北京市醫(yī)療器械檢驗(yàn)所（101111）姜洪霞 黃永富 岳衛(wèi)華

組織粘合劑是指預(yù)期用于閉合創(chuàng)面（手術(shù)的或外傷的）或封堵體液泄漏的化合物或系統(tǒng)，又稱為醫(yī)用膠，在我國作為Ⅲ類醫(yī)療器械管理。1958年，美國Eastman Kodark公司首先研發(fā)成功α-氰基丙烯酸酯膠粘劑（簡稱CA）Eastman 910并推向市場[1]，它的出現(xiàn)為組織修復(fù)提供了一種新的方法。這種技術(shù)有傳統(tǒng)縫合術(shù)無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，可在有效抗菌、消炎的同時(shí)，達(dá)到止血的效果，更重要的是可以減少麻醉劑的使用，縮短手術(shù)時(shí)間，避免術(shù)后縫線的排斥反應(yīng)，降低術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。1959年，這種產(chǎn)品開始工業(yè)化生產(chǎn)。1963年，日本厚生省批準(zhǔn)α-氰基丙烯酸乙/正丁酯作為牙科用膠及外科手術(shù)用膠。1972年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了α-氰基丙烯酸丁酯的使用，之后德國也相繼出現(xiàn)了用于體表和栓塞的α-氰基丙烯酸正丁酯（504）。

我國第一代醫(yī)用膠是1969年上海信誼藥廠生產(chǎn)的α-氰基丙烯酸正丁酯（504），之后陜西省首先將其用于輸卵管粘堵絕育手術(shù)中[2]。但是由于單體聚合速度過快，不利于醫(yī)生操作，同時(shí)也不能滿足臨床使用中所需粘度、顯影等需求，因此，1978年田霞[3]等人對其進(jìn)行了改性，研發(fā)出既能滿足臨床需求，又具有優(yōu)異生物相容性的508系列17個(gè)品種組織粘合劑，1997年，醫(yī)用膠被正式列入國家醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄中。隨著臨床應(yīng)用需求量的增加，組織粘合劑逐漸在骨科、牙科領(lǐng)域也得到了快速的發(fā)展。

目前市場上的組織粘合劑按照用途來分類，主要有軟組織用粘合劑、牙科用粘合劑和骨科用粘合劑，從材料性質(zhì)可分為化學(xué)粘合劑和生物粘合劑。化學(xué)粘合劑有氰基丙烯酸酯類粘合劑、聚氨酯類粘合劑、琥珀亞酰胺酯類粘合劑和有機(jī)硅系粘合劑等；生物粘合劑有纖維蛋白粘合劑和貽貝蛋白粘合劑等[4]。已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段的組織粘合劑大部分屬于氰基丙烯酸酯類，這種粘合劑以其可迅速膠接生物組織的性能，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，占據(jù)了大部分的市場份額。

1 作用機(jī)理及基本特性

1.1 作用機(jī)理 氰基丙烯酸酯粘合劑是發(fā)現(xiàn)最早且應(yīng)用最廣的組織粘合劑，具有室溫固化、固化速度快、粘合力強(qiáng)等特點(diǎn)。其結(jié)構(gòu)式為：NC—CH=CH—COOR，其中R為1～16個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基等。單體結(jié)構(gòu)中碳原子位置上連接著極性基團(tuán)：—CN、—COOR，該極性基團(tuán)的存在產(chǎn)生了誘導(dǎo)效應(yīng)，導(dǎo)致β位的碳原子具有很強(qiáng)的吸電性，遇到水、醇等弱鹽極性物質(zhì)便會迅速發(fā)生陰離子聚合，使雙鍵電子云密度降低，同時(shí)使聚合體形成多極性中心，瞬間聚合。在粘合劑由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)的同時(shí)，也作為粘接媒介，將破損的組織粘合起來。由于生物體中蛋白質(zhì)是各種細(xì)胞的基礎(chǔ)物質(zhì)，是氨基酸的線型聚合物，首尾由—NH2及—COOH組成。氰基丙烯酸單體在這類有機(jī)胺的催化下常溫即可快速固化，而且體內(nèi)的水分和組織液也會加速這種固化反應(yīng)，因此當(dāng)氰基丙烯酸酯用于生物體組織時(shí)會迅速聚合而起到粘接作用。

1.2 基本特性 氰基丙烯酸酯粘合劑既要保證縫合止血效果，同時(shí)也要利于組織修復(fù)，具備以下特點(diǎn)：①操作簡便快捷，被粘接表面無需特殊處理，無需外加條件（催化劑、加熱等）即可快速固化，手術(shù)時(shí)間短，減輕病人痛苦；②不需要使用縫線、縫釘?shù)龋苊猱愇锓磻?yīng)，使用量較少，對于一些縫線無法縫合的小傷口也可以起到很好的粘合效果；③該類粘合劑固化后無色透明，之后自行脫落，與縫合后的疤痕相比外形更為美觀；④粘合劑本身無菌，且對11種微生物[3]（金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、四聯(lián)球菌、溶血性鏈球菌、甲性鏈球菌、肝炎雙球菌、大腸桿菌、變性桿菌、枯草桿菌、綠膿桿菌、酵母菌）具有抑菌作用，在止血的同時(shí)，也可以抑制微生物的生長，避免感染；⑤化學(xué)性能穩(wěn)定，并具有良好的生物相容性。

