研究顯示在胃癌的發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中，人體細(xì)胞中存在多基因變異、多基因參與現(xiàn)象，且其表達(dá)蛋白質(zhì)也參與了胃癌疾病的調(diào)控[7]。

1 高爾基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）概述及與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系

GOLPH3是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種癌基因，也被稱為MIDAS、GPP34、GMx33，編碼基因?yàn)?p13，是一種高爾基體基質(zhì)蛋白[8-9]。GOLPH3作為高度保守的蛋白，分子量大小為34 kDa，該基因最初發(fā)現(xiàn)于對(duì)小鼠的高爾基體蛋白組學(xué)進(jìn)行分析的過(guò)程中[10]。研究表明，G0LPH3表達(dá)出現(xiàn)在多種惡性腫瘤組織中，如胃腸間質(zhì)瘤、乳腺癌、人腦膠質(zhì)瘤、卵巢癌等[11]。近期相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道由微陣列比較基因組雜交技術(shù)分析多種腫瘤細(xì)胞基因組時(shí)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞基因組上的5p13區(qū)域經(jīng)常出現(xiàn)拷貝數(shù)大量擴(kuò)增現(xiàn)象，采取熒光原位雜交技術(shù)進(jìn)一步證實(shí)了在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種腫瘤組織芯片內(nèi)5p13區(qū)再次出現(xiàn)了拷貝數(shù)大量擴(kuò)增現(xiàn)象[12]。而通過(guò)詳細(xì)測(cè)繪黑色素瘤細(xì)胞基因組集中的擴(kuò)增區(qū)域，發(fā)現(xiàn)最低限共同區(qū)域獲得了GOLPH3、Submergence-1（SUB1）、ZFR、MTMR12四個(gè)基因[13]。通過(guò)對(duì)肺癌細(xì)胞基因組中SUB1、GOLPH3兩個(gè)基因表達(dá)的深入研究，發(fā)現(xiàn)其和5p13區(qū)持貝數(shù)的狀態(tài)具有密切關(guān)系，再通過(guò)對(duì)SUB1、GOLPH3兩個(gè)基因進(jìn)行互補(bǔ)脫氧核糖核酸（complementary，cDNA）基因擴(kuò)增與RNA干涉（RNA interference，RNAi）基因敲除后，可證實(shí)GOLPH3極有可能是癌癥激活靶點(diǎn)之一[14]。文獻(xiàn)[15]報(bào)道采用Westem Blotting方法與RT-PCR方法對(duì)G0LPH3信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）和蛋白進(jìn)行檢測(cè)，可發(fā)現(xiàn)G0LPH3在人腦膠質(zhì)瘤中有表達(dá)，且其表達(dá)強(qiáng)度大小可反映人體腦膠質(zhì)瘤的實(shí)際病理分級(jí)。因此可將G0LPH3強(qiáng)度大小作為腦膠質(zhì)瘤的惡性程度的輔助判斷方式。

2 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路概述及與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系

PI3K是一種復(fù)合體，存在于細(xì)胞質(zhì)中，是組成磷脂激酶的重要成分。將PI3K根據(jù)催化亞單位與作用底物可分為3型[16]。目前PI3K-I型是研究最為廣泛的PI3K類型，可被細(xì)胞表面的受體激活，其作為異源二聚體，組成結(jié)構(gòu)為1個(gè)調(diào)節(jié)亞基與

1個(gè)催化亞基。PI3K-I型催化亞基又可分為兩個(gè)亞型，即IB、IA，其中IB是由G蛋白連接受體傳遞信號(hào)，IA是由酪氨酸激酶連接受體傳遞信號(hào)[17]。在PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路中始動(dòng)因子為PI3K，且PI3K在蛋白激酶B的激活過(guò)程中占據(jù)非常重要的地位[18]。具體體現(xiàn)為：（1）PI3K的激活是基于細(xì)胞外生長(zhǎng)因子等多種因素的作用，激活后，其可在細(xì)胞膜中產(chǎn)生3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇與3，4二磷酸磷脂酰肌醇，而3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇與3，4二磷酸磷脂酰肌醇是很多細(xì)胞活化的的關(guān)鍵步驟[19]。（2）在二磷酸磷脂酰肌醇作用下蛋白激酶B會(huì)有同二聚體產(chǎn)生，且處于部分激活狀態(tài)，在PH結(jié)構(gòu)域與3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇和的共同協(xié)助作用下，蛋白激酶B結(jié)合細(xì)胞膜并錨定，蛋白激酶B的活性由于二聚體得到進(jìn)一步的增強(qiáng)[20]。（3）蛋白激酶B活化部分從細(xì)胞膜中釋放出來(lái)， 進(jìn)而可到達(dá)細(xì)胞漿中促使生物學(xué)信號(hào)得以繼續(xù)傳遞。

