李璞宸， 羅婭紅， 董越

·宮頸癌影像學(xué)評估·

應(yīng)用DCE-MRI對局部進(jìn)展期宮頸癌同步放化療的療效及預(yù)后評價(jià)的研究進(jìn)展

李璞宸， 羅婭紅， 董越

當(dāng)今臨床對于大部分局部進(jìn)展期宮頸癌患者實(shí)行同步放化療的治療方案。但因?yàn)橹委煹挚沟拇嬖?，進(jìn)展期宮頸癌的同步放化療的治療效果差強(qiáng)人意，預(yù)后差，易復(fù)發(fā)等問題成為了臨床工作的難題。而動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI能夠提供更多關(guān)于腫瘤微血管信息，并通過這些信息估計(jì)腫瘤的生物學(xué)特征，為進(jìn)展期宮頸癌的診斷、治療結(jié)果預(yù)測、預(yù)后評價(jià)等提供了幫助，為臨床醫(yī)生制定個(gè)性化放化療方案提供了指導(dǎo)。該文綜述了DCE-MRI 對于局部進(jìn)展期宮頸癌同步放化療的短期治療結(jié)果及遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測的應(yīng)用。

進(jìn)展期宮頸癌； 同步放化療； 磁共振成像； 擴(kuò)散加權(quán)成像； 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描

在中國宮頸惡性腫瘤發(fā)病率居女性腫瘤的第6位[1]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)指出，廣義上的局部進(jìn)展期宮頸癌(locally advanced cervical carcinoma，LACC)一般泛指ⅠB2～ⅣA期宮頸癌[2]。LACC患者的預(yù)后較差，治療后容易復(fù)發(fā)，并且其嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率很高。宮頸癌確診時(shí)的分期、病理類型及分級、腫瘤大小、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等是影響LACC預(yù)后的主要因素，準(zhǔn)確判斷宮頸癌的侵襲性對選擇合適的治療方案至關(guān)重要[3-6]。目前臨床上對于FIGO分期為ⅡB以上的腫瘤多采用非手術(shù)方法治療，美國國家癌癥研究所建議將鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)作為LACC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。非手術(shù)治療對于不同病理學(xué)特征的腫瘤其治療效果也不一致，因此有研究表明可以通過制定與患者病情相符的個(gè)性化治療方案來改善患者的療效及預(yù)后[8-10]。但非手術(shù)治療患者通常無法取得完整且全面的腫瘤的病理學(xué)資料。臨床雖然可以通過活檢獲得宮頸癌的病理信息，但是由于腫瘤的異質(zhì)性及取樣數(shù)量有限，有時(shí)候術(shù)前活檢與術(shù)后病理存在一定偏差[11-14]。因此有必要尋求一種新的可以全面反映活體組織腫瘤病理學(xué)特征的檢查方法。DCE-MRI不僅可以全面評價(jià)LACC來制定相應(yīng)的治療方案，還可以預(yù)測和評價(jià)其療效及預(yù)后。本文將綜述以Gd-DTPA為對比劑的動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance，DCE-MRI)在評估LACC患者CCRT療效和預(yù)后中的研究進(jìn)展。

DCE-MRI分析方法及其參數(shù)

DCE-MRI是一種結(jié)合形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)改變的綜合檢查方法，用于研究細(xì)胞外順磁性示蹤劑在空間上和時(shí)間上的組織分布，它能提供腫瘤內(nèi)部的微血管信息，并通過這些信息估計(jì)腫瘤的生物學(xué)特征。

