徐征鵬，崔雪娜，徐金娥

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院東區(qū)，山東青島266100)

過氧化物酶體增殖物激活受體在妊娠期糖尿病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

徐征鵬，崔雪娜，徐金娥

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院東區(qū)，山東青島266100)

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，有PPARα、PPARβ和PPARγ三種亞型。PPAR可通過胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝和胎盤代謝等方面導(dǎo)致妊娠期糖尿病。PPARγ可通過促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞的增殖分化、調(diào)控脂肪細(xì)胞分泌功能、促進(jìn)與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄、激活細(xì)胞內(nèi)代謝有關(guān)激酶等途徑促進(jìn)胰島素抵抗。PPAR可促進(jìn)機(jī)體脂肪細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常。PPARγ高表達(dá)于人體脂肪組織，可提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。PPARγ在妊娠期糖尿病(GDM)患者皮下脂肪中表達(dá)下降而在胎盤中表達(dá)上調(diào)。PPAR可通過胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝和胎盤代謝等方面在GDM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

過氧化物酶體增殖物激活受體；糖尿?。蝗焉锲谔悄虿?；胰島素抵抗；脂質(zhì)代謝

妊娠合并糖尿病包括糖尿病患者妊娠(即糖尿病合并妊娠)及妊娠期糖尿病(GDM)。 GDM是妊娠期間首次發(fā)生的不同程度糖耐量異常[1]及糖尿病引起的不同程度的高血糖；是妊娠期常見疾病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率1%～14%，近年GDM發(fā)病率逐年上升。研究[2]發(fā)現(xiàn)GDM患者分娩后發(fā)生Ⅱ型糖尿病(T2DM)的概率高于普通產(chǎn)婦，因此可認(rèn)為GDM是T2DM的早期階段。GDM的發(fā)病原因和具體發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。GDM是由多種因素共同作用導(dǎo)致的，研究認(rèn)為胰島素抵抗(IR)[3]和脂質(zhì)代謝紊亂、胰島B細(xì)胞分泌功能降低是GDM發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，是一種甾體激素受體，其在GDM發(fā)生、發(fā)展中的具體作用機(jī)制是目前的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)將PPAR在娠期糖尿病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 PPAR的結(jié)構(gòu)、功能及基因多態(tài)性

PPAR是一種核受體，含有四個(gè)功能域，即 N末端配體非依賴的轉(zhuǎn)錄活化域(A/ Bdomain)、DNA 結(jié)合域(Cdomain 或 dbd)、鉸鏈區(qū)(Ddomain)及一個(gè)較大的C末端區(qū)域(E/ Fdomain)。其中 E/ Fdomain 中含配體結(jié)合域(LBD)和配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化域，主要影響著脂肪細(xì)胞分化、糖脂代謝、炎癥反應(yīng)及腫瘤細(xì)胞的分化與凋亡等生理病理進(jìn)程[4]。

PPAR家族有PPARα、PPARβ和PPARγ三種亞型。PPARα是人類發(fā)現(xiàn)的PPAR家族中第一個(gè)亞型，由468個(gè)氨基酸殘基組成，其編碼基因定位于染色體22q13,31，主要分布在肝臟、骨骼肌、心肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞等脂肪酸代謝旺盛的組織。PPARα主要通過與配體結(jié)合后活化而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，可調(diào)節(jié)脂肪酸氧化的編碼基因，影響脂蛋白脂酶、載脂蛋白、炎癥等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，可能在高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化及2型糖尿病等疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。PPARβ有441個(gè)氨基酸殘基，編碼基因位于6p21.1～21.2，在體內(nèi)多種組織中均表達(dá)，尤其在脂肪組織、骨骼肌、心臟和小腸等脂質(zhì)代謝活躍的組織中高表達(dá)。PPAR在脂肪細(xì)胞分解、能量消耗及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。PPARγ主要分布于脂肪組織和免疫細(xì)胞中，其生物學(xué)功能復(fù)雜，主要通過PPARγ激活劑特異激活，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物的靶基因[5]。PPARγ有479個(gè)氨基酸殘基，基因位于3p25，含有9個(gè)外顯子，包含超過100 kb的基因組DNA,其mRNA 約有4 000個(gè)核苷酸。它可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，增加胰島素敏感性，是脂肪細(xì)胞基因表達(dá)和胰島素細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)者，在胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展及防治過程中發(fā)揮著重要作用。

