趙紳君，彭琴，羅世彤，李武

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明650000)

丙型肝炎直接抗病毒藥物的應(yīng)用進(jìn)展

趙紳君，彭琴，羅世彤，李武

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明650000)

抗病毒治療是丙型肝炎重要治療手段。丙型肝炎直接抗病毒藥物(DAAs)主要包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑三大類。通過(guò)一種或多種DAAs聯(lián)合治療，慢性丙型肝炎患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)90%。丙型肝炎DAAs多處于臨床試驗(yàn)階段，僅有部分藥物已用于臨床，療效和不良反應(yīng)差異較大。

直接抗病毒藥物；NS3/4A蛋白酶抑制劑；NS5A抑制劑；NS5B聚合酶抑制劑；丙型肝炎；丙型肝炎病毒

丙型肝炎(后簡(jiǎn)稱丙肝)是一種危害人類健康的傳染性疾病。2016年血清流行病學(xué)調(diào)查表明，全球丙型肝炎病毒(HCV)感染率1.6%，其中慢性感染者約80.2萬(wàn)人。我國(guó)HCV流行率為0.43%[1]。由于丙肝無(wú)有效疫苗預(yù)防，并且發(fā)病比較隱匿、容易慢性化，因此對(duì)丙肝患者抗HCV治療非常重要。目前丙肝直接抗病毒藥物(DAAs)主要包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑三大類。通過(guò)DAAs聯(lián)合治療后，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)可達(dá)90%，但是丙肝DAAs多處于臨床試驗(yàn)階段，僅有部分藥物已用于臨床，療效和不良反應(yīng)差異很大?，F(xiàn)將丙肝DAAs的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 NS3/4A蛋白酶抑制劑

NS3/4A蛋白酶抑制劑具有高效抗病毒、低耐藥性的特點(diǎn)，包括特拉匹韋、波普瑞韋、西咪匹韋、Faldaprevir、阿蘇那匹韋、Paritaprevir、Vaniprevir、Sovaprevir、Vedroprevir、IDX320、Danoprevir、Narlaprevir、ACH-2684和Grazoprevir。其中特拉匹韋、波普瑞韋、西咪匹韋目前已獲批上市，F(xiàn)aldaprevir、阿蘇那匹韋、Paritaprevir、Grazoprevir、Vaniprevir處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，Vedroprevir、Danoprevir、Narlaprevir處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

特拉匹韋和波普瑞韋2011年獲FDA批準(zhǔn)上市，但不良反應(yīng)大，已較少用于臨床。西咪匹韋是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌抗性蛋白(BCRP)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)的底物和抑制劑，對(duì)CYP1A2和腸CYP3A具有溫和抑制作用。與中或強(qiáng)的CYP3A抑制劑或CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用會(huì)增加或減低西咪匹韋血藥濃度，例如抗驚厥藥(苯妥英鈉)、三唑抗真菌劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗結(jié)核藥(利福平)、地塞米松、抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥(依非韋侖、利托那韋)；與抗心律失常藥、華法林、鈣離子通道拮抗劑、瑞舒伐他汀和口服米達(dá)唑侖聯(lián)用須密切監(jiān)測(cè)西咪匹韋血藥濃度[2]。西咪匹韋于2013年批準(zhǔn)上市，與聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林(RBV)方案(即PR方案)治療1、4型丙肝12～48周，治療結(jié)束后第12周HCV RNA不可測(cè)的比例(SVR12)在38%～86%；與索菲布韋和(或)利巴韋林聯(lián)用治療1、4型丙肝12周或24周，SVR在93%～96%，且對(duì)肝移植術(shù)后患者也安全有效，SVR達(dá)88%[3]。

