李貴森(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科暨腎臟病研究所，四川 成都 610072)

膿毒癥誘導(dǎo)急性腎損傷的防治進(jìn)展

李貴森
(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科暨腎臟病研究所，四川 成都 610072)

膿毒癥誘導(dǎo)急性腎損傷是危重癥患者常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生命。對(duì)該并發(fā)癥的早期防治和早期診斷處理可以改善患者的預(yù)后。本文對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)急性腎損傷的診斷和治療進(jìn)行回顧，以期改善這些患者的預(yù)后。

膿毒癥誘導(dǎo)急性腎損傷；預(yù)防；治療

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是住院患者最常見的一個(gè)并發(fā)癥，在危重癥患者中更加突出，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[1～3]。膿毒癥(sepsis)是AKI最常見的原因之一[1，3]，因?yàn)槟摱景Y所產(chǎn)生的急性腎損傷，也叫膿毒癥誘導(dǎo)急性腎損傷(sepsis-induced acute kidney injury)。有報(bào)道顯示，膿毒癥可能是47%重癥患者發(fā)生急性腎衰竭患者的原因[3]。并且在膿毒癥的狀態(tài)下，再發(fā)生AKI的患者，預(yù)后更差，死亡率和發(fā)生慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[3，4]。因此積極預(yù)防和治療膿毒癥誘導(dǎo)AKI有非常重要的臨床意義。

1 膿毒癥誘導(dǎo)AKI的發(fā)病機(jī)制

盡管經(jīng)過(guò)數(shù)十年的努力，關(guān)于膿毒癥誘導(dǎo)AKI的發(fā)病機(jī)制仍然還不十分清楚。既往普遍認(rèn)為膿毒癥誘導(dǎo)AKI的腎臟微循環(huán)障礙的疾病，主要是腎臟缺血、細(xì)胞損傷和急性小管壞死等所致[5]。血壓低或腎臟低灌注者，發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)更大或更嚴(yán)重。但越來(lái)越多的證據(jù)顯示，膿毒癥誘導(dǎo)AKI者可無(wú)低灌注表現(xiàn)，即可能在相當(dāng)多的膿毒癥誘導(dǎo)AKI患者中，其發(fā)病并非是由于膿毒癥引起的微循環(huán)障礙所致[6，7]。膿毒癥誘導(dǎo)AKI的病理上有三個(gè)共有的特征：微循環(huán)障礙、炎癥、以及對(duì)損傷的生物能學(xué)適應(yīng)性反應(yīng)[6]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、凝血功能障礙以及細(xì)胞對(duì)損傷的適應(yīng)性反應(yīng)等機(jī)制均參與膿毒癥誘導(dǎo)AKI的發(fā)生[6]。低氧和低灌注可能加重炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)小管上皮細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)。促炎因子可以直接從腎小球?yàn)V過(guò)，進(jìn)入近曲小管，然后直接活化小管上皮細(xì)胞[6]。有研究還發(fā)現(xiàn)，AKI的小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)了G1細(xì)胞周期停滯[8]。由于存在不同機(jī)制參與膿毒癥AKI的發(fā)生，因此，可能單一的手段不能有效地防治所有患者。

2 膿毒癥誘導(dǎo)AKI的治療

要進(jìn)行治療，首先要充分認(rèn)識(shí)到膿毒癥是AKI的高風(fēng)險(xiǎn)疾病，對(duì)膿毒癥的患者需要及時(shí)進(jìn)行AKI的篩查和診斷。目前關(guān)于AKI的診斷公認(rèn)的是KDIGO的標(biāo)準(zhǔn)，即依據(jù)血清肌酐和尿量變化進(jìn)行診斷[9]。但是對(duì)于膿毒癥患者，血肌酐并不能反映實(shí)際的GFR下降。因此，單獨(dú)使用血肌酐并不可靠，還要結(jié)合血清胱抑素C以及一些AKI的生物標(biāo)志物(包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子等)進(jìn)行判斷[10]。對(duì)懷疑的患者，需要進(jìn)一步進(jìn)行血培養(yǎng)，炎癥標(biāo)志物檢查等[10]。

