中藥揮發(fā)油透皮促滲布洛芬的藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)外相關(guān)性研究

蔣秋冬++吳葉鳴++張會(huì)

[摘要]考察不同中藥揮發(fā)油透皮促滲布洛芬的藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)外相關(guān)性。以經(jīng)典促滲劑氮酮為對(duì)照，分別制備含不同中藥揮發(fā)油（川芎揮發(fā)油、當(dāng)歸揮發(fā)油和肉桂揮發(fā)油）的布洛芬凝膠劑，大鼠腹部給藥，考察不同揮發(fā)油對(duì)布洛芬的透皮促滲效果。與不加促滲劑的對(duì)照組相比，川芎揮發(fā)油、當(dāng)歸揮發(fā)油、肉桂揮發(fā)油和氮酮促滲布洛芬的相對(duì)生物利用度分別為16187%，17105%，15137%，14866%。采用反卷積法分別對(duì)3種中藥揮發(fā)油促滲下布洛芬凝膠體內(nèi)外透皮的數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明含川芎揮發(fā)油、當(dāng)歸揮發(fā)油和肉桂揮發(fā)油的3種布洛芬凝膠劑體內(nèi)外透皮吸收結(jié)果相關(guān)性良好（r分別為0999 7，0995 2，0999 4）。川芎揮發(fā)油、當(dāng)歸揮發(fā)油和肉桂揮發(fā)油能夠顯著提高布洛芬經(jīng)皮給藥的生物利用度，以凝膠劑為劑型的中藥揮發(fā)油透皮促滲研究具有良好的體內(nèi)外相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞]中藥揮發(fā)油； 透皮吸收促進(jìn)劑； 凝膠； 布洛芬； 體內(nèi)外相關(guān)性

Evaluation of pharmacokinetics and in vitro/in vivo correlation of

ibuprofen with essential oils as penetration enhancer

following transdermal administration

JIANG Qiudong1，2， WU Yeming1，2， ZHANG Hui1，2， LIU Pei1， CHEN Jun1，2*， DUAN Jinao1*

（1Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization， Nanjing University

of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

2 Pharmaceutial Research Laboratory， School of Pharmacy， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China）

[Abstract]The study was carried out to investigate the pharmacokinetics and in vitro/in vivo correlation of ibuprofen with essential oils as penetration enhancers （PE） following transdermal administration With Azone as the positive control， ibuprofen hydrogels containing Chuanxiong oil， Angelica oil or Cinnamon oil as PE were prepared and administered to the rat abdominal skin Then the pharmacokinetics of ibuprofen following transdermal administration were investigated and compared In comparison with negative control （no PE was added）， the relative bioavailability values with the addition of Chuanxiong oil， Angelica oil， Cinnamon oil and Azone as PE were determined to be 16187%， 17105%， 15137% and 14866%， respectively In vitro/in vivo correlation analysis was performed by deconvolution method and the results demonstrated a good correlation between in vitro and in vivo percutaneous absorption studies The correlation coefficients were measured to be 0999 7， 0995 2 and 0999 4 for Chuanxiong oil， Angelica oil and Cinnamon oil respectively In summary， Chuanxiong oil， Angelica oil and Cinnamon oil as PE could significantly enhance the bioavailability of ibuprofen following transdermal administration A satisfactory in vitro/in vivo correlation could be obtained by using hydrogel as the dosage form

[Key words]essential oils； penetration enhancers； hydrogel； ibuprofen； in vitro/in vivo correlation

doi：10.4268/cjcmm20162312

經(jīng)皮給藥制劑由于給藥方便，已經(jīng)逐漸發(fā)展成為繼口服、注射之后的主要給藥途徑之一。由于皮膚的屏障作用，經(jīng)皮給藥制劑一般生物利用度受到限制，應(yīng)用透皮吸收促進(jìn)劑（透皮促滲劑，penetration enhancers）是解決這一問題的最常用方法。