Faldaprevir屬線性三肽羧酸類化合物，為CYP3A和P-gp底物，同時(shí)也是CYP3A抑制劑，但作用較弱，與美沙酮、納洛酮、口服避孕藥合用不需劑量調(diào)整[4]。Faldaprevir(12或24周)聯(lián)合PR(24或48周)治療1型初治丙肝，SVR12約為72%，且對(duì)既往PR治療失敗者仍有效[5]。Yatsuhashi等[6]研究顯示Faldaprevir聯(lián)合deleobuvir、利巴韋林治療1型丙肝8周，SVR可達(dá)90%以上。阿蘇那匹韋屬于PI大環(huán)類化合物，該藥主要通過(guò)肝臟CYP3A酶代謝，然后大部分經(jīng)腸道排泄，<1%經(jīng)腎臟排泄，禁止與CYP3A中和強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如苯妥英、卡馬西平、利福平、地塞米松和圣約翰草)、CYP3A抑制劑(如酮康唑、克拉霉素、維拉帕米)、OATP 1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白強(qiáng)抑制劑(例如環(huán)孢菌素、吉非貝齊)聯(lián)合使用。阿蘇那匹韋聯(lián)合達(dá)卡他韋治療1b型丙肝24周，SVR為78%～100%[3]，目前日本已將其用于治療合并1b型丙肝的透析患者，療程24周，4例患者中有3例達(dá)到SVR[7]。Paritaprevir屬于PI大環(huán)類化合物，是P-gp和BCRP的底物，經(jīng)CYP3A4代謝，與CYP3A4及P-gp抑制劑利托那韋聯(lián)用可以提高Paritaprevir血藥濃度、延長(zhǎng)半衰期；與Ombitasvir、利托那韋、利巴韋林聯(lián)合治療4型HCV無(wú)肝硬化患者12周，治療有肝硬化患者24周，SVR12在92%～100%[8]。研究顯示在Paritaprevir、Ombitasvir、利托那韋治療期間，使用酮康唑、地高辛、普伐他汀和瑞舒伐他汀需要減少劑量，奧美拉唑則需增加劑量[9]。Grazoprevir屬第二代NS3/4A蛋白酶抑制劑，是P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和CYP3A4的底物，但通過(guò)影響它們發(fā)揮功能，因此與通過(guò)P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和CYP3A4發(fā)揮作用的藥物無(wú)相互作用[10]。Grazoprevir、Elbasvir、利巴韋林三聯(lián)或Grazoprevir、Elbasvir二聯(lián)治療1型丙肝12或18周，SVR12均在90%以上，且Grazoprevir聯(lián)合Elbasvir治療合并HIV感染的初治1、4、6型丙肝12周，SVR12達(dá)96%[11]。

Vaniprevir屬于大環(huán)類NS3/4A蛋白酶抑制劑。日本最新研究[12]顯示，Vaniprevir 12周聯(lián)合PR 24周、Vaniprevir 24周聯(lián)合PR 24周治療1型HCV初治丙肝患者，SVR分別為83.7%、84.5%。Vedroprevir與Tegobuvir、雷迪帕韋、利巴韋林聯(lián)用治療初治的1型HCV無(wú)肝硬化丙肝患者24周，SVR達(dá)63%[3]。Danoprevir屬大環(huán)類NS3/4A蛋白酶抑制劑，主要用于治療1型丙肝。該藥經(jīng)肝臟CYP3A酶代謝，體內(nèi)運(yùn)輸涉及OATP1B1、OATP1B3、P-gp和多藥耐藥蛋白-2，因此Danoprevir與利托那韋、環(huán)孢菌素聯(lián)用時(shí)抑制人肝細(xì)胞對(duì)Danoprevir的轉(zhuǎn)運(yùn)[13]。Danoprevir、PR、利托那韋聯(lián)用治療初治丙肝患者24周，SVR24可達(dá)96.6%，4型丙肝SVR24高達(dá)100%，且HCV IL28B位點(diǎn)基因型為CC患者SVR高于非CC患者[14]。Narlaprevir屬于線性酮酰胺類NS3/4A蛋白酶抑制劑，主要用于治療1型丙肝。Narlaprevir也是P-gp和CYP3A4的底物，與利托那韋聯(lián)用可增強(qiáng)效果。Sovaprevir與阿蘇那匹韋、RBV聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致患者肝酶過(guò)度升高，目前其臨床研究處于擱置狀態(tài)。

2 NS5A抑制劑

NS5A抑制劑可用于治療所有基因型的丙肝患者，且具有高效抗病毒、較容易耐藥的特點(diǎn)。第一代NS5A抑制劑包括達(dá)卡他韋、雷迪帕韋、Ombitasvir、PPI-668,第二代NS5A抑制劑包括Elbasvir、Samatasvir、Velpatasvir、GSK-2336805、ACH-3102。第二代NS5A抑制劑一般用于治療對(duì)一代NS5A抑制劑耐藥的丙肝患者。其中達(dá)卡他韋、雷迪帕韋已獲批上市，Ombitasvir處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，Elbasvir、Samatasvir、Velpatasvir、GSK-2336805、PPI-668、ACH-3102處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