PPARα的基因結(jié)構(gòu)取決于hPPARαCDNA序列，hPPARα基因包括8個(gè)外顯子，通過測(cè)定hPPARα的外顯子編碼，可以得知第5外顯子變異是162密碼子中G→C易位，導(dǎo)致PPARα基因L162V錯(cuò)義突變，使亮氨酸→纈氨酸，此為PPARα常見的基因多態(tài)性。此外，還包括PPARaC2528G與PPARaV227A基因多態(tài)性等。PPARβ的常見基因多態(tài)性包括位于外顯子4翻譯位點(diǎn)上游第87個(gè)堿基對(duì)的rs2016520 C/T；位于外顯子9酶切位點(diǎn)上游兩個(gè)堿基對(duì)的rs3734254以及位于外顯子9非編碼區(qū)3的C/T rs9794 C/G等。而PPARγ的最常見的基因多態(tài)性為L(zhǎng)v等[6]在1997年報(bào)道過的Pro12Ala和C1431T。其中，關(guān)于PPARγ的Pro12Ala突變研究最多。有研究指出，PPAR基因Pro12Ala等位基因頻率存在著人種的差異，白種人Ala等位基因頻率明顯高于亞洲人，即使在國(guó)內(nèi)，不同地區(qū)的等位基因頻率也有所差異，比如中國(guó)北京地區(qū)GDM婦女PPARγ2的基因型Pro12A la為5.4%，上海地區(qū)則為3.9%。

2 PPAR與IR的關(guān)系

IR是糖尿病以及GDM發(fā)病的基礎(chǔ)。有研究顯示，GDM孕婦空腹胰島素、胰島素敏感指數(shù)均較正常孕婦高，提示GDM患者存在嚴(yán)重IR。當(dāng)孕婦體內(nèi)的胰島素分泌不能代償慢性胰島素抵抗時(shí)就會(huì)發(fā)生GDM，從而易于發(fā)展為T2DM。從免疫學(xué)角度來看，胰島素分泌的下降與胰島細(xì)胞的進(jìn)行性破壞有關(guān)。多數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明GDM孕婦比糖耐量正常孕婦的胰島B細(xì)胞功能下降了30%～70%。早期研究提示骨骼肌是IR的始發(fā)部位，但現(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織才是IR的始發(fā)部位[7]。

研究顯示，PPARγ在脂肪組織中的表達(dá)比其他兩種亞型更具有特異性。PPARγ能被內(nèi)源性天然配體(主要為脂肪酸代謝產(chǎn)物)或外源性合成配體(如貝特類降脂藥、噻唑烷二酮類藥物等)激活，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)能量代謝、炎癥過程、細(xì)胞分化與發(fā)育[8]。大量的基礎(chǔ)研究證實(shí)外源性合成配體激活PPARγ后，主要通過以下方式提高胰島素敏感性，改善IR：①促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞分化，使其數(shù)量增多、體積減小，并增加胰島素受體的數(shù)目。抑制脂肪細(xì)胞的肥大和脂肪分解，誘導(dǎo)大脂肪細(xì)胞的凋亡。②調(diào)控脂肪細(xì)胞的分泌功能：減少IR相關(guān)分子的產(chǎn)生，增強(qiáng)脂聯(lián)素等細(xì)胞因子的合成。③促進(jìn)與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄：通過上調(diào)磷脂酰肌醇．3激酶(PI．3K)亞單位p85、CAP和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4等的表達(dá)，進(jìn)而在PI3K及CAP/Cbl/Tcl0這兩條途徑上促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。④激活細(xì)胞內(nèi)與代謝有關(guān)的激酶，如AMP活化的蛋白激酶。通過非胰島素依賴機(jī)制促進(jìn)外周組織細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖誘導(dǎo)的胰島素釋放，以改善糖耐量異常和高胰島素血癥。正是由于外源性合成配體激活PPAR改善IR，使很多人認(rèn)為PPAR的表達(dá)和激活程度越高，胰島素增敏作用越強(qiáng)，但有研究發(fā)現(xiàn)PPARγ表達(dá)降低的PPARγ+/-雜合突變小鼠的胰島素敏感性高于野生正常表達(dá)PPARγ水平的小鼠[9]，因此有學(xué)者推測(cè)與外源性合成配體不同，內(nèi)源性天然配體對(duì)PPARγ的生理作用是降低胰島素敏感性，促進(jìn)IR。相對(duì)于內(nèi)源性天然配體，外源性合成配體活性較差，對(duì)PPARγ起到的是部分激動(dòng)作用，在某種程度上是內(nèi)源性配體的競(jìng)爭(zhēng)性拈抗劑，可以抑制體內(nèi)異常增加的PPARγ激活。同時(shí)也有關(guān)于人PPARγ基因突變的報(bào)道說，PPARγ基因的Pro12→Ala突變，可以增加胰島素敏感性，降低胰島素水平，降低體質(zhì)指數(shù)。