中藥揮發(fā)油是一大類性質(zhì)優(yōu)良的透皮吸收促進(jìn)劑[12]，具有透皮促滲效果好、安全性高并且藥效協(xié)同三大優(yōu)勢(shì)。前期研究發(fā)現(xiàn)[3]，單萜、單萜氧、倍半萜及倍半萜氧類成分是中藥揮發(fā)油中主要成分，而透皮促滲效果往往優(yōu)于單一的萜類成分[4]。含有揮發(fā)油的中藥約有300種，而目前已經(jīng)應(yīng)用的中藥揮發(fā)油透皮吸收促進(jìn)劑有34種[5]，因此中藥揮發(fā)油作為透皮吸收促進(jìn)劑還有非常大的研究空間。采用體外透皮擴(kuò)散研究是目前評(píng)價(jià)揮發(fā)油透皮促滲效果的最常用方法，但還存在2個(gè)問題，第一，常應(yīng)用高濃度的有機(jī)溶劑制備給藥溶液劑以同時(shí)溶解藥物和揮發(fā)油，例如80%丙二醇[4] 、60%乙醇[6]或70%乙醇[7]，而這些高濃度的有機(jī)溶劑本身就可以破壞皮膚屏障，并且溶液劑也不適合在體給藥；第二，在體藥動(dòng)學(xué)研究較少，尤其缺乏體內(nèi)外相關(guān)性研究，因此體外研究的可靠性還有待驗(yàn)證。

川芎、當(dāng)歸和肉桂是治療婦科痛經(jīng)常用中藥，其揮發(fā)油均有顯著的體外促滲效果和鎮(zhèn)痛活性[89]。對(duì)于中藥揮發(fā)油而言，凝膠劑是一種適合揮發(fā)油成分透皮的劑型[10]，因此本文以布洛芬為模型藥物，制備了含有不同中藥揮發(fā)油的布洛芬凝膠，考察了其經(jīng)皮給藥的藥動(dòng)學(xué)，并且比較了其體內(nèi)外透皮促滲的相關(guān)性。

1材料

LC20AT高效液相色譜儀（日本島津），包括SPD20A檢測(cè)器和SIL20A自動(dòng)進(jìn)樣器；BS124S電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；TGL16G高速離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；Micro CL21R高速冷凍離心機(jī)（美國(guó)Thermo公司）；XW80A微型渦旋混合儀（上海滬西分析儀器廠有限公司）；DKZ2恒溫振蕩水槽（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；TK12D型透皮擴(kuò)散儀（上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司）；i1000數(shù)字電子秤（深圳佰仕得電子有限公司）。

川芎、當(dāng)歸和肉桂揮發(fā)油（采用水蒸氣蒸餾法制備[3]），布洛芬對(duì)照品（純度≥98%，美國(guó)SIGMA公司，批號(hào)MKBQ4505V），吲哚美辛對(duì)照品（純度≥97%， 中國(guó)食品藥品檢定研究所，批號(hào)100258200904），卡波姆940（美國(guó)諾譽(yù)化工，批號(hào)0101320985），氨基甲酸乙酯（烏拉坦）（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20121016）。乙腈（美國(guó)Tedia公司）、甲醇（美國(guó)Merck公司）為色譜純，超純水（實(shí)驗(yàn)室自制），其他試劑均為分析純（南京化學(xué)試劑有限公司）。

雄性SD大鼠，體重（200±20） g，購于上海杰思捷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，合格證號(hào)SCXK（滬）20130006。

2方法與結(jié)果

21凝膠劑的制備

稱取 04 g 卡波姆細(xì)粉，均勻撒于30 mL純水中，充分溶脹后，加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH 至66，加純水至400 g，攪拌均勻，作為空白凝膠基質(zhì)。

精密稱取60 mg布洛芬溶于400 μL無水乙醇，精密稱取180 mg揮發(fā)油溶于200 μL無水乙醇，將上述2種溶液混合后再加入空白凝膠中混合均勻，使總質(zhì)量為60 g，即制得分別含有3%川芎、當(dāng)歸、肉桂揮發(fā)油以及1%布洛芬的凝膠劑。同法制備含3%氮酮的布洛芬凝膠作為陽性對(duì)照，以空白凝膠基質(zhì)代替揮發(fā)油制備得到的不含促滲劑的布洛芬凝膠作為陰性對(duì)照。

22藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)

221色譜條件

色譜柱為Inertsil ODS3 柱（46 mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相為58%乙腈（磷酸調(diào)節(jié)pH 300±005），檢測(cè)波長(zhǎng)為220 nm，柱溫25 ℃，流速為10 mL·min-1，進(jìn)樣量10 μL。

