芹菜素防治2型糖尿病的研究進展

宋秀道,馬 錦

(1.蘇州市中醫(yī)醫(yī)院,蘇州市吳門醫(yī)派研究院,江蘇蘇州 215009；2.蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,江蘇蘇州 215025)

芹菜素防治2型糖尿病的研究進展

宋秀道1,馬 錦2,*

(1.蘇州市中醫(yī)醫(yī)院,蘇州市吳門醫(yī)派研究院,江蘇蘇州 215009；2.蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,江蘇蘇州 215025)

本文擬整合目前關(guān)于芹菜素用于預(yù)防和治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和肥胖的研究成果,重點強調(diào)芹菜素可作用于β細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞以及骨骼肌細(xì)胞上的各種分子靶點,調(diào)節(jié)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),而保護β細(xì)胞功能和改善外周組織胰島素敏感性,對進一步開發(fā)芹菜素衍生的一些功能性食物作為糖尿病的替代療法具有指導(dǎo)意義。同時討論芹菜素藥理作用研究中存在的爭議,以及后續(xù)研究中需要加強的方面。

芹菜素,2型糖尿病,信號轉(zhuǎn)導(dǎo),研究進展

隨著人類生活水平及生活習(xí)慣的改變,2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus,T2DM)迅速增加,日益成為了嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。據(jù)2015年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)公布的數(shù)據(jù)顯示,糖尿病死亡率大于艾滋病、結(jié)核病、瘧疾死亡率的總和,且全球糖尿病患者數(shù)量達4.15億人[1]。在我國患病人群中,以T2DM為主,占93.7%,其中成人T2DM占90%,且患者的平均身體質(zhì)量指數(shù)(BMI,Body Mass Index)在24 kg/m2左右。但隨著肥胖在全球兒童、青少年中蔓延,2型糖尿病不再是成人特有的“富貴病”,近年來18歲以下的人群T2DM患病率顯著增加,且呈現(xiàn)逐年增長的趨勢,勢頭已超越兒童、青少年1型糖尿病(T1DM)[2]。因此,糖尿病“年輕化”趨勢是一個嚴(yán)重的社會公共健康問題,應(yīng)引起足夠的重視。雖然對于T2DM的發(fā)病機制及治療有一定的了解,但是目前還缺乏統(tǒng)一的觀點,尤其針對兒童、青少年T2DM藥物的開發(fā)研究十分有限。

芹菜素是人類飲食中主要的黃酮類化合物之一,黃酮類化合物是植物色素的一大類,主要由植物合成,有一個共同的母核結(jié)構(gòu)2-苯基色原酮,具體分為黃酮(2-苯基色原酮)、黃酮醇、黃烷醇、黃烷酮、花色素、二氫黃酮醇、異黃酮以及查爾酮八大類[3]。流行病學(xué)研究及其Meta分析表明了富含黃酮類化合物的功能性食物的攝入對年齡與代謝相關(guān)疾病如癌癥、心血管疾病、糖尿病、骨質(zhì)疏松以及各種神經(jīng)退行性病變起到積極預(yù)防和控制作用[4-6]。因此,近年來對黃酮類化合物在生理和病理狀態(tài)下的生物學(xué)效應(yīng)的研究越來越活躍,這些化合物新的藥理學(xué)活性也被逐漸發(fā)掘[7-8]。大量體外及動物實驗研究也充分表明飲食中黃酮類化合物可改善糖、脂代謝,在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面有重要作用[9-10]。芹菜素廣泛存在于日常蔬菜(如歐芹、洋蔥、茶葉等)、水果(橘子、植物性飲料、葡萄酒)以及一些調(diào)味品(如胡椒)中[11-12]。除普遍存在于日常飲食中之外,芹菜素也存在于傳統(tǒng)的植物藥中,如西番蓮科植物西番蓮(PassifloracaeruleaL.)與菊科植物甘菊(ChrysanthemumlavandulifoliumLingetShih),已經(jīng)被用于治療慢性病有幾百年的歷史[9]。近年來有關(guān)芹菜素的抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒以及抗癌活性已經(jīng)得到了廣泛研究并已有相關(guān)綜述報道[13-15]。新近的大量文獻報道了芹菜素的新的生物學(xué)活性,分子靶點以及作用機制。芹菜素及其衍生物在預(yù)防肥胖和糖尿病方面起到積極作用[16-17]。本文綜述最近5年內(nèi)關(guān)于芹菜素用于預(yù)防和治療糖尿病和肥胖的研究成果,重點論述芹菜素在保護胰島β細(xì)胞功能和改善外周組織胰島素敏感性方面的作用。芹菜素在防治代謝性紊亂方面顯示出潛在的應(yīng)用前景,因而芹菜素衍生的一些功能性食物都有用來作為糖尿病的替代療法的可能。這些臨床前研究是及時的與迫切的,為有效性的天然化合物進入臨床階段提供可靠的依據(jù)。