診斷膿毒癥誘導(dǎo)AKI后，治療要立即進(jìn)行。需要對(duì)所有AKI患者進(jìn)行容量評(píng)估，部分患者糾正容量不足或容量負(fù)荷過(guò)多后，可以減輕甚至逆轉(zhuǎn)AKI。如果存在容量不足，需要立即進(jìn)行容量復(fù)蘇。采用早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy，EGDT)有良好的效果，有研究發(fā)現(xiàn)，在72小時(shí)內(nèi)輸液總量相同的情況下，EGDT組住院死亡率、28天和60天死亡率均低于標(biāo)準(zhǔn)治療組[11]。一項(xiàng)針對(duì)外科手術(shù)患者的薈萃分析也支持目標(biāo)導(dǎo)向治療的液體復(fù)蘇策略[12]。液體的選擇方面，近期的研究都證實(shí)羥乙基淀粉的使用可能導(dǎo)致腎臟替代治療率增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)有增加的趨勢(shì)，出院存活率更低[13，14]。因此目前指南建議，在沒有失血性休克的證據(jù)時(shí)，建議使用等張晶體液而不是膠體(白蛋白或淀粉類液體)作為擴(kuò)張血管內(nèi)容量的起始治療。低氯的晶體液復(fù)蘇可能有更好的效果[15]。在液體復(fù)蘇過(guò)程中，我們要持續(xù)監(jiān)測(cè)容量變化情況，要兼顧對(duì)休克的充分液體復(fù)蘇和容量負(fù)荷過(guò)多帶來(lái)的危害這兩方面。

除了原發(fā)病的治療外，首先我們要檢查目前正在使用的藥物清單，特別要注意有哪些藥物可能導(dǎo)致AKI、加重AKI或影響AKI的恢復(fù)；其次是要注意在AKI的狀態(tài)下，一些藥物，尤其是要經(jīng)過(guò)腎臟代謝的藥物，需要調(diào)整劑量；最后，如果患者進(jìn)行了腎臟替代治療，還要注意腎臟替代治療模式對(duì)藥物代謝的影響。

對(duì)于膿毒癥誘導(dǎo)AKI患者，能量支持也非常重要。蛋白質(zhì)能量消耗(protein-energy wasting，PEW)在AKI患者中很常見，發(fā)生率可高達(dá)40%。PEW會(huì)增加AKI患者的住院天數(shù)，并發(fā)癥發(fā)生率，以及死亡率。因此指南建議任何期的AKI患者總能量攝入達(dá)20～30 kcal/(kg·d)；對(duì)于非高分解、不需要透析的AKI患者攝入蛋白質(zhì)0.8～1.0 g/(kd·d)，發(fā)生AKI并行腎替代治療(renal replacementtherapy，RRT)的患者為1.0～1.5 g/(kd·d)，行持續(xù)腎臟替代治療及高分解狀態(tài)的患者最高可達(dá)1.7 g/(kd·d)；建議優(yōu)先通過(guò)腸道途徑為AKI患者提供營(yíng)養(yǎng)。

如果患者存在危及生命的水、電解質(zhì)和酸堿紊亂，應(yīng)緊急開始RRT。關(guān)于AKI患者的RRT治療，不論是其時(shí)機(jī)，模式還是透析時(shí)間，均有專門的論述，本文不詳細(xì)討論。對(duì)于膿毒癥誘導(dǎo)AKI患者，RRT的時(shí)機(jī)近年還存在一些爭(zhēng)議。透析時(shí)機(jī)的選擇仍然存在爭(zhēng)議，研究發(fā)現(xiàn)早期進(jìn)行腎替代治療患者的預(yù)后可能更好[16]。

