余 敏，詹 青

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200137

綜述

神經(jīng)電生理技術(shù)在膿毒癥相關(guān)性腦病中的應(yīng)用

余 敏，詹 青

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200137

膿毒癥相關(guān)性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是指由全身性炎性反應(yīng)引起的一種彌漫性大腦功能障礙，在臨床上常被漏診。目前，仍缺乏統(tǒng)一而確定的SAE診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷主要依據(jù)于臨床表現(xiàn)、電生理檢查及神經(jīng)影像學(xué)檢查。神經(jīng)電生理技術(shù)可早于計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像學(xué)檢查監(jiān)測(cè)到SAE患者病情的變化，且具有無(wú)創(chuàng)性、可重復(fù)進(jìn)行床旁操作以及快捷的優(yōu)點(diǎn)。本文對(duì)腦電圖或連續(xù)腦電圖監(jiān)測(cè)、體感誘發(fā)電位、經(jīng)顱多普勒超聲等神經(jīng)電生理技術(shù)在SAE中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

膿毒癥相關(guān)性腦??；神經(jīng)電生理技術(shù)；連續(xù)腦電圖監(jiān)測(cè)；視頻腦電圖監(jiān)測(cè)；體感誘發(fā)電位；經(jīng)顱多普勒超聲

詹 青

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zhanqing@#edu.cn

To cite: YU M, ZHAN Q. Application of neuro-electrophysiological techniques in sepsis-associated encephalopathy. J Neurol and Neurorehabil,2017, 13(2):80-84.

膿毒癥相關(guān)性腦?。╯epsis-associated encephalopathy，SAE）是指在無(wú)臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在直接感染或者其他類型腦?。ㄈ绺涡曰蚰I性腦病等）的情況下，由全身炎性反應(yīng)引起的彌漫性大腦功能障礙[1-2]，是膿毒癥嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。各文獻(xiàn)報(bào)道的SAE發(fā)病率差距較大（范圍：9％～71％）[3-4]，這可能與尚缺乏統(tǒng)一的SAE診斷標(biāo)準(zhǔn)以及研究人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不同有關(guān)。相較而言，重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）的SAE發(fā)病率較高，國(guó)外報(bào)道ICU中70％以上的全身嚴(yán)重性感染患者可發(fā)生SAE[5]，其病死率為33％～39％，且病死率隨格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評(píng)分的降低而升高[4]。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，在住院的膿毒癥患者中，SAE發(fā)病率為55.81％，病死率為28.33％，明顯高于無(wú)SAE的患者[6]。由此可見(jiàn)，感染后合并腦功能障礙的患者的預(yù)后明顯變差。因此，早期識(shí)別SAE并進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)，對(duì)阻止或延緩膿毒癥的進(jìn)展具有重要意義。

然而，目前診斷SAE仍主要依賴于臨床表現(xiàn)、電生理檢查及神經(jīng)影像學(xué)檢查，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)；且由于鎮(zhèn)靜藥物的使用、患者存在器質(zhì)性腦病以及患者的神經(jīng)系統(tǒng)存在潛在的損害性疾病等綜合性因素，導(dǎo)致SAE的臨床癥狀易被忽略，易發(fā)生漏診。在疾病發(fā)生或病情出現(xiàn)變化時(shí)，細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及其代謝功能以及微循環(huán)最先發(fā)生改變，隨后才出現(xiàn)組織結(jié)構(gòu)的變化。因此，神經(jīng)電生理技術(shù)可早于計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像學(xué)檢查方法，監(jiān)測(cè)到病情的變化；并且，神經(jīng)電生理技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)性、可重復(fù)進(jìn)行床旁操作以及快捷的優(yōu)勢(shì)。本文圍繞神經(jīng)電生理技術(shù)在早期識(shí)別SAE及預(yù)后評(píng)估中的作用進(jìn)行綜述。