1 2型糖尿病發(fā)病機制及治療

T2DM是遺傳與環(huán)境因素共同作用形成的多基因遺傳性復(fù)雜疾病,而基因和環(huán)境都是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和β細(xì)胞功能障礙的重要決定因素。因此,目前普遍認(rèn)為在成人與兒童T2DM發(fā)病機制中,IR與β細(xì)胞功能障礙都是發(fā)病的兩個主要環(huán)節(jié),但是對于確切的機制,在過去很長一段時間內(nèi)存在爭議。一部分學(xué)者認(rèn)為IR是T2DM發(fā)病機制,而胰島β細(xì)胞功能障礙是其后期的表現(xiàn)[18]。然而,隨著研究進一步發(fā)現(xiàn),正常血糖波動是在一個非常窄的范圍內(nèi)進行的,且這種血糖穩(wěn)態(tài)受體內(nèi)胰島素、血糖組成的反饋環(huán)調(diào)控[19]。因此在生理狀態(tài)下,為了維持血糖處于正常穩(wěn)態(tài),胰島β細(xì)胞的分泌量和組織對胰島素敏感性之間不斷處于相互協(xié)調(diào)的動態(tài)。當(dāng)胰島素對靶組織的生理效應(yīng)處于良好狀態(tài)時,β細(xì)胞只需要分泌適量的胰島素即可維持基礎(chǔ)狀態(tài)及進食后血糖處于正常范圍。然而當(dāng)某種因素如肥胖等使胰島素對靶組織的敏感性降低即出現(xiàn)IR,β細(xì)胞需要代償分泌更多的胰島素來抵消IR,只有β細(xì)胞功能障礙,才會導(dǎo)致肝臟葡萄糖產(chǎn)生增多,肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取減少,血糖開始升高[20]。在兒童、青年中,由于飲食結(jié)構(gòu)改變和體力活動減少,肥胖兒童有明顯增多,而肥胖是IR重要的危險因素,與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[21-22]?？偟膩碚f,肥胖伴IR者,β細(xì)胞健康,可保持糖代謝正常,不出現(xiàn)糖耐量受損;而肥胖伴IR者,β細(xì)胞有缺陷,即出現(xiàn)糖代謝異常;即便肥胖不伴IR者出現(xiàn)正常范圍內(nèi)的血糖水平增加,也是β細(xì)胞功能持續(xù)下降的結(jié)果。因此β細(xì)胞功能障礙是T2DM發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)。雖然我們對IR和β細(xì)胞功能障礙在T2DM發(fā)病過程中的重要性有了一定的了解,但是對于如何預(yù)防和治療T2DM,我們還需要更長的研究。

T2DM發(fā)病率的增加刺激了許多安全降糖藥物的出現(xiàn)。這些降糖藥物主要目的是降低高血糖,盡可能使血糖接近正常水平,預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,主要包括重組人胰島素制劑、胰島素促泌劑(有些可以抑制胰高血糖素分泌)以及增強胰島素敏感性的藥物。這些藥物在控制高血糖和T2DM的其他型癥狀方面發(fā)揮著廣泛有效的作用。但是他們的治療效果更多的體現(xiàn)在癥狀的控制,而且一些藥物治療的個體化差異以及副反應(yīng)的發(fā)生導(dǎo)致治療效果不佳[23]。因此,需要進行更多的研究用于發(fā)現(xiàn)肥胖與糖尿病的更為有效的治療方法,從天然產(chǎn)物中尋找具有改善代謝性紊亂作用的化合物的開發(fā)研究日益受到人們重視。

2 芹菜素抗糖尿病作用

2.1 改善糖尿病動物模型高血糖

Sunanda panda等[16]研究發(fā)現(xiàn),芹菜素(0.78 mg/kg)灌胃10 d可顯著降低四氧嘧啶(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠空腹血糖水平。相似的,STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腹腔注射芹菜素(4 mg/kg)7 d,其空腹高血糖明顯降低,口服糖耐量顯著改善[24]。因此,與許多口服的抗高血糖藥物一樣,芹菜素能夠有效地控制糖尿病動物模型的高血糖水平。由于天然化合物的副作用相對少,大量新近的研究闡述了芹菜素在調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)方面的作用,主要與其作用于調(diào)控血糖的胰島、脂肪、肝臟以及骨骼肌組織有關(guān)。