222血樣的處理

大鼠全血5 000 r·min-1離心10 min，吸取200 μL上層血漿，加入100 mg·L-1吲哚美辛無水乙醇溶液10 μL作為內(nèi)標(biāo)，渦旋1 min，加入800 μL沉淀試劑（甲醇乙腈為1∶1），渦旋1 min，于4 ℃條件下12 000 r·min-1離心10 min，吸取上清液，按221項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定。

223方法學(xué)考察

2231體內(nèi)線性關(guān)系考察取適量布洛芬對(duì)照品，精密稱定，用40%乙醇PBS溶解配制得到布洛芬系列濃度的對(duì)照品溶液。按照222項(xiàng)處理得到空白血漿，分別加上述布洛芬系列對(duì)照品溶液，配制成相當(dāng)于布洛芬質(zhì)量濃度為2016，5040，1008，2016，5040，1008 mg·L-1的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品，按222項(xiàng)下自“加入100 mg·L-1吲哚美辛無水乙醇溶液10 μL作為內(nèi)標(biāo)”起同法操作。以血漿樣品中布洛芬濃度為橫坐標(biāo)，布洛芬與吲哚美辛的峰面積比值為縱坐標(biāo)，計(jì)算布洛芬的線性回歸方程。布洛芬質(zhì)量濃度在2016～1008 mg·L-1與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值Y線性關(guān)系良好，標(biāo)準(zhǔn)曲線為Y=0011 96X-0027 09，r=0998 6，定量限為1008 mg·L-1。

2232專屬性考察取2231項(xiàng)下制備得到的空白血漿樣品、布洛芬的含內(nèi)標(biāo)血漿樣品，以及藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)血漿樣品，按222項(xiàng)處理分析，色譜圖見圖1。可見，布洛芬和內(nèi)標(biāo)（吲哚美辛）的峰形良好，分離完全，血漿內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)測(cè)定無干擾。

2233精密度考察取2231項(xiàng)下制備得到的布洛芬質(zhì)量濃度為5040，2016，1008 mg·L-1低、中、高濃度（含內(nèi)標(biāo)）血漿樣品，按222項(xiàng)處理分析，于1 d內(nèi)進(jìn)樣5次，計(jì)算日內(nèi)精密度值。5 d內(nèi)進(jìn)樣5次，計(jì)算日間精密度值。日內(nèi)RSD分別為40%，32%，35%，日間RSD分別為63%，10%，68%。

2234體內(nèi)回收率取2231項(xiàng)下制備得到的布洛芬質(zhì)量濃度為2016，5040，2016 mg·L-1的低、中、高濃度（含內(nèi)標(biāo)）血漿樣品，按222項(xiàng)處理分析，其與2016，5040，2016 mg·L-1標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品的測(cè)得值之比為相對(duì)回收率，其與相應(yīng)對(duì)照品溶液測(cè)得值之比為絕對(duì)回收率。布洛芬低、中、高濃度（2016，5040，2016 mg·L-1）的血漿樣品相對(duì)回收率分別為（10992±041）%，（10142±343）%，（10350±490）%，絕對(duì)回收率分別為（8740±638）%，（8504±331）%，（8970±416）%。

2235穩(wěn)定性考察取2231項(xiàng)下制備得到的布洛芬質(zhì)量濃度為5040，2016，1008 mg·L-1低、中、高濃度（含內(nèi)標(biāo)）血漿樣品，4 ℃儲(chǔ)存，于0，

2，4，8，12，24 h分別取出，按222項(xiàng)處理分析。布洛芬低、中、高濃度（含內(nèi)標(biāo)）血漿樣品4 ℃下24 h內(nèi)的穩(wěn)定性均RSD≤42%。

224在體透皮試驗(yàn)

取SD大鼠，實(shí)驗(yàn)前12 h刮凈腹部毛，禁食，可自由飲水。20%烏拉坦65 mL·kg-1麻醉后，以100 mg·kg-1的劑量給每組大鼠腹部分別涂抹5組布洛芬凝膠供試品，包括川芎揮發(fā)油組、肉桂揮發(fā)油組、當(dāng)歸揮發(fā)油組、氮酮組和空白對(duì)照組，給藥面積為4 cm×4 cm。于給藥后05，1，2，3，4，6，9，12，24，48 h 眼后叢靜脈取全血05 mL，置肝素鈉抗凝離心管中。