3 膿毒癥誘導(dǎo)急性腎損傷的預(yù)防

膿毒癥誘導(dǎo)AKI的預(yù)防涉及到多個(gè)方面，包括膿毒癥本身的預(yù)防、膿毒癥發(fā)生后并發(fā)癥的預(yù)防以及膿毒癥治療中藥物導(dǎo)致AKI的預(yù)防。對(duì)于膿毒癥本身的防范不是本文討論的內(nèi)容。已經(jīng)發(fā)生膿毒癥后，優(yōu)先要考慮的是盡快支持以糾正病理生理學(xué)異常，如低氧血癥和低血壓等。臨床上穩(wěn)定氣道是首先要考慮的內(nèi)容，包括給患者補(bǔ)充供氧、氣管插管、機(jī)械通氣等以防止低氧血癥，然后通過(guò)容量復(fù)蘇等改善外周循環(huán)，并選擇合適的抗生素。及時(shí)評(píng)價(jià)患者的器官灌注情況，早期發(fā)現(xiàn)低灌注和低血壓非常重要。灌注不足嚴(yán)重者可以表現(xiàn)為低血壓，但有些患者無(wú)明顯血壓改變，皮溫低，心率>90次/分，反應(yīng)遲鈍或煩躁，以及少尿或無(wú)尿，血乳酸水平增高(>2 mmol/L)等。大量的膿毒癥患者實(shí)際上可能通過(guò)早期容量監(jiān)測(cè)以及及時(shí)的液體復(fù)蘇來(lái)避免AKI發(fā)生。

臨床上如何早期識(shí)別并防范這些風(fēng)險(xiǎn)仍然是一個(gè)難題。例如，如何避免藥物相關(guān)的AKI發(fā)生，就要涉及到多方面的知識(shí)，包括患者的遺傳背景、基礎(chǔ)疾病和合并癥、藥物劑量和用法、合并用藥甚至飲食等多方面的內(nèi)容。因此，臨床上很難制訂一個(gè)適合所有患者的預(yù)防方案。需要綜合分析各個(gè)方面的指標(biāo)，利用患者各項(xiàng)指標(biāo)及生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)，及時(shí)防范。

4 展望

膿毒癥在臨床上并不少見，美國(guó)報(bào)道的年發(fā)病率超過(guò)160萬(wàn)，即使經(jīng)過(guò)積極治療，其死亡率仍然超過(guò)10%，合并急性腎損傷者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[4，6，17]。因此，醫(yī)學(xué)專家一直在探索一些新的有效的治療方法。正在進(jìn)行的一些臨床研究可能多是已經(jīng)有較充分的理論和前期研究基礎(chǔ)的項(xiàng)目。目前臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站上有多個(gè)正在進(jìn)行的針對(duì)膿毒癥相關(guān)AKI的臨床試驗(yàn)，涉及到多個(gè)方面，例如臨床診斷、生物標(biāo)志物、預(yù)防、治療和預(yù)后等。其中治療方面對(duì)于血液凈化方面內(nèi)容較多，包括了多種血液凈化模式的運(yùn)用。還有一些涉及到藥物治療，例如目前正在開展的一項(xiàng)研究隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)人重組堿性磷酸酶對(duì)于膿毒癥相關(guān)AKI的安全性、耐受性、有效性和生活質(zhì)量的效果(STOP-AKI)。期望這些研究可能對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)AKI的治療和預(yù)后有益。

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Progress in prevention and treatment of sepsis-induced acute kidney injury

LIGui-sen
(RenalDepartmentofKidneyInternalMedicine&InstituteofNephrology，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Sepsis-induced acute kidney injury was one of the most common and serious complications of critically ill patients.That has a serious impact on prognosis and life.Early prevention and diagnosis of this complication could improve the prognosis of these patients.Here，we reviewed the recent advances in the diagnosis and treatment of sepsis-induced acute kidney injury in order to improve the prognosis of the patients.

Sepsis-induced acute kidney injury；Prevention；Treatment

李貴森，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。四川省有突出貢獻(xiàn)專家，四川省腎臟病專業(yè)委員會(huì)候任主任委員。主要從事腎臟病臨床和科研工作。

R631；R692

A

1672-6170(2017)02-0023-03

2016-12-23)