2.2 保護胰島β細(xì)胞功能

2.2.1 抗氧化作用 T2DM患者出現(xiàn)明顯的胰島β細(xì)胞數(shù)量減少[25]。盡管β細(xì)胞減少的病理機制復(fù)雜,但糖脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及炎癥是主要的損傷機制。臨床上往往在常規(guī)降糖藥物的干預(yù)基礎(chǔ)上,應(yīng)用抗氧化劑治療糖尿病及其并發(fā)癥[26]。芹菜素(劑量>10 μmol/L)能顯著減弱2-脫氧-D核糖誘導(dǎo)的HIT-T15胰島β細(xì)胞凋亡,且此抑制效應(yīng)可能與其抗氧化作用以及對線粒體膜損傷的保護作用有關(guān)[27]。已有研究報道芹菜素可通過抑制環(huán)氧酶-2的表達而發(fā)揮抗氧化作用[28]。環(huán)氧酶-2是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素過程中一個關(guān)鍵的酶,其過表達與胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[29]。另外,抗氧化劑可以保護細(xì)胞免受于活性氧(ROS)自由基的損傷。ROS增加所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激使β細(xì)胞更容易死亡或發(fā)生功能障礙。而且,與其它類型的細(xì)胞相比,β細(xì)胞含有的抗氧化酶表達水平更低,從而導(dǎo)致其抗氧化能力低。在許多細(xì)胞中,芹菜素可通過靶向線粒體凋亡路徑減弱 ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷[30-31]。此外,氧化應(yīng)激所引發(fā)的炎癥也可以進一步改變正常β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)[32],這提示芹菜素保護β細(xì)胞功能與其抗炎活性有關(guān)。

2.2.2 抗炎作用 在糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展中,慢性炎癥是重要的因素之一[33]。許多研究表明,促炎癥因子如白介素(IL)-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-a對誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞發(fā)生凋亡至關(guān)重要[34]。芹菜素的抗炎作用已有大量文獻報道[35]。芹菜素可通過降低核因子亞基p65的磷酸化水平[36]、Toll樣受體(TLR)4的表達[37]、離子通道受體P2X7的表達[38],來抑制核因子(NF)-kB活化誘發(fā)的IL-1β和TNF-a表達的增加。脂肪組織或胰島組織IL-1β和TNF-a過多產(chǎn)生易導(dǎo)致β細(xì)胞死亡和胰島素抵抗的發(fā)生。已有研究報道芹菜素干預(yù)后能夠通過抑制NF-kB活化與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達,來保護RINβ細(xì)胞免受于IL-1β和干擾素-γ誘導(dǎo)的凋亡作用[39]。除了可使NF-kB失活以外,芹菜素也能夠通過調(diào)控多種信號通路來抑制LPS誘導(dǎo)的IL-1β和TNF-a的產(chǎn)生,如抑制caspase-1和ERK1/2的活化[40]。這些結(jié)果提示芹菜素保護β細(xì)胞功能可能通過抑制炎癥信號通路,這也進一步提示了,炎癥信號通路可能是芹菜素抗糖尿病的一個新的治療靶點,值得進一步研究。