1.DCE-MRI的定量分析

DCE-MRI的定量分析是以藥代動(dòng)力學(xué)模型反映腫瘤組織的灌注和血管通透性的方法。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的藥代動(dòng)力學(xué)模型不僅可以擬合DCE-MRI的數(shù)據(jù)來簡化動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的解釋，還能將獲取的圖像信息與生物學(xué)參數(shù)關(guān)聯(lián)起來。目前，宮頸癌研究中較常用的藥代動(dòng)力學(xué)模型有Tofts模型和Brix模型等。這些模型分別是基于不同的基本假說而形成的。Tofts模型的基本假設(shè)是測量動(dòng)脈輸入功能，其參數(shù)有三個(gè)，分別是轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、體積分?jǐn)?shù)(Ve)及血漿體積分?jǐn)?shù)(Vp)。其中，Ktrans代表對比劑從血管內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至血管外細(xì)胞外空間(extravascular extracellular space，EES)的速率；Ve代表EES中對比劑的體積分?jǐn)?shù)；Vp代表血漿中的對比劑濃度。Brix模型是基于單指數(shù)的靜脈對比劑劑清除的基本假設(shè)。Brix模型的參數(shù)有三個(gè)，分別是振幅參數(shù)(ABrix)、速率常數(shù)(Kep)和洗脫率常數(shù)(Kel)。ABrix表示振幅，Kep表示對比劑從組織中轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中的速率，Kel表示對比劑從血液中洗脫的速率。這兩種藥代動(dòng)力學(xué)模型各有優(yōu)勢。Brix模型在分析評價(jià)宮頸癌時(shí)不需要計(jì)算動(dòng)脈輸入函數(shù)，而Tofts模型的優(yōu)勢在于可以更為直觀地解釋獲取到的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)信息。其它用于定量分析的藥代動(dòng)力學(xué)模型還有擴(kuò)展Tofts模型、室間組織攝取模型和兩室交換模型等。

2.DCE-MRI的半定量分析

較常見的DCE-MRI半定量參數(shù)有TIC的斜率和最大斜率、對比增強(qiáng)率、洗脫曲線、AUC90和達(dá)峰時(shí)間(time to peach，TTP)等。因?yàn)椴煌放频拇殴舱駲C(jī)器有不同的后處理軟件，所以其參數(shù)各有不同。根據(jù)時(shí)間-信號強(qiáng)度曲線的形態(tài)，通?？梢园裈IC分為3型：Ⅰ型為信號強(qiáng)度呈持續(xù)緩慢增高 (緩慢上升型)；Ⅱ型為信號強(qiáng)度早期增高后出現(xiàn)平臺期(平臺型)；Ⅲ型為信號強(qiáng)度早期增高后出現(xiàn)下降期(速升速降型或速升緩降型)。

3.DCE-MRI的聚類分析

無監(jiān)督聚類技術(shù)(例如K均值聚類算法)不需要基于任何預(yù)先的假設(shè)或體素知識，而是直接根據(jù)相似性對體素分組。這種方法快速可靠，適用于由數(shù)千到數(shù)百萬個(gè)體素組成的大數(shù)據(jù)集。因?yàn)榇朔治龇椒ㄊ菍υ紨?shù)據(jù)信息直接分析，所以在分析過程中能夠保留更多的信息[15]。

DCE-MRI對LACC患者CCRT療效的評估

1.定量參數(shù)對CCRT療效的預(yù)測

LACC患者在CCRT前行DCE-MRI檢查可以預(yù)測治療效果。此外，文獻(xiàn)報(bào)道DCE-MRI的定量參數(shù)如Ktrans、Kep和Ve等在CCRT早期即有明顯改變[16]。DCE-MRI的定量參數(shù)如ABrix、Kep和Ktrans等可以提示CCRT的療效效果，高ABrix、低Kep和低Ktrans值都能提示LACC患者行CCRT療效好。其原因是ABrix、Kep以及Ktrans值都與LACC內(nèi)乏氧程度有相關(guān)性，而乏氧是腫瘤出現(xiàn)治療抵抗的重要因素之一。有研究結(jié)果表明，ABrix值與LACC腫瘤內(nèi)氧分壓呈正相關(guān)；Kep與LACC腫瘤氧分壓呈顯著負(fù)相關(guān)；Ktrans值與宮頸癌放射學(xué)生物性特征之乏氧分?jǐn)?shù)成負(fù)相關(guān)；Ktrans值與乏氧誘導(dǎo)基因的表達(dá)水平呈正相關(guān)[17]。在DCE-MRI與乏氧相關(guān)基因表達(dá)水平和進(jìn)展期宮頸癌治療抵抗的相關(guān)性的研究中，顯示Brix模型中的ABrix值與乏氧相關(guān)的基因表達(dá)呈顯著正相關(guān)，并且認(rèn)為越低的ABrix值越容易出現(xiàn)治療失敗或治療抵抗[18-19]。