1 腦電圖（electroencephalogram，EEG）或連續(xù)腦電圖（continuous electroencephalogram，cEEG）監(jiān)測(cè)在SAE中的應(yīng)用

隨著電生理信息的收集和分析技術(shù)以及抗干擾能力的不斷進(jìn)步，EEG和cEEG在腦功能評(píng)估、預(yù)后判斷、昏迷病因的鑒別、癲癇診斷及治療等方面均顯示出顯著的優(yōu)勢(shì)，并且可以開(kāi)展床旁操作，因此在ICU中得到了廣泛的應(yīng)用。

目前主要基于癥狀和體征診斷SAE，尚缺乏統(tǒng)一而完善的診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期確診SAE較為困難，而EEG和cEEG能夠在早期較準(zhǔn)確地反映大腦神經(jīng)細(xì)胞的功能狀態(tài)，因此可以為SAE的早期診斷和預(yù)后評(píng)估提供客觀依據(jù)。通過(guò)監(jiān)測(cè)SAE患者的EEG，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者存在背景異常、周期和節(jié)律改變、癲癇樣活動(dòng)或癲癇持續(xù)狀態(tài)[7-9]。背景異常表現(xiàn)為背景活動(dòng)減慢，包括彌漫性慢波、持續(xù)θ波和慢δ波或爆發(fā)抑制，存在或缺乏自主背景變異。周期和節(jié)律改變表現(xiàn)為三相波和周期性癲癇節(jié)律改變、額區(qū)間斷性節(jié)律性δ活動(dòng)、假周期性一側(cè)癲癇樣放電或雙側(cè)癲癇樣放電和發(fā)作期異常。國(guó)外的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠進(jìn)行EEG監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在全身血流動(dòng)力學(xué)未發(fā)生顯著變化的情況下，α波明顯下降（被視為腦部局部血流減少的跡象）。由此可見(jiàn)，EEG監(jiān)測(cè)對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)腦低灌注可能具有重要的意義[10-11]。

一般而言，EEG改變與感染后的病理變化及其嚴(yán)重程度以及臨床癥狀之間存在良好的對(duì)應(yīng)關(guān)系。病期不同，EEG變化亦不同；臨床癥狀越嚴(yán)重，EEG檢查結(jié)果的異常率也越高；異常程度越明顯，預(yù)后就越差。感染早期即可觀察到顯著的EEG改變，早期病情較輕者以θ波活動(dòng)為主，嚴(yán)重者可出現(xiàn)高波幅δ波、θ波或局限性慢活動(dòng)。Young等[12]將EEG表現(xiàn)分為6級(jí)：Ⅰ級(jí)，δ/θ＞50％（非θ昏迷）；Ⅱ級(jí)，三相波；Ⅲ級(jí)，爆發(fā)-抑制活動(dòng)；Ⅳ級(jí)，α/θ紡錘波昏迷（無(wú)反應(yīng)性）；Ⅴ級(jí)，癲癇樣活動(dòng)（非爆發(fā)抑制形式）；Ⅵ級(jí)，平坦波。由此可見(jiàn)，與臨床嚴(yán)重度相關(guān)的EEG變化包括從慢頻波的增加至出現(xiàn)額外三相波，甚至是嚴(yán)重情況下的爆發(fā)抑制[13]。EEG分級(jí)與預(yù)后呈正相關(guān)，因此可被作為評(píng)估嚴(yán)重膿毒癥患者神經(jīng)功能預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)。

此外，利用EEG監(jiān)測(cè)還能發(fā)現(xiàn)約41.7％的膿毒癥患者存在癇樣放電，其中非驚厥性癲癇或非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生率較高（25.0％），且絕大多數(shù)發(fā)生于預(yù)后不良患者。非驚厥性癲癇和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)是以意識(shí)障礙為主的癲癇類型，不伴有明顯的抽搐，在臨床中易被忽略。在神經(jīng)內(nèi)科ICU中，非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生率較高。Claassen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在各種明確原因所致的昏迷患者中，26％患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，23％患有腦腫瘤，18％的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者有連續(xù)的癇樣放電。本課題組曾對(duì)神經(jīng)內(nèi)科ICU中41例昏迷患者行床旁視頻EEG檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非驚厥性癲癇發(fā)生率為24.39％[15]。由此可見(jiàn)，EEG是最常用的檢查非驚厥性癲癇和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的有效手段，并且能夠指導(dǎo)其治療。不過(guò)，EEG對(duì)SAE的診斷仍缺乏特異性。