225數(shù)據(jù)處理

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算布洛芬血藥濃度，以大鼠體內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)布洛芬的血藥濃度C（mg·L-1）對(duì)時(shí)間t （ h ）作圖，得到不同中藥揮發(fā)油促滲的布洛芬凝膠透皮藥時(shí)曲線，見圖2。采用DAS 30軟件進(jìn)行處理，擬合方法選擇非房室模型，求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，血藥峰濃度Cmax，達(dá)峰時(shí)間Tmax，藥時(shí)曲線下面積AUC，半衰期t1/2，平均滯留時(shí)間MRT，結(jié)果見表1。

從AUC048可見，3種中藥揮發(fā)油促滲下布洛芬在體透皮藥時(shí)曲線下面積均顯著大于空白對(duì)照組，各組AUC048排序?yàn)椋捍ㄜ簱]發(fā)油組≈當(dāng)歸揮發(fā)油組>肉桂揮發(fā)油組>氮酮組>空白對(duì)照組；川芎揮發(fā)油、當(dāng)歸揮發(fā)油、肉桂揮發(fā)油以及氮酮組與空白對(duì)照組相比的相對(duì)生物利用度分別為16187%，17105%，15137%，14866%。可見，3種中藥揮發(fā)油對(duì)布洛芬在體透皮均有顯著促滲效果，且都優(yōu)于氮酮，凝膠劑作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的常用劑型之一，適用于中藥揮發(fā)油在體透皮促滲研究。

23 體外透皮促滲研究

231方法學(xué)考察

色譜條件同221項(xiàng)下。該色譜條件下布洛芬質(zhì)量濃度在101～4024 mg·L-1線性關(guān)系良好，所得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：Y=24 298X-1 091，r=0999 8，定量限為010 mg·L-1。取布洛芬透皮6 h接收液1 mL，加入相當(dāng)于其布洛芬含量80%，100%，120%的對(duì)照品溶液，進(jìn)行加樣回收率實(shí)驗(yàn)，結(jié)果分別為（9976±154）%，（9636±361）%，（9845±267）%（n=3）。日內(nèi)和日間精密度RSD均小于30%。

232體外透皮促滲試驗(yàn)

取大鼠腹部離體皮膚，PBS水合1 h，固定于改良的Franz擴(kuò)散池上，角質(zhì)層朝上，有效擴(kuò)散面積為314 cm2，接收液為40%乙醇生理鹽水8 mL，37 ℃超聲脫氣30 min后加入，并加入轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速為200 r·min-1，恒溫37 ℃。供給室分別加入不同布洛芬凝膠供試品各060 g，包括川芎揮發(fā)油組、當(dāng)歸揮發(fā)油組、肉桂揮發(fā)油組、氮酮組和空白對(duì)照組，每組平行5份。實(shí)驗(yàn)過程中注意避光。分別于不同時(shí)間點(diǎn)取樣02 mL，并立即補(bǔ)充等溫等體積的空白接收液。取出的樣品適當(dāng)稀釋，12 000 r·min-1離心10 min，取上清液按照231項(xiàng)下相關(guān)方法測(cè)定布洛芬的濃度。按下式計(jì)算單位面積累積透過量（Qn）。結(jié)果見圖3。

Qn=（VCn+Σn-1i=1Ci×02）÷A

式中，V為接收液體積（mL），Cn為第n個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的藥物質(zhì)量濃度（mg·L-1），Ci為第i個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的藥物質(zhì)量濃度（mg·L-1），A為擴(kuò)散池有效滲透面積（cm2）。

24體內(nèi)外相關(guān)性研究

選取05，1，2，3，4，6，9，12，24 h的數(shù)據(jù)，體外透皮試驗(yàn)結(jié)果以累積滲透量Q表示，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果以各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的AUC表示，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的

AUC 占 AUClast的比值用Fraction Input （R）表示，以體外累積透皮量占總透皮量的百分?jǐn)?shù)Q′為因變量Y，F(xiàn)raction Input （R） 為自變量X，進(jìn)行線性回歸[11]。結(jié)果見表2～6。