達(dá)卡他韋是CYP3A4和P-gp的底物，與CYP3A4中度抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需要減少50%的劑量，忌與強(qiáng)的CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑(如利福平、圣約翰草、苯妥英、地塞米松和卡馬西平)聯(lián)合使用。在體外，達(dá)卡他韋通過(guò)P-gp競(jìng)爭(zhēng)性抑制增加血清地高辛水平，但是在體內(nèi)對(duì)肝CYP酶沒(méi)有抑制作用[15]。達(dá)卡他韋、索菲布韋聯(lián)合治療所有基因型的丙肝12周或24周，SVR12在90%以上[16]，延長(zhǎng)療程或加用RBV可提高合并肝硬化的丙肝患者的SVR，治療合并HIV感染者12周SVR12可達(dá)97%，但索菲布韋/達(dá)卡他韋方案與胺碘酮聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩[17]。雷迪帕韋是P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和BCRP的底物和抑制劑，與P-gp或BCRP誘導(dǎo)劑聯(lián)用可降低雷迪帕韋的濃度。此外當(dāng)胃內(nèi)pH較高時(shí)其溶解度降低，故與抗酸劑、H2受體阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑同時(shí)使用也可降低雷迪帕韋濃度[15]。復(fù)合制劑Harvoni(雷迪帕韋+索菲布韋)治療1、4、5、6型丙肝8周或12周(部分患者聯(lián)用RBV)，SVR12為93%～100%[3]。最新報(bào)道顯示Harvoni治療初治3型丙肝SVR12達(dá)64%，經(jīng)治丙肝SVR12為82%[18]。

Ombitasvir通過(guò)細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的氧化代謝，90.2%的Ombitasvir通過(guò)糞便排泄，約1.9%經(jīng)腎臟排泄。與利托那韋聯(lián)用可以提高其血藥濃度[15]，與不同DAAs聯(lián)用可治療1型和4型丙肝。

Elbasvir為第二代NS5A抑制劑，與Grazoprevir聯(lián)合用于治療1、4、6型丙肝。AZD-7295 用于治療1b型丙肝。Samatasvir對(duì)1、3、4型丙肝有直接抗病毒作用，對(duì)人CYP酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無(wú)或有有限的抑制作用。Samatasvir與抗乙型肝炎病毒(HBV)、抗HIV藥物沒(méi)有相互作用[19]。Velpatasvir與索菲布韋的復(fù)合制劑Epclusa是首款獲批治療所有基因型丙肝的DAA藥物，多項(xiàng)研究示Epclusa對(duì)6種基因型丙肝均有效，且治療12周后SVR12達(dá)到了98%，但會(huì)出現(xiàn)頭痛、疲勞、惡心、失眠、易怒、瘙癢、鼻咽炎、咳嗽等不良反應(yīng)，甚至嚴(yán)重減慢心率[20]。GSK-2336805、PPI-668、ACH-3102對(duì)1型丙肝有直接抗病毒作用。

3 NS5B聚合酶抑制劑

3.1 NS5B核苷類聚合酶抑制劑 該類藥物與病毒聚合酶的活性位點(diǎn)結(jié)合并作為RNA鏈終止子的天然底物的類似物，具有中效抗病毒、適用于所有基因型、不易耐藥的特點(diǎn)，并且對(duì)蛋白酶抑制劑耐藥者也有效。其中索菲布韋已獲批上市，Mericitabine處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，VX-135處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。索菲布韋于2013年在美國(guó)批準(zhǔn)上市，是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素治療丙肝的藥物，對(duì)所有基因型的丙肝均有作用。索菲布韋屬于尿苷類似物，是P-gp和BCRP的底物，因此P-gp的誘導(dǎo)劑(如利福平、圣約翰草)和抑制劑可影響其血藥濃度，一些抗驚厥藥和蛋白酶抑制劑(如利托那韋)可以降低索菲布韋血藥濃度。P-gp抑制劑(如環(huán)孢菌素)可增加索菲布韋血藥濃度，并且當(dāng)兩者同時(shí)使用時(shí)建議進(jìn)行監(jiān)測(cè)[15]。索菲布韋聯(lián)合PR可以治療所有基因型、有或無(wú)肝硬化的HCV感染患者，療程12周，SVR12約為89%[4]。索菲布韋聯(lián)合利巴韋林治療2、3型丙肝12周或24周，SVR為60%～97%[4]，而治療1型初治丙肝患者24周，SVR達(dá)76%[21]。Mericitabine是胞苷和尿苷類似物，與PR聯(lián)合可治療1、4型丙肝，中度腎損傷患者使用時(shí)可能需要調(diào)整劑量[22]。VX-135為尿苷類似物，對(duì)1型丙肝肝硬化患者有抗病毒作用。