Akt是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其組成部分為480個(gè)左右的氨基酸殘基，由于Akt的蛋白質(zhì)產(chǎn)物和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）高度同源，因此也被稱為蛋白激酶（protein kinase B，PKB）。Akt是PI3K的一種下游效應(yīng)分子，共有Akt1/2、Akt1、Akt23種亞型，這3種亞型80%的序列具有一致性，分子量為60 KD左右，且大部分功能相同[21]。

mTOR是重要的絲氨酸/蘇氨酸蠶白激酶之一，是PI3K/Akt/mT0R信號(hào)通路的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。PI3K/Akt/mT0R信號(hào)通路的激活在腫瘤細(xì)胞的多個(gè)方面均起著非常重要的作用，如腫瘤細(xì)胞的的生長(zhǎng)、增殖、分化及細(xì)胞周期調(diào)控等。mTOR是生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中心環(huán)節(jié)，若mTOR異?；钴S則會(huì)誘發(fā)機(jī)體惡性腫瘤形成[22]。研究發(fā)現(xiàn)mTOR在胃癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中會(huì)過(guò)度表達(dá)[23]。周睿卿等[24]研究表明mTOR在人體胃癌的發(fā)生、發(fā)展及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程中作用顯著，與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期（TNM staging system，TNM）、浸潤(rùn)深度關(guān)系密切。李建琦等[25]研究表明mTOR信號(hào)通路在人體胃癌中活化異常，且與人體胃癌下游重要靶點(diǎn)核糖體蛋白S6激酶（ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）的表達(dá)為正相關(guān)關(guān)系，因此，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中mTOR信號(hào)通路的激活占據(jù)非常重要的地位。

PI3K/AKT/mTOR通路在胃癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致人體多種細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)嚴(yán)重失調(diào)，促使細(xì)胞周期的進(jìn)程加快，對(duì)癌細(xì)胞的凋亡進(jìn)行抑制，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)人體形成腫瘤血管。具體作用機(jī)制為PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路可傳遞有絲分裂信號(hào)，上調(diào)細(xì)胞周期素（cyclin）、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶4等的翻譯，可促使細(xì)胞周期的運(yùn)行速度加快，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖與分化起到促進(jìn)作用[26]。在胃癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中由mTOR與起始因子4E結(jié)合蛋白1（eIF4 E-bind-ing protein 1，4E-BP1）、p70S6K等下游分子下傳生存信號(hào)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡進(jìn)行抑制。通過(guò)各種途徑對(duì)低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）進(jìn)行上調(diào)，促進(jìn)機(jī)體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)，腫瘤細(xì)胞的新生血管的形成增加，細(xì)胞外基質(zhì)降解。

綜上所述，GOLPH3基因是一種癌基因，當(dāng)其在人體細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，則會(huì)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生促進(jìn)作用。同時(shí)PI3K/Akt/mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤細(xì)胞中則會(huì)出現(xiàn)過(guò)度激活現(xiàn)象。而mTOR是PI3K/Akt/mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一種關(guān)鍵分子，間接表明了PI3K/Akt/mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了人體胃癌的發(fā)生及發(fā)展。因此在人體胃癌組織中同時(shí)檢測(cè)到到GOLPH3過(guò)度表達(dá)與mTOR活躍異常，則可進(jìn)一步了解胃癌的發(fā)生與發(fā)展，從而可為胃癌的臨床診斷及治療提供更多的有效的理論依據(jù)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]斯慶圖娜拉，劉磊.抑制自噬增加PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑引起的胃癌細(xì)胞死亡[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，19（9）：1457-1460.

[2]林賢東，胡丹，陳剛，等.PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路基因多態(tài)性與胃癌遺傳易感相關(guān)性[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2016，32（4）：361-365，369.

[3]潘理會(huì)，張平，李春輝，等.PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路在胃癌中的研究進(jìn)展[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，33（4）：324-327.