2 體感誘發(fā)電位（somatosensory evoked potential，SEP）在SAE中的應(yīng)用

SEP是常見(jiàn)的感覺(jué)誘發(fā)電位之一，是當(dāng)感覺(jué)器官、感覺(jué)神經(jīng)或感覺(jué)傳導(dǎo)途徑上任何一點(diǎn)受到刺激時(shí)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)引導(dǎo)出的電位，其不受意識(shí)、睡眠、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物的影響，可以準(zhǔn)確而客觀地判斷顱腦損傷患者的病情和預(yù)后[16]，并且對(duì)顱腦損傷患者病情和預(yù)后的判斷要優(yōu)于腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（brain stem auditory evoked potential，BAEP）和視覺(jué)誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）。推測(cè)可能的原因是，SEP檢測(cè)的神經(jīng)通路貫穿整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此能夠更加全面而系統(tǒng)地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)。

自20世紀(jì)70年代起，就有許多學(xué)者開(kāi)始應(yīng)用SEP來(lái)評(píng)估顱腦損傷患者的預(yù)后。迄今為止，國(guó)內(nèi)外的許多學(xué)者已提出10余種SEP分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其中Judson標(biāo)準(zhǔn)[16]和Zentner標(biāo)準(zhǔn)[17]是具有代表性且最常使用的2種分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。目前已有研究證實(shí)，Judson標(biāo)準(zhǔn)的SEP分級(jí)更適合于早期評(píng)價(jià)腦功能缺損程度及判斷預(yù)后[18]。

此外，國(guó)外研究以膿毒癥模型為基礎(chǔ)，通過(guò)監(jiān)測(cè)EEG和SEP改進(jìn)了SAE模型的建立[19]。SEP已被認(rèn)為是一種可用于評(píng)估SAE嚴(yán)重程度的技術(shù)。張曉婷等[20]采用盲腸結(jié)扎穿刺術(shù)復(fù)制了膿毒癥大鼠模型，可以較好地模擬人類膿毒癥時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)、炎性反應(yīng)和代謝功能的變化；通過(guò)電生理技術(shù)，觀察膿毒癥病程中不同時(shí)期大鼠皮層SEP（cortical SEP，CSEP）的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膿毒癥組大鼠隨術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，其正負(fù)波潛伏期逐漸延長(zhǎng)，12、16和20 h時(shí)的正負(fù)波潛伏期均較假手術(shù)組的相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)延長(zhǎng)，由此提示CSEP可以反映膿毒癥發(fā)展過(guò)程中腦功能狀態(tài)的改變，是判斷神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性的一個(gè)良好的指標(biāo)。神經(jīng)重癥領(lǐng)域的研究亦發(fā)現(xiàn)，連續(xù)的N20監(jiān)測(cè)具有較高的臨床評(píng)估應(yīng)用價(jià)值，觀察到不同的干預(yù)措施對(duì)誘發(fā)電位的效應(yīng)[21]。王齊芳等[22]采用EEG和SEP對(duì)膿毒癥無(wú)腦病組與SAE組腦電活動(dòng)的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)和比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAE患者在臨床診斷24 h內(nèi)的EEG可出現(xiàn)α波明顯下降、δ波增加，同時(shí)伴有SEP的變化，如P1振幅明顯降低，S-P1和N1-P2潛伏期明顯延長(zhǎng)。該研究進(jìn)一步證實(shí)了腦電活動(dòng)及SEP的變化可為早期SAE的發(fā)現(xiàn)提供重要的客觀依據(jù)。