程琰等[10]研究中發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦與其子代都是PPARγPro/Pro的比例為72.5%，顯著低于非GDM孕婦及其子代的92.0%，而GDM孕婦與其子代為不同基因型的比例(27.5%)顯著高于非GDM孕婦與其子代(6.0%)，提示孕婦及子代基因型不一致可能與GDM的發(fā)病有關(guān)，母胎基因型不同可能更傾向于發(fā)生GDM?；谶@種研究結(jié)果，有學(xué)者認(rèn)為母親與胎兒的PPAR基因型沖突可能與GDM發(fā)病有關(guān)。胎兒作為攜帶父源基因的個(gè)體與母親的基因型肯定是存在差異的，這種差異在從受精卵發(fā)育、逐漸分化成胎兒和胎盤的過程中會(huì)逐漸得到體現(xiàn)。一般正常妊娠時(shí)這種基因的差異在允許和可接受范圍內(nèi)，但當(dāng)母親的基因型與胎兒的基因型的各自組合方式產(chǎn)生沖突的時(shí)候，就可能引起胎兒或胎盤下游控制的蛋白質(zhì)與母體蛋白質(zhì)這些功能的執(zhí)行者發(fā)生矛盾沖突，引起IR，導(dǎo)致GDM發(fā)生。簡(jiǎn)單講就是胎兒和母體的基因沖突達(dá)到某種程度時(shí)會(huì)引起GDM的發(fā)病，這不只是因?yàn)槟阁w的易感因素，而是胎兒與母體基因相互作用而導(dǎo)致的結(jié)果。

3 PPAR與脂質(zhì)代謝的關(guān)系

與正常妊娠婦女比較，GDM患者，尤其是妊娠后期空腹血糖(FBS)、血清總膽固醇、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白水平顯著升高，高密度脂蛋白水平顯著降低，證實(shí)了GDM患者確實(shí)存在脂代謝異常[11]。

臨床研究[12]表明，PPAR在GDM孕婦脂肪組織中的表達(dá)是下降的，但PPAR與GDM的發(fā)病卻并無直接關(guān)系。孕婦Prol2Ala多態(tài)性的基因型頻率和等位基因頻率與GDM發(fā)病無顯著的相關(guān)性，與FBS和血脂水平變化也無顯著相關(guān)性。雖然如此，但PPAR卻可以通過參與糖脂代謝等生理過程來影響GDM的發(fā)生發(fā)展。晏益民等[13]研究顯示，PPARγ基因多態(tài)性雖與GDM發(fā)病無相關(guān)性，但GDM組GA、AA基因型Fins、HOMA -IR高于GG基因型，PP基因型體質(zhì)指數(shù)(BMI)高于PA基因型，推測(cè)其可能與GDM患者肥胖及IR存在一定關(guān)系。PPARγ突變可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活性的下降[14]，使機(jī)體能量消耗減少，即表現(xiàn)為皮下脂肪的蓄積。例如Du 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ基因Pro12Ala多態(tài)性可增加年輕女性的肥胖風(fēng)險(xiǎn)。