各組布洛芬體內(nèi)外透皮相關(guān)性依次為川芎揮發(fā)油組Y=1037 4X-4764（r=0999 7），當(dāng)歸揮發(fā)油組Y=1018 6X-6826 6（r=0995 2），肉桂揮發(fā)油組Y=1049 9X-3940 5（r=0999 4），氮酮組Y=0926 9X+12220 （r=0987 8），空白對(duì)照組Y=0946 1X+12260（r=0985 3）。

當(dāng)自由度df = 7時(shí)，臨界值r7，001=0898 2，各組的回歸方程相關(guān)系數(shù)r值均大于r7，001，表明5組凝膠劑中的布洛芬體內(nèi)外經(jīng)皮吸收相關(guān)性良好。

以上結(jié)果說明，體外透皮試驗(yàn)可作為中藥揮發(fā)油在體促滲效果的參考，用于評(píng)價(jià)或預(yù)測(cè)制劑經(jīng)皮給藥后的體內(nèi)過程。凝膠劑作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)常用劑型之一，適用于以中藥揮發(fā)油作為透皮促滲劑的透皮吸收研究。

3討論

體內(nèi)外相關(guān)性 （in vivo / in vitro correlation， IVIVC） 研究的目的是尋找藥物體外特性 （in vitro characteristics） 與體內(nèi)行為 （in vivo performance ） 之間的相關(guān)性，以體外實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)體內(nèi)行為，從而減少體內(nèi)研究數(shù)量以降低新藥研發(fā)成本。本研究在國(guó)內(nèi)首次對(duì)中藥揮發(fā)油體內(nèi)外促滲相關(guān)性進(jìn)行研究，通過體內(nèi)外相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)川芎、當(dāng)歸和肉桂揮發(fā)油體內(nèi)外透皮促滲結(jié)果具有高度相關(guān)性，證明了體外促滲試驗(yàn)可用于評(píng)價(jià)或預(yù)測(cè)中藥揮發(fā)油在體促滲效果，從而為中藥揮發(fā)油體外促滲效果代替其在體效果提供依據(jù)。

本研究中血藥濃度偏高，原因是給藥劑量大。前期研究發(fā)現(xiàn)[12]，布洛芬凝膠劑對(duì)小鼠痛經(jīng)模型的有效鎮(zhèn)痛劑量為140 mg·kg-1，折算得到大鼠的有效給藥劑量應(yīng)為98 mg·kg-1，因此本研究給藥劑量為100 mg·kg-1。哈娜等[13]在布洛芬顆粒劑在大鼠體內(nèi)的時(shí)間藥動(dòng)學(xué)研究中，線性范圍為0503 8～8060 mg·L-1，布洛芬的質(zhì)量濃度為5946 mg·L-1，與本研究相當(dāng)。

川芎、當(dāng)歸、肉桂揮發(fā)油均具有鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)也是良好的透皮吸收促進(jìn)劑，在透皮促滲布洛芬的同時(shí)，還能夠與布洛芬發(fā)揮鎮(zhèn)痛的藥效協(xié)同作用，因此有望用于布洛芬鎮(zhèn)痛外用制劑的開發(fā)。3%的川芎油與氟比洛芬一起制成凝膠劑，經(jīng)皮給藥于兔背部，AUC為（245±816） mg·h-1·L-1，而不含促滲劑的對(duì)照組AUC為（172±393） mg·h-1·L-1，即相對(duì)生物利用度為14244%[14]，與本研究的結(jié)果相當(dāng)。對(duì)角質(zhì)層的紅外研究結(jié)果表明，川芎、當(dāng)歸、肉桂揮發(fā)油透皮促滲的主要機(jī)制在于干擾皮膚角質(zhì)層的脂質(zhì)排列，提高脂質(zhì)的流動(dòng)性[12]。

凝膠劑主要采用親水性基質(zhì)，對(duì)于皮膚正常功能基本沒有干擾，非常適合經(jīng)皮給藥，本文驗(yàn)證了其可以作為中藥揮發(fā)油透皮促滲的給藥劑型。為了進(jìn)一步提高透皮效果和揮發(fā)油的穩(wěn)定性，未來的研究還可以考慮采用揮發(fā)油作為油相制備微乳型凝膠劑[15]。

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