2 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 表皮皮膚粘合 瘢痕是人體創(chuàng)傷修復(fù)過程中的必然產(chǎn)物，也是機(jī)體修復(fù)創(chuàng)傷的最終結(jié)果[5]。表皮皮膚破損修復(fù)中，最重要的是減少瘢痕的產(chǎn)生，但是傳統(tǒng)縫合術(shù)中縫線拆除之后都會留有切割皮膚的痕跡，粘合劑的使用則使這一問題得到了解決。劉曉穎等人[6]在面頸部整形外科手術(shù)中采用氰基丙烯酸酯類粘合劑代替手術(shù)縫線來粘合表皮，對切口張力不大、切口無滲血的傷口采用直接涂抹表皮的方法，術(shù)中、術(shù)后均未出現(xiàn)切口崩開現(xiàn)象，術(shù)后9個(gè)月后切口愈合滿意，瘢痕僅為一條切口處細(xì)線，效果突出。另外，更多臨床數(shù)據(jù)顯示[7]，氰基丙烯酸酯類粘合劑對手術(shù)切口或外傷切口有良好的粘合作用，且不需換藥、拆線，組織反應(yīng)小，無針眼，且能降低醫(yī)生工作強(qiáng)度，已被廣泛應(yīng)用。

2.2 眼科手術(shù)中的應(yīng)用 氰基丙烯酸酯類粘合劑在眼瞼成形術(shù)中的使用，可減少縫線帶來的粟粒疹、肉芽腫和縫線囊腫等并發(fā)癥，對傷口還有粘合、止血、抑菌作用[7]，Veloudios等[8]比較豬上下瞼成形手術(shù)的皮膚切口時(shí)用氰基丙烯酸粘合劑與6-0號尼龍縫線對比，結(jié)果證實(shí)短期內(nèi)兩者效果相似，但就長期粘合效果來說，粘合劑的效果明顯優(yōu)于縫線，且對傷口的愈合無毒性作用。氰基丙烯酸酯類粘合劑用于眼科實(shí)驗(yàn)和臨床主要可歸為以下三類：①用于外傷傷口、變性穿通的粘合以及用于眼球感染、潰瘍等。②用于粘合手術(shù)切口及處理術(shù)后并發(fā)癥。③粘合異體材料及其他。氰基丙烯酸酯類膠粘劑在眼科的應(yīng)用以角膜疾病方面最為廣泛，在穿透性角膜移植術(shù)中，氰基丙烯酸酯類粘合劑也被證實(shí)可以有效粘合創(chuàng)口，而不會出現(xiàn)縫合術(shù)中因縫線松弛引發(fā)的持續(xù)漏水現(xiàn)象[9]。

2.3 骨科手術(shù)中的應(yīng)用 氰基丙烯酸酯類粘合劑在骨科手術(shù)中主要用于粘接固定，能夠克服外固定和金屬內(nèi)固定手術(shù)復(fù)雜且易發(fā)生感染的問題。數(shù)據(jù)證實(shí)，氰基丙烯酸酯類粘合劑用于粘接人脛骨時(shí)，在粘接24h時(shí)進(jìn)行拉伸試驗(yàn)，可以達(dá)到接近6MPa的強(qiáng)度[10][11]，強(qiáng)度高于其他粘合劑。在臨床應(yīng)用中，非負(fù)重骨的骨折手術(shù)更適合用氰基丙烯酸酯類粘合劑來固定，既能夠減少手術(shù)后外固定的時(shí)間，又不會影響骨折愈合。

2.4 胸腔手術(shù)中的應(yīng)用 開胸手術(shù)中因炎癥粘連、瘤體過大及血運(yùn)豐富和某些部位的損傷出血，其處理從來都是胸外科醫(yī)生的一大難題。由于氰基丙烯酸酯具有快速凝固的特性，在出血量較大的外科手術(shù)中，可以與止血海綿進(jìn)行配合，在其與微量水分、血液、組織液混合后數(shù)十秒鐘內(nèi)，在創(chuàng)面固化成網(wǎng)狀膜，使血液凝固，并產(chǎn)生較大的膠結(jié)強(qiáng)度，以達(dá)到封閉創(chuàng)面及粘合組織的目的，對解決縫合術(shù)難以奏效的廣泛滲血、泄漏、瘺管微小間隙創(chuàng)面等有效，達(dá)到手術(shù)止血、防漏、粘合的良好效果，幾乎無不良反應(yīng)。

