張欣 張小輝 楊帆 趙繼志

綜述

妊娠與牙周炎癥關(guān)系的研究進(jìn)展

張欣 張小輝 楊帆 趙繼志

牙周病是由菌斑始動(dòng)的發(fā)生在牙周組織的慢性非特異性感染，宿主的免疫炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是牙周破壞的主要機(jī)制。妊娠代表了一種特殊的免疫狀態(tài)，影響牙周病的發(fā)生和發(fā)展。該文總結(jié)妊娠與牙周炎癥關(guān)系的研究進(jìn)展，探討其與牙周健康的關(guān)系。

牙周病；牙周炎癥； 妊娠

妊娠與牙周組織健康密切相關(guān)，雖不能引起牙齦的炎癥，卻可以使原有的炎癥加重，分娩后炎癥自動(dòng)減輕。菌斑是牙周炎癥的始動(dòng)因素，沒有細(xì)菌就沒有炎癥，孕期激素水平的變化可能通過影響齦下菌斑的數(shù)量和構(gòu)成、宿主全身及局部的免疫炎癥反應(yīng)以及牙周組織細(xì)胞的代謝和功能等參與了妊娠期牙齦炎和牙周炎的發(fā)病機(jī)制。反之，妊娠期牙周炎癥可能增加孕婦先兆子癇的發(fā)生率，并與不良妊娠結(jié)局如早產(chǎn)、低體重兒相關(guān)。細(xì)菌入血后的直接侵襲以及宿主被激活的免疫炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是其相關(guān)的主要機(jī)制。牙周干預(yù)治療的研究結(jié)果提示，牙周基礎(chǔ)治療能緩解牙齦的炎癥卻不能影響不良妊娠結(jié)局發(fā)生的概率，提示對(duì)妊娠期牙周病的防治尤為重要。本文將總結(jié)妊娠對(duì)牙周炎癥的臨床表現(xiàn)、齦下菌群、局部體液炎癥因子影響以及牙周干預(yù)措施成效的研究進(jìn)展，闡述妊娠與牙周組織健康的關(guān)系，并為牙周干預(yù)措施的實(shí)施提供參考依據(jù)。

1 妊娠與牙周炎癥相關(guān)的臨床證據(jù)

妊娠期齦炎是發(fā)生在妊娠期婦女的特征性齦炎，發(fā)病率報(bào)道不等，約30%～100%，表現(xiàn)為牙齦的水腫、增生和出血，炎癥程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過菌斑刺激水平。