2.3 增強外周組織對胰島素的敏感性,改善胰島素抵抗與脂代謝異常

2.3.1 調(diào)節(jié)AMPK活性和相關(guān)基因表達 絲裂酶原激活蛋白激酶(AMPK)是一個絲氨酸和酪氨酸激酶,能夠調(diào)控機體的能量平衡,是T2DM一線藥物二甲雙胍的主要靶點。二甲雙胍增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用,降低肝臟葡萄糖的輸出,增加肝臟對胰島素的敏感性,很少引起低血糖[41]。基于這幾方面的作用效應(yīng)、毒性小以及安全性有效性較好,二甲雙胍唯一被WHO批準(zhǔn)用于兒童、青少年T2DM口服降糖藥治療[42]。有研究報道,芹菜素處理能夠增加肝癌HepG2細(xì)胞中AMPK的磷酸化水平,而且芹菜素誘導(dǎo)的磷酸化效應(yīng)是二甲雙胍的200倍[43]。AMPK磷酸化后可抑制下游蛋白乙酰輔酶A羧化酶(ACC)-1與ACC-2的活性,而ACC-1與ACC-2分別是調(diào)控脂肪合成與脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶[44]。在HepG2細(xì)胞暴露于高糖條件下,芹菜素能夠抑制ACC的磷酸化,降低脂質(zhì)累積,此效應(yīng)由AMPK介導(dǎo)[43]。也有研究報道芹菜素能夠明顯的抑制高脂飲食對脂質(zhì)調(diào)節(jié)的負(fù)效應(yīng),包括降低高脂飲食造成的體重增加,肝臟脂肪積累[45]。另外,依賴AMPK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活能夠誘導(dǎo)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白調(diào)控的轉(zhuǎn)錄協(xié)同激活因子2的磷酸化,從而調(diào)控磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的轉(zhuǎn)錄失活[46-47]。PEPCK和G6Pase是糖異生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵酶,PEPCK和G6Pase基因表達上調(diào)時,糖異生增加,血糖水平升高,在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)方面起到關(guān)鍵作用,而糖異生過度激活時亦可導(dǎo)致代謝紊亂[48]。在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中灌服芹菜素10d后,血糖水平顯著降低,這與芹菜素抑制肝臟G6Pase的活性密切相關(guān)[24]。然而,AMPK活化是否是肝臟葡萄糖產(chǎn)生減少的必要因素依然不清楚。一些研究顯示,AMPK的活化能夠增強骨骼肌,脂肪,肝臟,胰腺組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT4)的表達以及膜轉(zhuǎn)位[49]。盡管Ono 等[50]報道了芹菜素能夠活化大鼠脂肪組織3T3-L1細(xì)胞AMPK,且呈劑量依賴性,但是研究者未進一步評價芹菜素對胰島素刺激的糖攝取效應(yīng)和GLUT4的表達。Nomur等[51]發(fā)現(xiàn)在MC3T3-G2PA6脂肪細(xì)胞中芹菜素與槲皮素能夠通過抑制胰島素依賴的GLUT4的膜轉(zhuǎn)位而顯著性抑制胰島素刺激的糖攝取,并進一步闡述了芹菜素介導(dǎo)的效應(yīng)歸功于其阻礙胰島素刺激的PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活,這與大多數(shù)報道,芹菜素能夠抑制腫瘤細(xì)胞PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相一致。Yang[52]通過采用單分子力譜和熒光成像的方法進一步證實了芹菜素抑制胰島素信號通路是通過阻斷胰島素與其受體的相互作用從而抑制胰島素誘導(dǎo)的胰島素受體發(fā)生二聚化作用。然而,在小鼠肌肉中GLUT4基因被破壞后可引起嚴(yán)重的IR和葡萄糖耐量降低[53]。芹菜素可損害正常脂肪細(xì)胞PI3K/Akt/GLUT4轉(zhuǎn)導(dǎo)是否又與芹菜素的降低糖尿病模型的高血糖效應(yīng)相矛盾。因為,STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腹腔注射芹菜素(1.5 mg/kg)28 d,其骨骼肌組織GLUT4表達顯著增加,空腹血糖水平降低[54]。新近研究發(fā)現(xiàn),槲皮素能夠?qū)υ诨A(chǔ)和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素刺激的GLUT4的轉(zhuǎn)位具有完全相反的效應(yīng)[55],這可能部分解釋了這個爭論。我們認(rèn)為PI3K與AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的芹菜素調(diào)控胰島素刺激的GLUT4的轉(zhuǎn)位在不同的狀態(tài)下可能是不同的,但是,精確的機制需要進一步的研究。

2.3.2 調(diào)節(jié)相關(guān)miRNA表達 MicroRNA(miRNA)是一類長度約為22 nt的內(nèi)源性單鏈小RNA。目前對miRNA相關(guān)疾病的研究顯示,miRNA參與糖尿病、肥胖以及腫瘤等大多數(shù)疾病的發(fā)病過程。近年來的研究已經(jīng)表明了,miRNA對血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)有重要作用,主要集中在對胰島素分泌和IR的調(diào)控。miRNA103和miRNA 107在肥胖小鼠中表達增加,沉默miRNA103/107可顯著改善胰島素敏感性與血糖穩(wěn)態(tài),而激活肝臟或脂肪中的miRNA103/107足以擾亂葡萄糖體內(nèi)平衡[56]。Ohno等[57]研究證實miRNA103過表達轉(zhuǎn)基因小鼠腹腔注射40 mg/kg的芹菜素14 d可通過抑制miRNA103的成熟來改善糖耐量。另外,miRNA122是一種肝臟特性的miRNA,參與調(diào)節(jié)糖脂代謝平衡,而且研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中高miRNA122水平與胰島素抵抗、肥胖、糖尿病等代謝異常性疾病密切相關(guān)[58]。Shibata 等人研究發(fā)現(xiàn)芹菜素能抑制人肝細(xì)胞系huh7miRNA122的表達[59],這提示miRNA122或可是芹菜素防治T2DM的潛在藥物靶點。