DCE-MRI的定量參數(shù)如Ktrans、Kep和Ve值也能反映LACC患者對CCRT的敏感性，越高的Ktrans、Kep和Ve值提示LACC患者對CCRT的敏感性越高。原因可能是因?yàn)門ofts模型中的Ktrans、Ve和Brix模型中的Kep分別反映了對比劑從動(dòng)脈的輸入過程和清除過程。劉偉峰等[20]的研究表明，LACC對CCRT的敏感性與對比劑在組織內(nèi)的流入和流出過程均具有相關(guān)性，Ktrans、Kep和Ve值與治療末腫瘤消退率均呈正相關(guān)。LACC病灶的血流灌注越豐富，血管通透性越高，對比劑越不易在腫瘤內(nèi)蓄積 而迅速流出，行CCRT的療效更好。

2.半定量參數(shù)對CCRT療效的預(yù)測

宮頸癌治療前體積和血供情況也可以一定程度預(yù)示放療和/或化療的效果。病灶越大、低強(qiáng)化區(qū)血供越差的LACC容易在放療結(jié)束時(shí)殘留。放療后早期病灶的變化率與治療前病灶高強(qiáng)化區(qū)的最大上升斜率(maximum slope of increase，MSI)有關(guān)，MSI越低的腫瘤早期縮小越明顯[21]。

TIC也可以預(yù)測LACC患者CCRT的治療效果。于小平等[22]研究表明呈Ⅲ型TIC的LACC對CCRT敏感。原因可能是此類型的LACC在病理上主要由腫瘤細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞周圍包繞薄層或者散在的間充質(zhì)組織，抗腫瘤藥物可以直接接觸腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮作用。而TIC表現(xiàn)為Ⅰ型的LACC，病理學(xué)特點(diǎn)是腫瘤主要由纖維組織組成，腫瘤細(xì)胞散在于纖維組織內(nèi)，抗腫瘤藥物難以直接作用于腫瘤細(xì)胞，因此這種類型的宮頸癌對放化療不敏感。

總之， LACC的患者在CCRT之前行DCE-MRI檢查，可以幫助臨床為患者制訂個(gè)性化的放化療方案，改善患者的療效和預(yù)后。

DCE-MRI對CCRT遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測

Lund等[23]研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期宮頸癌的低強(qiáng)化腫瘤體積(low-enhancing tumor volume，LETV)和低強(qiáng)化腫瘤分?jǐn)?shù)(low-enhancing tumor fraction，LETF)可作為評估預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，LETV與預(yù)后差相關(guān)。Andersen等[17]的研究表明，高的ABrix和Ktrans值與LACC患者的長期無病生存呈正相關(guān)。其它參數(shù)，如Ve則和無進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)呈正相關(guān)；Kel與長期生存率呈正相關(guān)。朱志軍等[24]的研究結(jié)果表明，復(fù)發(fā)宮頸癌的反映微血管通透性的定量指標(biāo)(Ktrans和Kep)均高于未復(fù)發(fā)的宮頸癌，其原因可能是復(fù)發(fā)腫瘤組織中細(xì)胞生長較快，新生腫瘤血管增多，微血管密度增加、通透性增高，從而表現(xiàn)為對比劑的交換增加，Ktrans和Kep較高。這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)腺癌組的復(fù)發(fā)率高于鱗癌組，腺癌組的微血管通透性定量指標(biāo)Ktrans、Kep和Ve值均高于鱗癌組，其原因可能是與宮頸腺癌多為內(nèi)生型、容易向?qū)m頸的深部組織浸潤、容易侵犯血管淋巴間隙以及易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移[24]。