3.2 NS5B非核苷類聚合酶抑制劑 HCV NS5B變構(gòu)抑制劑靶向聚合酶上有4個(gè)不同位點(diǎn)，酶結(jié)構(gòu)類似手，位點(diǎn)Ⅰ和Ⅱ存在于“拇指”結(jié)構(gòu)域中，位點(diǎn)Ⅲ和Ⅳ在“手掌”結(jié)構(gòu)域中。靶向不同結(jié)合位點(diǎn)的變構(gòu)抑制劑彼此不存在交叉作用，因此可以聯(lián)用[23]。NS5B非核苷類聚合酶抑制劑主要作用1型丙肝，有中效抗病毒、容易耐藥的特點(diǎn)。目前無(wú)NS5B非核苷類聚合酶抑制劑獲批上市，但是有Beclabuvir、Dasabuvir、Deleobuvir、Setrobuvir、ABT-072、GS-9669、Tegobuvir共7種藥物處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。Beclabuvir為最有效的拇指結(jié)構(gòu)位點(diǎn)Ⅰ NS5B聚合酶抑制劑，作用于1、4型丙肝患者能以時(shí)間依賴性方式抑制NS5B活性。Beclabuvir為CYP3A4底物及OATP1B1、P-gp抑制劑[23]。達(dá)卡他韋聯(lián)合阿蘇那匹韋、Beclabuvir治療4型丙肝初治患者，SVR12達(dá)90%[24]，而治療1型丙肝初治患者12周，SVR12達(dá)93%以上，對(duì)經(jīng)治患者聯(lián)合RBV治療，SVR12仍為91%以上[25]。Dasabuvir作用于手掌結(jié)構(gòu)Ⅰ的位點(diǎn)Ⅲ，可用于治療1型丙肝，主要由CYP2C8代謝，其次是CYP3A4；禁止與CYP3A4、CYP2C8酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑、高依賴CYP3A4清除藥物聯(lián)用，嚴(yán)重肝損傷患者禁用；由于對(duì)腎清除率依賴性低，用于輕中度或嚴(yán)重腎損傷患者時(shí)無(wú)需劑量調(diào)整[23]。研究[26]顯示Dasabuvir、Ombitasvir、Paritaprevir、利托那韋治療1a型丙肝患者SVR達(dá)99%，且所有Child-Pugh B級(jí)和原位肝移植患者也獲得SVR，但會(huì)出現(xiàn)肝功能失代償、腎功能不全、貧血、肝毒性和腹瀉等嚴(yán)重不良反應(yīng)；對(duì)合并HIV-1感染的1型丙肝患者治療12或24周，SVR也可達(dá)91%以上[27]，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝酶升高、抑制華法林抗凝作用的情況。Deleobuvir是拇指結(jié)構(gòu)位點(diǎn)Ⅰ的變構(gòu)抑制劑，為非CYP450酶代謝[23]。Setrobuvir作用于位點(diǎn)Ⅲ，主要由CYP3A4和CYP2C8代謝[23]。Jensen等[28]研究顯示，Setrobuvir、Danoprevir、利托那韋、Mericitabine、利巴韋林治療1a型無(wú)肝硬化初治丙肝24周，SVR12達(dá)74.1%，治療1b型丙肝12周，SVR12達(dá)95.7%。ABT-072作用于位點(diǎn)Ⅲ[23]，ABT-072、Paritaprevir、利托那韋聯(lián)合治療無(wú)肝硬化初治1型丙肝患者12周，SVR12達(dá)81%[29]。GS-9669為NS5B RNA聚合酶的新型位點(diǎn)Ⅱ的非核苷抑制劑[23]，GS-9669、索菲布韋、雷迪帕韋聯(lián)合應(yīng)用治療1型丙肝初治患者6周，SVR12達(dá)95%[30]。Tegobuvir作用于位點(diǎn)Ⅳ，用于治療1型丙肝。

無(wú)干擾素的DAAs聯(lián)合治療是未來(lái)丙肝抗病毒治療的方向。一方面可以提高丙肝治愈率，縮短療程，減少不良反應(yīng)，即使治療失敗或耐藥，也有其他可選擇藥物；另一方面，可以使失代償期肝硬化患者對(duì)肝移植的需求降低，使肝移植前患者肝功能得到改善，預(yù)防肝炎復(fù)發(fā)及移植肝再感染。但是，DAA上市時(shí)間短，臨床應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，不具有抗肝纖維化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫的作用，其是否可減少肝硬化、肝癌的發(fā)生率尚待觀察，并且與其他藥物之間的相互作用也需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。此外，部分DAA有原發(fā)耐藥現(xiàn)象。部分HCV、HBV共感染者服用DAAs快速抑制HCV后出現(xiàn)HBV被激活的現(xiàn)象，雖然加用抗HBV藥物后治療有效，但一開(kāi)始采用抗兩種病毒治療是否可避免上述情況仍不清楚。對(duì)特殊患者(例如妊娠、兒童、肝移植、腎功能損傷、肝衰竭、肝癌、合并HIV感染患者)，使用DAAs治療是否安全有效還需要大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。目前已有多種DAAs聯(lián)合治療方案，應(yīng)針對(duì)不同疾病、年齡的患者選擇最優(yōu)的抗病毒方案。

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李武(E-mail: liwukm@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.033

R512.6

A

1002-266X(2017)15-0105-04

2017-01-06)