[4]程玉，李春輝.胃癌中Cx43與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30（5）：419-422.

[5] Chen G，Chen S M，Wang X，et al.Inhibition of chemokine（CXC motif） ligand 12/chemokine（CXC motif） receptor 4 axis（CXCL12/CXCR4）-mediated cell migration by targeting mammalian target of rapamycin（mTOR） pathway in human gastric carcinoma cells[J].The Journal of Biological Chemistry，2012，287（15）：12 132-12 141.

[6]宿恒川，孫福康.PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路及mTOR抑制劑在泌尿系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，32（5）：674-678.

[7]張丹丹，李慶林.PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與腫瘤[J].安徽醫(yī)藥，2012，16（3）：281-283.

[8] Zhang C H，Awasthi N，Schwarz M A，et al.The dual PI3K/mTOR inhibitor NVP-BEZ235 enhances nab-paclitaxel antitumor response in experimental gastric cancer[J].International Journal of Oncology，2013，43（5）：1627-1635.

[9]詹澤栩，韋尉元，曹穩(wěn)瓏，等.miR-1284過(guò)表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞中EIF4A1的影響[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2016，9（2）：97-101.

[10]劉慧，李鑫，胡騰鵬，等.PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑在淋巴瘤中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床，2016，43（5）：211-215.

[11] Tapia O，Riquelme I，Leal P，et al.The PI3K/AKT/mTOR pathway is activated in gastric cancer with potential prognostic and predictive significance[J].Virchows Archiv：an International Journal of Pathology，2014，465（1）：25-33.

[12]張保豫，侯博，何海勇，等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞凋亡的機(jī)制[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2016，37（2）：183-189.

[13]肖晨，蘇東星，潘志剛，等.抑癌基因p16在疣狀胃炎和胃癌中的表達(dá)及其意義[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2011，4（4）：303-305.

[14]周志平，郭延塔，余外市，等.高爾基磷酸化蛋白3在胃癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015，32（3）：467-469.

[15]王夢(mèng)陽(yáng)，劉興洲.PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在FCDⅡb型發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（4）：415-417.

[16]柳望舒，俞松.PI3 K/AKt/mTOR信號(hào)通路與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2016，13（4）：20-23.

[17]謝芳，賴銘裕，農(nóng)云翠，等.沉默GOLPH3基因?qū)ξ赴┘?xì)胞增殖、凋亡的影響及機(jī)制探討[J].山東醫(yī)藥，2016，56（10）：7-9.

[18]潘地鈴，張聲，王行富，等.CDH17表達(dá)及其SNPs在胃癌發(fā)生發(fā)展中的意義[J].中國(guó)腫瘤臨床，2015，42（19）：957-962.

[19]吳永勇.試析血管內(nèi)皮抑素及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子在人胃癌組織中的表達(dá)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（22）：151-153.

[20] Cao Yubo，Qu Jinglei，Li Ce，et al.Celecoxib sensitizes gastric cancer to rapamycin via inhibition of the Cbl-b-regulated PI3K/Akt pathway[J].Tumour Biology：the Journal of the International Society for Onco Developmental Biology and Medicine，2015，36（7）：5607-5615.

[21]梁君銘，曾寬，駱雪梅，等.胃癌患者VEGF及SSTR表達(dá)及與胃癌的相關(guān)性研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（28）：35-37.

[22]葉石才，孫碧蘭，黃昕，等.Eph受體酪氨酸激酶A2和CD133在胃癌組織的表達(dá)及其與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015，32（1）：165-167.

[23]戎瑞洲，韓志偉，李曙晶，等.ZNF451和TGF-β在胃癌中的表達(dá)及其與臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（23）：1-5.

[24]周睿卿，龔玉萍，邢宏運(yùn)，等.人胚胎干細(xì)胞Pten基因表達(dá)及PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路下游蛋白的磷酸化[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（49）：9207-9210.

[25]李建琦，陳敏，張松，等.PPIs抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞的化療多藥耐藥[J].胃腸病學(xué)，2012，17（10）：579-586.

[26]滕玥，戴冬秋，沈文靜，等.hMLH1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化在胃癌階段性發(fā)生發(fā)展中的作用[J].中華胃腸外科雜志，2015，16（2）：166-170.

（收稿日期：2017-01-13） （本文編輯：程旭然）