3 經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler sonography，TCD）在SAE中的應(yīng)用

腦灌注發(fā)生變化可能是SAE發(fā)生的重要機(jī)制之一。膿毒癥可能引起腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的下降，進(jìn)而導(dǎo)致腦處于低灌注水平[23]。有研究采用TCD對(duì)相關(guān)患者進(jìn)行腦血流速度及有創(chuàng)動(dòng)脈血壓的測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)83％的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者出現(xiàn)腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的下降，在最初2 d即可出現(xiàn)腦灌注下降，進(jìn)而影響腦的功能[24]。還有研究采用TCD評(píng)估早期和晚期膿毒癥患者的靜態(tài)或動(dòng)態(tài)腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，通過(guò)比較大腦中動(dòng)脈血流速度增加之間的相位差，發(fā)現(xiàn)早期與晚期膿毒癥患者的腦灌注存在顯著差異，且動(dòng)脈血壓對(duì)腦灌注也存在顯著影響[25]。SAE患者的臨床表現(xiàn)常常具有波動(dòng)性，有研究顯示這可能與腦血流的變化和（或）腦微小血管的痙攣有關(guān)[26]。因此，監(jiān)測(cè)腦血管的血流灌注和顱內(nèi)壓對(duì)于監(jiān)測(cè)病情進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療具有重要的價(jià)值。

TCD技術(shù)的出現(xiàn)，極大地促進(jìn)了無(wú)創(chuàng)性腦循環(huán)研究的發(fā)展。TCD借助脈沖多普勒技術(shù)和2 MHz的發(fā)射頻率，經(jīng)過(guò)特定的顱骨透聲窗，可以獲得顱底動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而反映腦血管的功能狀態(tài)，為腦循環(huán)和腦血管病的診斷提供依據(jù)。TCD不能直接測(cè)量腦血流量，但研究證實(shí)大腦中動(dòng)脈的流速變化可以反映腦血流量的變化，因此可以據(jù)此來(lái)評(píng)價(jià)腦灌注[27]；或者可以通過(guò)觀察Wills環(huán)中有關(guān)血管中血流方向的變化，從而對(duì)側(cè)枝循環(huán)進(jìn)行評(píng)價(jià)；還可以通過(guò)多普勒儀記錄每一個(gè)心動(dòng)周期中紅細(xì)胞流動(dòng)所產(chǎn)生的頻移變化，以此換算成血流速度的變化。TCD監(jiān)護(hù)是國(guó)內(nèi)外報(bào)道最多的一種無(wú)創(chuàng)性顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)方法。Czosnyka等[28]應(yīng)用TCD技術(shù)無(wú)創(chuàng)性評(píng)估腦灌注壓，他們利用動(dòng)脈血壓、平均血流速度和舒張期血流速度的時(shí)間平均值來(lái)估算腦灌注壓，結(jié)果顯示實(shí)際腦灌注壓與腦灌注壓估計(jì)值之差的絕對(duì)值＜10 mmHg（1 mmHg＝0.133 3 kPa）者占82％，＜13 mmHg者占90％。此外，通過(guò)連續(xù)測(cè)量平均動(dòng)脈壓以及采用TCD檢測(cè)的平均血流速度和舒張期血流速度來(lái)估算腦灌注壓，結(jié)果顯示71％的檢查結(jié)果的估計(jì)誤差＜10 mmHg，84％的檢查結(jié)果的估計(jì)誤差＜15 mmHg，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)94％。由此可見(jiàn)，應(yīng)用TCD可以無(wú)創(chuàng)性地評(píng)估腦灌注壓的相對(duì)變化，因此具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 小結(jié)與展望