在相關(guān)流行病學(xué)研究中，橫斷面和隊(duì)列研究結(jié)果顯示，牙周炎癥隨妊娠進(jìn)程加重，分娩后減輕。一項(xiàng)2 424 人的橫斷面研究報(bào)告指出：95%的妊娠期婦女患有不同程度的牙周炎，牙周探診深度(PPD )4～5 mm的孕婦比例隨孕周增加而升高，到第8個(gè)月達(dá)到峰值33%，隨后下降，到第9個(gè)月時(shí)可降至對(duì)照組水平[1]。2003 年另一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示全身健康的妊娠期婦女的牙齦指數(shù)(GI)和PPD顯著高于非妊娠對(duì)照組，而附著喪失水平(PAL)和菌斑指數(shù)(PLI)在2 組間均無顯著差異；孕早期、中期和孕晚期的妊娠期婦女相比，GI和PPD水平依次增加，而PAL和PLI無顯著差異[2]。這與Tilakaratne等[3]發(fā)表的隊(duì)列研究結(jié)果一致，即在菌斑指數(shù)無顯著差異的前提下，妊娠期婦女的牙齦指數(shù)顯著高于非妊娠期婦女，隨著孕程的進(jìn)展，GI顯著升高，到孕晚期達(dá)到高峰，產(chǎn)后3 個(gè)月下降至孕早期水平，而PLI和平均PAL水平無顯著變化。以上結(jié)果提示，妊娠可以加重牙齦的炎癥，而與進(jìn)一步的附著喪失無關(guān)。Nayak等[4]的隊(duì)列研究結(jié)果證實(shí)牙齦炎癥妊娠期加重，產(chǎn)后緩解的趨勢(shì)與血漿中孕激素和雌激素水平的變化一致。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性齦炎的結(jié)果顯示：妊娠期誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性齦炎牙齦的紅、腫及探診出血情況均顯著高于產(chǎn)后6 個(gè)月誘導(dǎo)的齦炎[5]。Gürsoy等[6]研究報(bào)道全身健康的妊娠期非牙周炎婦女，在整個(gè)孕程中，牙齦炎癥雖然加重，但并沒有出現(xiàn)附著喪失等牙周炎的表現(xiàn)。而Akalin等[7]的研究結(jié)果示，孕晚期與孕早期相比，除菌斑指數(shù)外，包括附著喪失水平在內(nèi)的所有牙周臨床指標(biāo)以及齦溝液體積均顯著升高。綜上所述，妊娠能加重牙齦炎癥的結(jié)論一致，而妊娠與附著喪失的關(guān)系尚未定論。妊娠期牙齦炎癥加重的高峰期發(fā)生在孕中期或孕晚期，各報(bào)道結(jié)果的不一致，可能與研究涉及的觀察時(shí)間點(diǎn)有關(guān)[8]。

2 妊娠加重牙周組織炎癥的機(jī)制探討

2.1 微生物學(xué)研究進(jìn)展

妊娠期牙齦炎由菌斑始動(dòng)，受體內(nèi)激素水平調(diào)節(jié)?；贙ornman等[9]1982 年研究中間普氏菌和牙齦卟啉單胞菌能夠代謝雌激素和孕激素產(chǎn)生生長(zhǎng)因子維生素K，直接作用機(jī)制認(rèn)為激素水平的升高通過促進(jìn)特定病原菌的生長(zhǎng)而致病。而間接作用機(jī)制認(rèn)為，激素可以通過對(duì)血管和牙周組織細(xì)胞的作用導(dǎo)致牙周微環(huán)境的變化，如齦溝深度的增加，齦溝液的增多，牙齦上皮屏障功能的改變等促進(jìn)了致病微生物的聚集[10]。多年來有大量的研究探討妊娠期激素水平的變化對(duì)齦下菌斑的影響，但鑒于微生物樣本來源及檢測(cè)方法的不同，結(jié)果不一，尚未得出統(tǒng)一的結(jié)論。

Kornman等最早提出中間普氏菌(Pi)可能是妊娠性齦炎的優(yōu)勢(shì)菌，他們?cè)谝豁?xiàng)20 人的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，在菌斑指數(shù)保持穩(wěn)定的前提下，Pi數(shù)量到孕中期大量增加，孕晚期和產(chǎn)后下降，與牙齦炎癥和血漿中激素水平相關(guān)[11]。在Jensen等[12]的橫斷面研究中亦發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女齦下菌斑中Pi的檢出水平較非妊娠對(duì)照高55 倍。在妊娠期實(shí)驗(yàn)性齦炎的建立過程中發(fā)現(xiàn)，齦下菌斑中Pi的比例逐漸升高，而在產(chǎn)后誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性齦炎模型中，未發(fā)現(xiàn)這種變化[5]。然而并非所有的研究都能證實(shí)Pi與妊娠的關(guān)系。Jonsson等[13]研究妊娠期婦女齦下菌斑中Pi水平與非妊娠婦女無顯著差異，與妊娠進(jìn)程無關(guān)，與Gürsoy[14]發(fā)表的研究結(jié)果一致。Figuero等研究常見牙周致病菌的檢出率在孕期過程中基本是恒定的，各致病菌的構(gòu)成比在孕中期有升高的趨勢(shì)，但差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，牙齦卟啉單胞菌檢出陽性者表現(xiàn)出隨妊娠進(jìn)程加重而與菌斑刺激不相符合的牙齦炎癥表現(xiàn)[10]。Laurence等[15]研究亦顯示:孕12周，牙齦卟啉單胞菌總數(shù)與探針出血(BOP)指數(shù)相關(guān)。還有學(xué)者[16-17]報(bào)道孕中期伴放線放線桿菌(Aa)的數(shù)量較非妊娠對(duì)照組顯著升高，可能與疾病相關(guān)。

