沈江濤，杜心如，駱輝，徐子彧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院骨科，北京 100020)

綜 述

多發(fā)性骨髓瘤四肢及軟組織病變的外科治療進(jìn)展

沈江濤，杜心如*，駱輝，徐子彧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院骨科，北京 100020)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)于1873年由Rustiky 正式命名，又稱漿細(xì)胞瘤或 Kaheler病。本病以骨髓中異常漿細(xì)胞惡性增殖并浸潤骨骼及軟組織為特點(diǎn)，多侵犯顱骨、肋骨、脊柱與長骨近端，偶爾發(fā)生在其他組織。一般認(rèn)為MM是基因突變與骨髓微環(huán)境相互作用的結(jié)果，以在血或尿中檢測到單克隆蛋白(M蛋白)為特征[1]。早期表現(xiàn)為意義未明的單克隆丙種球蛋白病，實(shí)質(zhì)上是一種癌前狀態(tài)，其骨髓漿細(xì)胞比例小于10%；其后一種疾病其漿細(xì)胞比例為10%～30%，稱之為冒煙型骨髓瘤[2]。這兩類疾病均不會(huì)造成器官損害，需要密切隨訪，通常不需化療。孤立性或多發(fā)性漿細(xì)胞瘤表現(xiàn)為1個(gè)或多個(gè)局灶性病灶，但不伴有骨髓浸潤，以骨孤立性漿細(xì)胞瘤和軟組織孤立性漿細(xì)胞瘤常見。而MM通常既有靶器官損害，同時(shí)又有骨病變，常合并髓外漿細(xì)胞瘤。

MM合并骨相關(guān)事件時(shí)最常見為骨質(zhì)破壞。通過影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)患者骨骼存在異常表現(xiàn)，如骨質(zhì)疏松、溶骨性病損、甚至病理性骨折或者幾種情況并存，有時(shí)還可形成腫塊。MM累及四肢長骨時(shí)容易造成上肢長骨和股骨近端病理性骨折，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有資料顯示四肢骨損害占同期MM患者的16.8%，股骨受累最多，股骨損害后骨折發(fā)生率為76.5%[3]。MM 最常累及的部位是顱骨，其次為四肢骨[4]。MM合并四肢骨破壞的發(fā)生率比較高。發(fā)生病理性骨折的患者生存期較短[5]。

MM髓外浸潤時(shí)臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可侵犯全身各臟器，MM浸潤軟組織可形成包塊，其中肌肉為最常見的髓外浸潤部位。 MM髓外浸潤形成的軟組織包塊與單純的髓外漿細(xì)胞瘤(extramedullary plsmacytoma，EMP)不同，后者為孤立的髓外漿細(xì)胞瘤，無靶器官損害，血、尿M蛋白陰性或水平低下。MM初診時(shí)髓外浸潤的發(fā)生率為15%～20%，診治過程中又有近15%的患者出現(xiàn)髓外浸潤[6]。6%的MM初診患者合并髓外浸潤，3.6%的患者在病程中發(fā)生髓外浸潤[7]。有研究報(bào)道了39例發(fā)生于皮膚及肌肉軟組織的MM患者，其中有9.1%的患者在診斷MM時(shí)即存在不同程度的髓外浸潤，3.5%在疾病過程中出現(xiàn)髓外浸潤[8]。位于肌肉軟組織的MM病灶，隨著疾病的進(jìn)展形成較大的包塊后容易壓迫周圍組織，尤其是當(dāng)壓迫周圍神經(jīng)后會(huì)產(chǎn)生劇烈的疼痛，嚴(yán)重時(shí)會(huì)影響患者肢體活動(dòng)。同骨轉(zhuǎn)移癌一樣，病理性骨折是多發(fā)性骨髓瘤骨病之一，患者生活質(zhì)量明顯下降，生存期明顯縮短，同時(shí)手術(shù)難度和治療成本大幅上升[9-10]。在進(jìn)一步研究導(dǎo)致患者生存期縮短因素的過程中，我們發(fā)現(xiàn)MM患者一旦發(fā)生病理性骨折，患者的行動(dòng)能力和自理能力下降，會(huì)進(jìn)一步增加腫瘤相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的可能性，一定程度上會(huì)縮短MM患者的生存期。