在對(duì)SAE進(jìn)行腦功能監(jiān)測(cè)時(shí)所采用的各種檢測(cè)方法均各有其優(yōu)缺點(diǎn)。EEG監(jiān)測(cè)可以準(zhǔn)確地反映大腦皮層功能；SEP不僅能夠檢測(cè)腦皮質(zhì)的功能，還能夠檢測(cè)腦干功能，且不受睡眠、意識(shí)、鎮(zhèn)靜藥物的影響，近年來(lái)主要用于危重癥、昏迷患者的預(yù)后判斷以及腦死亡的客觀判斷；利用TCD技術(shù)可以無(wú)創(chuàng)性地觀察腦血管血流動(dòng)力學(xué)的變化，反映腦血管的功能狀態(tài)，并且根據(jù)頻譜參數(shù)可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)跨顱壓和腦灌注壓。膿毒癥患者可并發(fā)腦血流動(dòng)力學(xué)和腦電生理學(xué)的異常以及腦組織結(jié)構(gòu)的損傷，因此聯(lián)合EEG、SEP和TCD技術(shù)，并結(jié)合影像學(xué)檢查、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)2（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APCHEⅡ）和GCS評(píng)分等進(jìn)行多元化的聯(lián)合監(jiān)測(cè)，有助于在機(jī)體感染發(fā)生和發(fā)展的不同階段，早期監(jiān)測(cè)和識(shí)別腦功能的變化，從而可以實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)以延緩或阻止疾病進(jìn)程，改善重癥患者的預(yù)后。然而，目前已發(fā)表的研究大多仍存在一定的局限，包括樣本量較小、研究人群存在異質(zhì)性、多為回顧性研究、缺乏對(duì)照等，并且國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究十分有限。因此，今后有必要開(kāi)展大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步評(píng)估神經(jīng)電生理技術(shù)多模式聯(lián)合在SAE早期診斷及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

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Application of neuro-electrophysiological techniques in sepsis-associated encephalopathy

YU Min, ZHAN Qing
Department of Neurology, Seventh People’s Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200137, China

Sepsis-associated encephalopathy (SAE) is a diffuse dysfunction of brain caused by systemic inflammation. It is often missed in clinical practice. At present, there is still a lack of unified and definite diagnostic criteria for SAE. The diagnosis is mainly based on clinical manifestations and electrophysiological and neuroimaging findings. As compared with computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI), the changes of the disease in patients with SAE can be observed earlier by neuro-physiological techniques which are noninvasive and quick and the bedside operation can be conducted repeatedly. This paper reviews the progress in electroencephalogram and continuous electroencephalogram monitoring, somatosensory evoked potential, transcranial Dopplersonography and other neuro-physiological techniques in SAE.

ZHAN Qing

E-MAIL ADDRESS

zhanqing@#edu.cn

Sepsis-associated encephalopathy; Neuro-electrophysiological techniques; Continuous electroencephalogram monitoring; Video electroencephalogram monitoring; Somatosensory evoked potential;Transcranial Doppler sonography

May 28, 2017; accepted for publication June 6, 2017

Copyright ? 2017 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

10.12022/jnnr.2017-0024

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)青年基金項(xiàng)目（編號(hào)：20164Y0073）；上海中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)科研項(xiàng)目（編號(hào)：2016YG36）；上海中醫(yī)藥大學(xué)課程建設(shè)項(xiàng)目（編號(hào)：SHUTCMKCJSY2016090）；上海市第七人民醫(yī)院人才培養(yǎng)計(jì)劃（編號(hào)：MZY2017-01、QMX2017-03）

FUNDING/SUPPORT: Youth Fund Project of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (No. 20164Y0073); Academic Research Project of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine (No. 2016YG36); CourseConstruction Project of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine (No.SHUTCMKCJSY2016090); Talents Training Program of Seventh People’s Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine (No. MZY2017-01;QMX2017-03)

CONFLICT OF INTEREST: The authors have no con fl icts of interest to disclose.

余 敏, 詹 青. 神經(jīng)電生理技術(shù)在膿毒癥相關(guān)性腦病中的應(yīng)用[J]. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志, 2017, 13(2):80-84.