在Torheim等[25]的研究中將進(jìn)展期宮頸癌患者的DCE-MRI數(shù)據(jù)不采用藥代動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行處理，在預(yù)處理前將體素分類成簇，并發(fā)現(xiàn)其中的一些體素簇與腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)。他們認(rèn)為基于相關(guān)信號增強(qiáng)序列的低強(qiáng)化的體素簇與子宮頸癌患者的局部復(fù)發(fā)呈顯著相關(guān)，且低強(qiáng)化的體素簇區(qū)域與腫瘤的體積呈顯著正相關(guān)。因此研究者認(rèn)為在規(guī)劃局部進(jìn)展期宮頸癌患者的治療方案前，識別出與復(fù)發(fā)相關(guān)的體素簇，可提示放療抵抗區(qū)，從而調(diào)整治療方案，可為患者提供更好的靶向治療。

DCE-MRI技術(shù)在LACC的遠(yuǎn)期預(yù)后評估及短期治療評價(jià)方面的應(yīng)用還有待更加深入的研究。應(yīng)用DCE-MRI對LACC使用藥代動(dòng)力學(xué)模型的定量分析中，一些定量參數(shù)的生物學(xué)意義還有待基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的證實(shí)，其生物學(xué)機(jī)制也有待更深層次的闡明。DCE-MRI選用其它藥代動(dòng)力學(xué)模型應(yīng)用于LACC的研究，也還有待進(jìn)一步探索。目前對LACC的DCE-MRI研究依舊缺少高通量大樣本的研究。

[1] Chen W,Zheng R,Zeng H,et al.The updated incidences and mortalities of major cancers in China 2011[J].Chin J Cancer,2015,34(3):53.

[2] 張師前,王穩(wěn).局部晚期宮頸癌新輔助化療和放療聯(lián)合治療[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2016,32(9):834-837.

[3] Minig L,Patrono MG,Romero N,et al.Different strategies of treatment for uterine cervical carcinoma stage IB2-IIB[J].World J Clin Oncol,2014,5(2):86-92.

[4] Klopp AH,Eifel PJ.Biological predictors of cervical cancer response to radiation therapy[J].Semin Radiat Oncol，2012,22(2):143-150.

[5] Barwick TD,Taylor A,Rockall A.Functional imaging to predict tumor response in locally advanced cervical cancer[J].Curr Oncol Rep,2013,15(6):549-558.

[6] Chepovetsky J,Kalir T,Weiderpass E.Clinical applicability of microarray technology in the diagnosis,prognostic stratification,treatment and clinical surveillance of cervical adenocarcinoma[J].Curr Pharm Des,2013,19(8):1425-1429.

[7] Biewenga P,van der Velden J,Mol BWJ,et al.Prognostic model for survival in patients with early stage cervical cancer[J].Cancer,2011,117(4):768-776.

[8] Galic V,Herzog TJ,Lewin SN,et al.Prognostic significance of adenocarcinoma histology in women with cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2012,125(2):287-291.

[9] Noh JM,Park W,Kim YS,et al.Comparison of clinical outcomes of adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma in uterine cervical cancer patients receiving surgical resection followed by radiotherapy:a multicenter retrospective study (KROG 13-10)[J].Gynecol Oncol,2014,132(3):618-623.

[10] Katanyoo K,Sanguanrungsirikul S,Manusirivithaya S.Comparison of treatment outcomes between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma in locally advanced cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2012,125(2):292-296.

[11] Tang J,Tang Y,Yang J,et al.Chemoradiation and adjuvant chemotherapy in advanced cervical adenocarcinoma[J].Gynecol Oncol,2012,125(2):297-302.