對(duì)于MM四肢骨及軟組織病變的診斷，一般有明確的MM病史，當(dāng)合并四肢骨破壞或者形成軟組織腫塊時(shí)多能做出診斷，可通過術(shù)前或術(shù)后病理檢查確診。近些年，MM患者的病情評(píng)估分為初診及隨診兩個(gè)部分：在首次就診時(shí)主要行骨髓穿刺、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查或大量血清學(xué)檢查，影像學(xué)及其他檢查作為輔助檢查手段；另外一階段是隨診，在隨診過程中若患者無癥狀僅給予血清學(xué)檢查，若出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)再加做影像學(xué)檢查以進(jìn)一步明確診斷。但是有很少一部分(1%～5%)MM患者因只檢測到較低水平的M蛋白或檢測不到，將其定義為低分泌型或非分泌MM；此外，常發(fā)生于MM患者中的另外一種病變即髓外病變，是指有些患者在首次就診時(shí)或隨著病變進(jìn)展在骨髓之外的部位會(huì)出現(xiàn)實(shí)體腫瘤，通常這些實(shí)體腫瘤沒有分泌功能。研究發(fā)現(xiàn)不伴髓外病變的MM患者比分期相同但伴有髓外病變的MM患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)低[11]。MM骨質(zhì)損壞的影像表現(xiàn)具有一定特征性，X線片因其較高的空間分辨率，應(yīng)用廣泛，可全面評(píng)估全身的骨骼情況[12]。CT的敏感性明顯高于X線，相對(duì)的缺點(diǎn)是輻射量較X線也大為增加。相對(duì)于X線片和CT而言，MRI的軟組織分辨力較高，能夠比骨掃描、CT及正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)更早地發(fā)現(xiàn)骨髓的改變[13]。但近年來又有學(xué)者提出 PET-CT能夠檢測出MRI未檢測出的病灶。全身PET-CT骨顯像雖然靈敏度高但是特異性差，最終診斷需要結(jié)合骨髓穿刺或病理檢查[14-15]。

四肢長骨及軟組織多發(fā)性骨髓瘤因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床上誤診率、漏診率很高，國內(nèi)報(bào)道誤診率為18.8%～75.0%不等[16-18]。在日常臨床工作中，MM的誤診原因較多。診斷疾病的過程中缺乏整體觀念，亦或思維存在偏差，孤立地對(duì)待某一臨床癥狀或檢查結(jié)果，未能重視其他臨床表現(xiàn)，這些都可能導(dǎo)致誤診的發(fā)生[19]。此外，MM多為單一腫瘤，可以與其他腫瘤并發(fā)或先后發(fā)生，這也是MM患者容易被誤診的原因之一[20]。

多發(fā)性骨髓瘤患者的治療采用化療、外科治療、放療、免疫支持等綜合治療模式。MM合并四肢骨病理性骨折及髓外浸潤形成包塊，非手術(shù)治療往往難以奏效。外科治療的目的是減少疼痛、改善功能和行走能力、利于醫(yī)療和護(hù)理、提高患者生活和戰(zhàn)勝疾病的信心。杜心如等[21]多位專家在中國多發(fā)性骨髓瘤工作組外科專家委員會(huì)學(xué)術(shù)會(huì)議上提出了關(guān)于MM合并四肢長骨病理骨折患者的治療方案，專家們認(rèn)為放療并不能治療骨折，當(dāng)MM患者合并骨相關(guān)事件，尤其當(dāng)發(fā)生病理骨折后，MM患者不僅因患肢活動(dòng)功能障礙而影響日常活動(dòng)，多數(shù)患者更是合并難以忍受的疼痛，因此，一旦發(fā)生MM合并病理性骨折應(yīng)盡快請(qǐng)骨科醫(yī)生會(huì)診并進(jìn)行手術(shù)治療[22]。到目前為止，對(duì)發(fā)生于四肢骨并接受外科治療的MM患者，國內(nèi)外均有報(bào)道，一致認(rèn)為MM合并四肢骨病理性骨折的患者應(yīng)當(dāng)及時(shí)接受外科治療[23-25]。與傳統(tǒng)的及高劑量化療方案對(duì)比后，研究者發(fā)現(xiàn)給予外科治療后患者可以獲得較長的生存期且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，并認(rèn)為四肢骨病外科治療指證包括發(fā)生骨折的危險(xiǎn)因素的增加(依據(jù)Mires’評(píng)分系統(tǒng))及已發(fā)生的病理性骨折[23]。