2.5 栓塞、封閉血管 氰基丙烯酸酯類粘合劑國內(nèi)最初是應(yīng)用于輸卵管粘堵絕育，利用其易聚合、易與血液和組織迅速凝固的特點(diǎn)，可以粘堵輸卵管起到絕育的效果。之后發(fā)展成用來做各種漏口的栓塞劑，可以封閉小血管出血或滲血及癌細(xì)胞脫落，起到立即封閉及防治癌轉(zhuǎn)移作用，而在涂抹或栓塞管腔時(shí)，可以在3～5個(gè)月降解吸收排除體外[3]。

理想的組織粘合劑應(yīng)該具備以下條件[12][13]：①在有水和組織液的條件下也能進(jìn)行膠接；②常溫常壓下能與組織快速膠接；③在固化的同時(shí)，能與組織產(chǎn)生較大膠接強(qiáng)度；④不顯示毒性、不致突變、不致畸、不致癌；⑤不妨礙生物體組織的自身愈合；⑥本身無菌且能抑菌；⑦固化后膠體具彈性或韌性；⑧呈單組分液態(tài)或糊狀，不含非水溶劑；⑨在組織內(nèi)可逐漸降解吸收、排泄；⑩常溫下易于儲存，用前不需要調(diào)配。

目前雖然氰基丙烯酸酯類粘合劑發(fā)展已日漸成熟，但完全符合上述要求的粘合劑還有待研發(fā)。

3 研究新進(jìn)展

粘合劑具備粘合功能的重要指標(biāo)便是其粘接強(qiáng)度的高低，理想的醫(yī)用膠應(yīng)具有良好的黏合強(qiáng)度及持久性，黏合部分具有一定的彈性和韌性，但目前醫(yī)用膠黏劑存在柔韌性不足[14][15]、儲存期短、易發(fā)生凝固[15]等缺點(diǎn)，因此更多學(xué)者關(guān)注于提高黏結(jié)強(qiáng)度以及固化后的柔韌性，劉詩灤等[16]選用羧基化多壁碳納米管和多壁碳納米管兩種納米材料對氰基丙烯酸酯類粘合劑進(jìn)行改性，并進(jìn)行改性前后拉伸剪切強(qiáng)度和玻璃化轉(zhuǎn)化溫度的對比測試，結(jié)果顯示，納米材料由于粒徑小、表面積大，與聚合物材料復(fù)合后，與基體材料間有很強(qiáng)的結(jié)合力，不僅能提高材料的剛性和硬度，還可起到增強(qiáng)、增韌效果，納米材料的加入可有效改善膠黏劑的拉伸強(qiáng)度并提高其柔性與韌性。

粘合劑存在的另一問題是聚合速度過快，黏結(jié)強(qiáng)度過大，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)中會由于過快聚合而影響手術(shù)進(jìn)行，儲存期短易發(fā)生凝固，這就需要加入適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑來改性，Tajima等以大于6個(gè)碳原子的脂肪族羧酸酯或脂肪族醇作為改性劑，制備了黏合性較低的α-氰基丙烯酸酯膠黏劑，延長了固化時(shí)間，降低了黏合力，有利于減少不必要的皮膚粘連，張雷等也通過加入適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)劑，延長了固化時(shí)間和調(diào)整黏性，可以滿足更多的臨床需要。

4 結(jié)束語

安全性和有效性是醫(yī)療器械質(zhì)量控制的最終目標(biāo)。具有高風(fēng)險(xiǎn)性的氰基丙烯酸酯類粘合劑，從其原材料的質(zhì)量到加入的調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑，都可能影響終產(chǎn)品的安全性和有效性，所以應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制。依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心2015年發(fā)布的《α-氰基丙烯酸酯酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》，該類產(chǎn)品需要控制以下性能指標(biāo)：物理參數(shù)需要考慮粘度、固化時(shí)間以及聚合熱等，當(dāng)產(chǎn)品用作軟組織手術(shù)粘合或密封時(shí)，還需考慮其組織粘合強(qiáng)度。這些性能可通過搭接-剪切拉伸承載強(qiáng)度、T-剝離拉伸承載強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度和傷口閉合強(qiáng)度等方法來評價(jià)，具體測試方法可參考YY/T 0729《組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法》系列標(biāo)準(zhǔn)。

化學(xué)性能需考慮酸堿度、重金屬含量、不期望物質(zhì)、固化后單體殘留量以及降解特性等。α-氰基丙烯酸酯粘合材料可經(jīng)水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產(chǎn)物，其降解特性會直接影響產(chǎn)品的粘合性能和生物相容性，所以在前期的產(chǎn)品研發(fā)以及后期的質(zhì)量控制都應(yīng)考慮進(jìn)行體內(nèi)及體外的降解性能研究和測試。

生物相容性主要根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評價(jià)。

此外，還應(yīng)監(jiān)測產(chǎn)品的含水量、粘度、顏色、無菌性等參數(shù)，以及進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以確保在有效期內(nèi)可正常使用。

氰基丙烯酸酯類組織粘合劑行業(yè)發(fā)展較迅速，產(chǎn)品種類較多，但是在臨床應(yīng)用中由于其風(fēng)險(xiǎn)還并未完全被控制，仍出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，加強(qiáng)這類產(chǎn)品質(zhì)量控制和市場監(jiān)督是非常有必要的。