2.2 妊娠對(duì)宿主免疫炎癥反應(yīng)的影響

宿主的免疫炎癥反應(yīng)在牙周病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，妊娠是一種特殊的免疫狀態(tài)，宿主對(duì)牙周致病菌的反應(yīng)是母體免疫和胎盤免疫相互作用的結(jié)果，與非妊娠期不同，并與妊娠所處的時(shí)期有關(guān)[18]。體外研究的結(jié)果提供了諸多妊娠期免疫參數(shù)受抑制的證據(jù)，如中性粒細(xì)胞功能受損，雌激素和孕激素能夠下調(diào)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及牙周組織細(xì)胞包括牙齦成纖維細(xì)胞、牙周膜細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá)等。提示妊娠可能通過影響宿主的免疫炎癥反應(yīng)而增加了其對(duì)牙周致病菌的易感性。

牙周炎癥發(fā)生后，齦溝液、唾液及外周血中多種炎癥因子水平顯著升高，并與牙周炎癥程度相關(guān), 牙周基礎(chǔ)治療后下降，被認(rèn)為是牙周炎癥的生物評(píng)價(jià)指標(biāo)。近年來有部分學(xué)者探討了妊娠與牙周局部體液中炎癥因子水平的關(guān)系，研究結(jié)果顯示齦溝液和唾液中包括IL-1β、PGE2、IL-1α、IL-8、TNF-α、MMP-2、MMP-9、白細(xì)胞蛋白酶抑制因子、彈力蛋白酶、抗菌肽人防御素-β等的多種炎癥因子水平在孕期均無顯著變化[19-21]。提示妊娠期間牙齦炎癥的加重可能不伴有傳統(tǒng)的炎癥因子水平的升高。

宿主對(duì)致病微生物的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答被認(rèn)為是牙周炎與不良妊娠結(jié)局良相關(guān)的主要機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究提示：牙周致病菌除造成牙周局部組織的感染外，還經(jīng)過血液播散到胎盤組織，通過直接侵襲或激發(fā)胎盤結(jié)構(gòu)的免疫炎癥反應(yīng)等，導(dǎo)致不良妊娠[22-23]。

3 口腔干預(yù)措施的影響

妊娠期牙齦炎癥的程度和范圍明顯加重，與菌斑刺激水平不一致，表明全身激素水平的變化可以影響宿主對(duì)菌斑微生物的易感性。而良好的口腔衛(wèi)生在某種程度上可以平衡這種易感性的增加。Chaikin的研究指出在理想的菌斑控制水平上，妊娠期齦炎的發(fā)病率僅為0.03%[1]。