外科手術(shù)治療MM合并四肢長骨骨折患者時(shí)常見的固定方式包括髓內(nèi)針、腫瘤型假體及鈦板螺釘。對(duì)于病變位于四肢長骨的MM患者，外科醫(yī)生是選擇鈦板螺釘裝置還是選擇人工假體目前尚無定論。但有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)使用比標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)固定物稍長的裝置給予患肢預(yù)防性內(nèi)固定，以預(yù)防因疾病進(jìn)展而需要進(jìn)行二次手術(shù)的患者[26]。但對(duì)于MM病灶發(fā)生在長骨兩端近關(guān)節(jié)部位的患者，人工關(guān)節(jié)假體置換則更有優(yōu)勢。另外，有的研究則認(rèn)為MM患者骨破壞病灶較大時(shí)使用人工假體置換更為安全有效。國內(nèi)多位學(xué)者共計(jì)報(bào)道37例四肢骨MM患者，其均積極行鈦板螺釘內(nèi)固定或人工假體置換手術(shù)治療，所有患者明顯的疼痛癥狀術(shù)后均較術(shù)前明顯緩解，并且，通過人工假體置換或者鈦板螺釘內(nèi)固定后，多數(shù)患者能夠部分或完全恢復(fù)患肢活動(dòng)功能，同時(shí)強(qiáng)調(diào)在術(shù)后活動(dòng)患肢時(shí)需要在相應(yīng)支具的保護(hù)下進(jìn)行，以免發(fā)生跌倒造成不必要的損傷，但對(duì)于最終選擇何種內(nèi)固定裝置并未作出明確說明[27-30]。髓內(nèi)釘、關(guān)節(jié)置換、切開復(fù)位內(nèi)固定三種手術(shù)方式之間手術(shù)翻修率無差別[31]，但隨著時(shí)間推移，關(guān)節(jié)置換術(shù)證實(shí)為最安全有效的治療方案，且術(shù)后翻修率最低[32]?？傊?，關(guān)于外科手術(shù)治療MM四肢長骨病變患者時(shí)內(nèi)固定物和手術(shù)方式的選擇，并不能僅僅取決于某一單一因素，而應(yīng)綜合考慮患者預(yù)期壽命、全身狀態(tài)、既往治療反應(yīng)、骨折部位(如股骨頸、粗隆下、粗隆間)、骨質(zhì)受侵程度、病灶數(shù)量和部位等多個(gè)因素。此外，國外也有學(xué)者提到對(duì)于老年、身體條件差及高風(fēng)險(xiǎn)患者的治療目標(biāo)，其中就有一條強(qiáng)調(diào)骨骼病變無進(jìn)展；外科手術(shù)中將病灶刮除，在一定程度上可以降低腫瘤負(fù)荷，可以使化療藥物充分發(fā)揮療效，從而達(dá)到更好的治療效果[33]。

外科手術(shù)前可以使用石膏等相應(yīng)外固定支具對(duì)患肢加以保護(hù)，以免因骨折斷端活動(dòng)而加劇患者疼痛。當(dāng)然，因?yàn)椴±硇怨钦弁l(fā)生在骨髓瘤細(xì)胞侵蝕嚴(yán)重的部位，石膏等外固定并不能使骨折愈合，這與創(chuàng)傷性骨折有所不同。骨水泥常用于填充較大骨缺損同時(shí)提供輔助支撐作用[34]，但是否進(jìn)行自體骨或異體骨移植進(jìn)行生物重建尚有爭論。MM患者合并骨相關(guān)事件時(shí)，MM細(xì)胞不僅存在于病變骨所在位置，其余尚未發(fā)生骨病變的骨骼亦有可能被骨髓瘤細(xì)胞侵蝕，因此，MM患者合并病理性骨折行內(nèi)固定手術(shù)時(shí)，杜心如[21]在填充骨缺損選擇填充材料時(shí)用骨水泥代替自體骨，對(duì)于異體骨是否被吸收破壞仍需進(jìn)行更深一步的研究。此外，骨腫瘤復(fù)發(fā)常很難與移植骨吸收相區(qū)分。骨水泥的優(yōu)勢在于不僅塑形好，而且較易與復(fù)發(fā)灶區(qū)分并可通過聚合反應(yīng)熱殺滅殘留腫瘤細(xì)胞。對(duì)于檢查發(fā)現(xiàn)四肢骨存在病變但尚未發(fā)生病理性骨折MM患者，預(yù)防性內(nèi)固定手術(shù)不僅能夠減輕患者疼痛，而且能夠在一定程度上避免發(fā)生病理性骨折。

多發(fā)性骨髓瘤浸潤軟組織形成軟組織包塊，壓迫周圍組織，尤其是壓迫神經(jīng)時(shí)需要及時(shí)外科干預(yù)，切除原則應(yīng)首選擴(kuò)大切除，邊緣切除次之，術(shù)后輔以放療或化療。手術(shù)切除軟組織包塊，解除對(duì)神經(jīng)的壓迫，但對(duì)于手術(shù)切除困難的患者，可以選擇只放療或者先放療，待軟組織包塊體積縮小后再行手術(shù)切除治療。外科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)和放療科醫(yī)生相互溝通，共同制定治療方案[35]。MM軟組織浸潤形成包塊同時(shí)行外科手術(shù)切除的研究報(bào)道較少，僅國內(nèi)一項(xiàng)研究中[27]提及3例MM髓外軟組織浸潤患者，術(shù)前因腫物壓迫產(chǎn)生劇烈疼痛，分別行腫物擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后疼痛明顯緩解，生活質(zhì)量得到明顯改善，隨訪期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