PPAR在脂肪細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝方面有著十分重要的意義。在脂肪的儲(chǔ)存方面，PPAR在其分化的初始階段就對(duì)脂肪細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)起到了促進(jìn)作用。有研究表明，人類PPARγ2近乎于全部的在脂肪細(xì)胞中表達(dá)，并有證據(jù)顯示它是噻唑烷二酮類藥物的靶分子，可以在體外刺激脂肪細(xì)胞的分化，對(duì)提高胰島素的敏感性有著重要的作用[16]。PPARγ與配體結(jié)合后再與視黃醇X受體α形成一個(gè)異源二聚體，然后與靶基因啟動(dòng)子區(qū)PPAR反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合，從而調(diào)控靶細(xì)胞核內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物再進(jìn)一步調(diào)節(jié)糖、脂、蛋白質(zhì)的代謝，從而可以對(duì)機(jī)體內(nèi)的脂肪進(jìn)行儲(chǔ)存。Surya 等[17]對(duì)印度人的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶Ala基因的非糖尿病者的肥胖與該種基因有關(guān)。Blanchard 等[18]研究發(fā)現(xiàn)也表明，攜帶Ala12基因的非糖尿病者較攜帶Pro基因的的人群有著較大的皮下脂肪堆積和腰圍，該調(diào)查說明了PPAR的基因多態(tài)性影響著非糖尿病人群對(duì)脂肪的敏感性,該突變?yōu)楦共科は轮竞康莫?dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者[16]研究證明了PPARγ基因多態(tài)性與體重成正相關(guān)的關(guān)系，帶有Ala的人群與Pro/Pro純合子的人相比在BMI、血TG以及腰圍方面有著明顯的升高。然而，也有部分學(xué)者持有反對(duì)意見，趙艷紅等[19]研究表明男性對(duì)照組中Ala等位基因與較低的BMI輕微相關(guān)；近期有部分學(xué)者[20]在對(duì)青少年和兒童的基因型進(jìn)行了系統(tǒng)分析后也得出rs1801282基因的變異對(duì)該類人群的BMI是沒有影響的；Wang等[21]研究也表明PPAR基因表達(dá)的變異與肥胖的發(fā)生沒有關(guān)系。

4 PPAR與胎盤代謝的關(guān)系

PPAR不僅在糖、脂代謝中發(fā)揮重要作用，還在胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的分化中起重要作用，可促進(jìn)胎盤生乳素、絨毛膜促性腺激素等表達(dá)以增強(qiáng)胎盤代謝的作用。研究[22]發(fā)現(xiàn)，PPARγ敲除的小鼠胎盤無法發(fā)育，可見PPARγ在調(diào)節(jié)胎盤功能和胚胎生長(zhǎng)發(fā)育方面也起著重要作用。Capobianco 等[23]報(bào)道PPARγ在糖尿病患者的胎盤中表達(dá)增加，并證實(shí)是高糖環(huán)境誘導(dǎo)了其表達(dá)的上調(diào)。因此有學(xué)者[24]推測(cè)，PPARγ在GDM患者皮下脂肪中表達(dá)下降而在胎盤中表達(dá)上調(diào)可能就是GDM病理機(jī)制之一。正是因?yàn)橹窘M織中PPARγ的表達(dá)降低，使脂肪因子發(fā)生改變，從而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，繼而引起血糖升高。而胎盤組織中PPARγ可能受血糖等因素的影響產(chǎn)生反饋性增強(qiáng)，因此降低GDM母體的血糖將會(huì)使胎盤組織中PPARγ表達(dá)下調(diào)。不僅是PPARγ，另有研究報(bào)道GDM胎盤中PPARα也存在這種現(xiàn)象，這為探明GDM的發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)新的線索。

綜上所述，PPAR是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，有四個(gè)功能域，PPARα、PPARβ和PPARγ三種亞型。PPAR可通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞的增殖分化、調(diào)控脂肪細(xì)胞分泌功能、促進(jìn)與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄、激活細(xì)胞內(nèi)代謝有關(guān)激酶等途徑促進(jìn)IR。PPAR可促進(jìn)機(jī)體脂肪細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常。PPARγ高表達(dá)于人體脂肪組織，可提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。PPARγ GDM患者皮下脂肪中表達(dá)下降而在胎盤中表達(dá)上調(diào)。PPAR可通過胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝和胎盤代謝等方面在GDM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

目前，關(guān)于PPAR激動(dòng)劑的相關(guān)研究進(jìn)展較多，PPARα與PPARγ激動(dòng)劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床。因此，研制開發(fā)新型PPAR激動(dòng)劑將為治療GDM提供新的方向。

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徐金娥(E-mail: xujineqd@163.com)

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