在Raber-Durlacher等[5]開展的實(shí)驗(yàn)性齦炎的研究中，對(duì)孕早期妊娠期婦女實(shí)施了多種口腔衛(wèi)生措施，包括強(qiáng)化的口腔衛(wèi)生宣教，和齦上、齦下菌斑的定期清理等，在孕中期實(shí)驗(yàn)性齦炎開始前的基線，受試者的菌斑控制均達(dá)到理想水平，臨床發(fā)現(xiàn)，牙齦的紅、腫和探診后出血水平均較口腔衛(wèi)生措施實(shí)施前顯著改善。在最近發(fā)表的一項(xiàng)120 人的臨床研究中，Geisinger等以孕16～24 周妊娠期齦炎婦女為研究對(duì)象，觀察口腔干預(yù)措施對(duì)牙齦炎癥、細(xì)胞因子水平以及妊娠結(jié)局的影響。研究結(jié)果顯示：第8周與基線水平比，牙周臨床指標(biāo)均顯著改善，齦溝液TNF-α和IL-1β濃度顯著下降，與Raber-Durlacher等[24]的研究結(jié)果一致。Offenbacher等[25]以22 周以下孕周的妊娠期牙周炎患者為對(duì)象研究了牙周基礎(chǔ)治療對(duì)牙周臨床和生化指標(biāo)以及妊娠結(jié)局的影響，研究結(jié)果顯示牙周治療顯著改善了牙周臨床指標(biāo)，顯著降低了齦溝液中IL-1β和IL-6水平，并顯著降低了該人群中早產(chǎn)的發(fā)生率。而Penova-Veselinovic等[26]指出牙周治療后，治療組齦溝液中某些炎癥因子包括IL-1β、IL-6的水平較對(duì)照組顯著下降，但另一些炎癥因子如MCP-1、IL-8和TNF-α水平在2 組間無差異，均表現(xiàn)出隨妊娠進(jìn)展而升高的趨勢(shì)。盡管治療組臨床指標(biāo)顯著改善，但不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率在2 組間無顯著差異。這與最近發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析的結(jié)果一致，即牙周治療對(duì)早產(chǎn)和低體重兒發(fā)生率無顯著影響。

菌斑是牙周炎癥的始動(dòng)因素，孕期激素水平的變化可以影響宿主對(duì)菌斑微生物的反應(yīng)，從而加重牙齦的炎癥，除此之外，種族差異、地域、社會(huì)人口因素、遺傳因素等均影響了妊娠期牙周病的發(fā)病機(jī)制。已有充足的臨床證據(jù)證明妊娠與牙周炎癥相關(guān)，但具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。妊娠期牙周病可能會(huì)誘發(fā)不良妊娠結(jié)局。妊娠期開展口腔衛(wèi)生保健，接受牙周基礎(chǔ)治療是安全的有效的。從個(gè)體水平來說，保持良好的口腔衛(wèi)生，定期接受牙周檢查和治療，是預(yù)防妊娠期牙周病及潛在不良妊娠結(jié)局的有效途徑。

[1] Miyazaki H, Yamashita Y, Shirahama R, et al. Periodontal condition of pregnant women assessed by CPITN[J]. J Clin Periodontol, 1991, 18(10): 751-754.

[2] Taani DQ, Habashneh R, Hammad MM. The periodontal status of pregnant women and its relationship with socio-demographic and clinical variables[J]. J Oral Rehabil, 2003, 30(4): 440-445.

[3] Tilakaratne A, Soory M, Ranasinghe AW, et al. Periodontal disease status during pregnancy and 3 months post-partum, in a rural population of Sri-Lankan women[J]. J Clin Periodontol, 2000, 27(10): 787-792.

[4] Nayak R, Choudhury GK, Prakash S, The role of plasma female sex hormones on gingivitis in pregnancy: A clinicobiochemical study[J]. J Contemp Dent Pract, 2012, 13(6): 760-763.

[5] Raber-Durlacher JE, van Steenbergen TJ, Van der Velden U, et al. Experimental gingivitis during pregnancy and post-partum: Clinical, endocrinological, and microbiological aspects[J]. J Clin Periodontol, 1994, 21(8): 549-558.

[6] Gürsoy M, Pajukanta R, Sorsa T, et al. Clinical changes in periodontium during pregnancy and post-partum[J]. J Clin Periodontol, 2008, 35(7): 576-583.

[8] Figuero E, Carrillo-de-Albornoz A, Martín C, et al. Effect of pregnancy on gingival inflammation in systemically healthy women: A systematic review[J]. J Clin Periodontol, 2013， 40(5): 457-473.