到目前為止，MM仍是一種不可治愈的疾病，疾病復(fù)發(fā)會(huì)在多數(shù)MM患者中發(fā)生，表現(xiàn)為骨髓漿細(xì)胞比例升高、M蛋白重新出現(xiàn)、新發(fā)的軟組織漿細(xì)胞瘤和/或溶骨性病變。MM髓外復(fù)發(fā)主要考慮骨髓瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)特性。研究發(fā)現(xiàn)，髓外復(fù)發(fā)病灶中骨髓瘤細(xì)胞分化程度更低，增殖能力更強(qiáng)[36]。未接受外科治療的MM髓外復(fù)發(fā)報(bào)道較多。De Larrea等[37]曾報(bào)道1例MM患者雙側(cè)肱骨病理性骨折術(shù)后2個(gè)月出現(xiàn)手術(shù)部位廣泛的軟組織漿細(xì)胞瘤。四肢骨MM患者術(shù)后若懷疑發(fā)生內(nèi)固定松動(dòng)或斷裂，患者復(fù)查需行X線片檢查加以排除；部分患者術(shù)后疼痛若是仍一定程度上持續(xù)，也應(yīng)考慮MM術(shù)后原位復(fù)發(fā)導(dǎo)致內(nèi)固定松動(dòng)，進(jìn)而造成患者疼痛癥狀持續(xù)的可能。因此，在觀察MM患者術(shù)后有無復(fù)發(fā)時(shí)，復(fù)查X線片十分有必要。近年來的相關(guān)文獻(xiàn)多側(cè)重于脊柱多發(fā)性骨髓瘤骨病的外科治療療效研究，及通過回顧性研究分析其相關(guān)預(yù)后因素等，但針對(duì)四肢骨及軟組織MM的外科治療尚未見有詳細(xì)報(bào)道。近年來，以骨髓瘤和骨髓微環(huán)境為靶目標(biāo)的納米工程技術(shù)取得了一定的進(jìn)展[38]。在外科治療的基礎(chǔ)上，術(shù)中結(jié)合納米工程技術(shù)，將藥物靶向運(yùn)送至骨髓微環(huán)境，不僅可以有效減輕疼痛和恢復(fù)肢體功能，而且能夠有針對(duì)性地治療骨髓瘤本身，抑制腫瘤進(jìn)展，從而改善預(yù)后和降低術(shù)后復(fù)發(fā)。MM若不進(jìn)行及時(shí)治療，進(jìn)展期的MM患者中位生存期僅有6個(gè)月。隨著更新更有效的治療方案問世，5年生存率已經(jīng)從1975年的25%提高至2003年的34%[12]。另有數(shù)據(jù)顯示，5年生存率從1990—1992年的28.8%增加到2013年的 44%[39]。承重長骨病變可作為單一變量來提示不良預(yù)后，其術(shù)后生存時(shí)間遠(yuǎn)小于脊柱組MM術(shù)后生存時(shí)間，分別為21個(gè)月和66個(gè)月。MM合并病理性骨折外科手術(shù)治療后生存時(shí)間較其他骨轉(zhuǎn)移性疾病更令人滿意，輔助放療能夠降低MM病灶內(nèi)手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[24]。

就MM四肢及軟組織骨病而言，及時(shí)的外科治療能夠有效地減輕患者疼痛，減少相關(guān)并發(fā)癥，很大程度上提高患者的生活質(zhì)量。外科治療結(jié)合放、化療及納米工程技術(shù)等多學(xué)科治療，在治療MM四肢及軟組織骨病方面已經(jīng)取得了一定成果，但如何更好地判斷其惡性程度與病灶范圍，如何正確地選擇外科治療方案，以達(dá)到較徹底切除腫瘤和最大程度保存四肢骨與關(guān)節(jié)的功能，已經(jīng)有了初步經(jīng)驗(yàn)[40]，但仍需要進(jìn)一步的臨床前瞻性研究。

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1008-5572(2017)05-0430-04

R733.3

A

2016-11-10

沈江濤(1990- )，男，醫(yī)師，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院骨科，100020。

*本文通訊作者：杜心如

沈江濤，杜心如，駱輝，等.多發(fā)性骨髓瘤四肢及軟組織病變的外科治療進(jìn)展[J].實(shí)用骨科雜志，2017，23(5)：430-433.