[12] Schmid MP,Franckena M,Kirchheiner K,et al.Distant metastasis in patients with cervical cancer after primary radiotherapy with or without chemotherapy and image guided adaptive brachytherapy[J].Gynecol Oncol,2014,133(2):256-262.

[13] Zuliani AC,Esteves SCB,Teixeira LC,et al.Concomitant cisplatin plus radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy versus radiotherapy alone for stage IIIB epidermoid cervical cancer:a randomized controlled trial[J].J Clin Oncol,2014,32(6):542-547.

[14] Gouy S,Morice P,Narducci F,et al.Prospective multicenter study evaluating the survival of patients with locally advanced cervical cancer undergoing laparoscopic para-aortic lymphadenectomy before chemoradiotherapy in the era of positron emission tomography imaging[J].J Clin Oncol,2013,31(24):3026-3033.

[15] Andersen EKF,Kristensen GB,Lyng H,et al.Pharmacokinetic analysis and k-means clustering of DCE-MR images for radiotherapy outcome prediction of advanced cervical cancers[J].Acta Oncol,2011,50(6)：859-865.

[16] Kim JH,Kim CK,Park BK,et al.Dynamic contrast-enhanced 3T MR imaging in cervical cancer before and after concurrent chemoradiotherapy[J].Eur Radiol,2012, 22(11):2533-2539.

[17] Andersen EKF,Hole KH,Lund KV,et al.Pharmacokinetic parameters derived from dynamic contrast enhanced MRI of cervical cancers predict chemoradiotherapy outcome[J].Radiother Oncol,2013,107(1):117-122.

[18] Fjeldbo CS,Julin CH,Lando M,et al.Integrative analysis of DCE-MRI and gene expression profiles in construction of a gene classifier for assessment of hypoxia-related risk of chemoradiotherapy failure in cervical cancer[J].Clin Cancer Res,2016,22(16):4067-4076.

[19] Halle C,Andersen E,Lando M,et al.Hypoxia-induced gene expression in chemoradioresistant cervical cancer revealed by dynamic contrast-enhanced MRI[J].Cancer Res,2012,72(20):5285-5295.

[20] 劉偉鋒,徐凡,吳梅.DCE-MRI4D-Tissue技術(shù)定量參數(shù)評估宮頸癌放化療療效的預(yù)測價(jià)值[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2016,30(3):225-228.

[21] 曹崑,張曉鵬,李潔,等.MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像對宮頸癌放化療后短期治療效果的預(yù)測作用研究[J].中華放射學(xué)雜志,2009,43(11):1160-1164.

[22] 于小平,文露,周彥杰,等.宮頸癌3.0T MR表觀彌散系數(shù)與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)半定量參數(shù)的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2014,24(7):1193-1196.

[23] Lund KV,Simonsen TG,Hompland T,et al.Short-term pretreatment DCE-MRI in prediction of outcome in locally advanced cervical cancer[J].Radiother Oncol,2015,115(3):379-385.

[24] 朱志軍,張碧娟,郭吉敏,等.動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI微血管通透性參數(shù)與Ⅱ期宮頸癌復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究[J].放射學(xué)實(shí)踐,2015,30(8):841-844.

[25] Torheim T,Groendahl AR,Andersen EKF,et al.Cluster analysis of dynamic contrast enhanced MRI reveals tumor subregions related to locoregional relapse for cervical cancer patients[J].Acta Oncol,2016,55(11):1294-1298.

110042 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科

李璞宸(1992-)，男，新疆維吾爾自治區(qū)石河子市人，碩士研究生，主要從事腹部腫瘤影像診斷工作。

羅婭紅，E-mail：luoyahong8888@hotmail.com

國家公益性行業(yè)專項(xiàng)基金(201402020)

R445.2； R737.33

A

1000-0313(2017)04-0341-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.04.009

2017-03-13

2017-04-04)