2.4 作用PPARγ、α-葡萄糖苷酶以及DPP-4酶等降糖藥靶點

過氧化酶體增殖物激活受體(PPARγ)和CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)轉(zhuǎn)錄因子是調(diào)控成脂肪分化最重要的兩個因子,其中PPARγ已是用來治療T2DM的噻唑烷二酮類降糖藥的作用靶點。目前已證實脂肪細(xì)胞分化與糖脂代謝紊亂引起的許多疾病如糖尿病、肥胖、癌癥等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),芹菜素能夠顯著性抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化,并進一步指出其與芹菜素能夠降低PPARγ和C/EBPα的表達密切相關(guān)[60]。

α-葡萄糖苷酶抑制劑已被第三次亞太地區(qū)糖尿病治療藥物指南推薦為降低餐后血糖的一線藥物。已有研究表明,芹菜素可顯著抑制鼠腸α-葡萄糖苷酶的活性[61],這提示芹菜素可用于降低糖尿病患者的餐后血糖,也為糖尿病及其高?；颊唢嬍彻芾硖峁┛茖W(xué)依據(jù)。

二肽基肽酶4(DPP4)抑制劑是目前備受關(guān)注的一類新型口服降糖藥。Jagan等[62]報道芹菜素能夠與DDP-4酶活性位點的Glu206結(jié)合。并且進一步通過給予高糖和高脂飲食喂食的大鼠灌服芹菜素(1.5 mg/kg)30 d,研究發(fā)現(xiàn),血清DPP-4酶活性下降與空腹血糖水平降低,這提示DPP4酶或是芹菜素防治T2DM的潛在藥物靶點,值得進一步研究。

2.5 其它

芹菜素在抗糖尿病并發(fā)癥發(fā)面也顯示出一定程度的作用。糖尿病慢性并發(fā)癥主要與大血管、微血管病變有關(guān),而研究發(fā)現(xiàn)芹菜素能夠抑制高糖和TNF-a誘導(dǎo)的細(xì)胞間細(xì)胞粘附分子(ICAM)-1、血管細(xì)胞粘附分子(VCAM)-1以及閉合素等血管內(nèi)皮功能相關(guān)分子表達的增加[63]。新近研究證實了STZ和高脂飲食共同誘導(dǎo)的糖尿病大鼠灌胃50 mg/kg的芹菜素6周可明顯改善糖脂代謝與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[64]。

3 前景與展望

總之,流行病學(xué)及體內(nèi)外研究均證實了飲食中的芹菜素在防治糖尿病方面的作用,具有潛在的應(yīng)用前景。芹菜素主要通過作用胰島與外周組織的信號通路發(fā)揮抗糖尿病作用,如保護胰島β細(xì)胞數(shù)量、功能與增加外周組織胰島素敏感性。另外,本文也主要綜述芹菜素調(diào)控血糖平衡的分子機制。然而,對芹菜素在體內(nèi)的吸收,分布,代謝等研究甚少,尤其是最新的一些研究證實黃酮類化合物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物也具有調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的作用。因此,對于芹菜素在體內(nèi)的維護血糖平衡是否有一部分是由于其代謝產(chǎn)物的作用,值得進一步研究。而且芹菜素的抗糖尿病作用研究大多處于體外實驗和動物模型階段,與臨床實際應(yīng)用還有一定的距離,還有待進一步研究。

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Research progress on prevention and treatment of T2DM with apigenin

SONG Xiu-dao1,MA Jin2，*

(1.Suzhou Academy of Wumen Chinese Medicine,Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Suzhou 215009,China; 2.Children’s Hospital of Soochow University,Suzhou 215025,China)

This review attempts to integrate the current knowledge about apigenin for potential to treat and prevent diabetes and obesity,also the mechanisms coupling signaling pathways manipulated by apigenin to improveβ-cells function and insulin sensitive involving of the multitude of cell signaling pathways in pancreas,liver,skeletal muscle or adipose tissues were emphasized on. Apigenin shows great promise,which implies that apigenin derived from functional foods offer a novel and important approach for prevention of obesity and diabetes. The controversies and uncertainties in the pharmacology of apigenin that require resolution in future studies were also discussed.

apigenin;Type 2 diabetes mellitus;signaling pathways;research progress

2016-10-28

宋秀道(1990-)，男，碩士，藥師，研究方向：天然產(chǎn)物活性研究，E-mail:songxiudao0109@163.com。

*通訊作者:馬錦(1989-)，女，碩士，藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail:majin0912@163.com。

蘇州市“科教興衛(wèi)”青年科技項目(KJXW2014027)。

TS201.1

A

1002-0306(2017)09-0386-06

10.13386/j.issn1002-0306.2017.09.066