[9] Kornman KS, Loesche WJ. Effects of estradiol and progesterone on Bacteroides melaninogenicus and Bacteroides gingivalis[J]. Infect Immun, 1982, 35(1): 256-263.

[10]Carrillo-de-Albornoz A, Figuero E, Herrera D, et al. Gingival changes during pregnancy: II. Influence of hormonal variations on the subgingival biofilm[J]. J Clin Periodontol, 2010, 37(3): 230-240.

[11]Kornman KS, Loesche WJ. Loesche, The subgingival microbial flora during pregnancy[J]. J Periodontal Res, 1980, 15(2): 111-122.

[12]Jensen J, Liljemark W, Bloomquist C. The effect of female sex hormones on subgingival plaque[J]. J Periodontol, 1981, 52(10): 599-602.

[13]Deasy MJ, Vogel RI. Female sex hormonal factors in periodontal disease[J]. Ann Dent, 1976, 35(3): 42-46.

[14]Gürsoy M, Haraldsson G, Hyv?nen M, et al. Does the frequency of Prevotella intermedia increase during pregnancy?[J]. Oral Microbiol Immunol, 2009, 24(4): 299-303.

[15]Adriaens LM, Alessandri R, Sp?rri S, et al. Does pregnancy have an impact on the subgingival microbiota?[J]. J Periodontol, 2009, 80(1): 72-81.

[16]Fujiwara N, Tsuruda K, Iwamoto Y, et al. Significant increase of oral bacteria in the early pregnancy period in Japanese women[J]. J Investig Clin Dent, 2015.

[17]Borgo PV, Rodrigues VA, Feitosa AC, et al. Association between periodontal condition and subgingival microbiota in women during pregnancy: A longitudinal study[J]. J Appl Oral Sci, 2014, 22(6): 528-533.

[18]Mor G, Cardenas I. The immune system in pregnancy: A unique complexity[J]. Am J Reprod Immunol, 2010, 63(6): 425-433.

[19]Bieri RA, Adriaens L, Sp?rri S, et al. Gingival fluid cytokine expression and subgingival bacterial counts during pregnancy and postpartum: A case series[J]. Clin Oral Investig, 2013, 17(1): 19-28.

[20]Gürsoy M, K?n?nen E, Tervahartiala T, et al. Longitudinal study of salivary proteinases during pregnancy and postpartum[J]. J Periodontal Res, 2010, 45(4): 496-503.

[21]Gürsoy M, Gürsoy UK, Liukkonen A, et al. Salivary antimicrobial defensins in pregnancy[J]. J Clin Periodontol, 2016, 43(10): 807-815.

[22]Stockham S, Stamford JE, Roberts CT, et al. Abnormal pregnancy outcomes in mice using an induced periodontitis model and the haematogenous migration of Fusobacterium nucleatum sub-species to the murine placenta[J]. PLoS One, 2015, 10(3): e0120050.

[23]Ao M, Miyauchi M, Furusho H, et al. Dental infection of porphyromonas gingivalis induces preterm birth in mice[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0137249.

[24]Kaur M, Geisinger ML, Geurs NC, et al. Effect of intensive oral hygiene regimen during pregnancy on periodontal health, cytokine levels, and pregnancy outcomes: A pilot study[J]. J Periodontol, 2014, 85(12): 1684-1692.

[25]Offenbacher S, Lin D, Strauss R, et al. Effects of periodontal therapy during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: A pilot study[J]. J Periodontol, 2006, 77(12): 2011-2024.

[26]Penova-Veselinovic B, Keelan JA, Wang CA, et al. Changes in inflammatory mediators in gingival crevicular fluid following periodontal disease treatment in pregnancy: Relationship to adverse pregnancy outcome[J]. J Reprod Immunol, 2015, 112: 1-10.

(收稿： 2016-10-15 修回： 2016-11-07)

100730， 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院口腔科