喬 琦，王惠娟，張麗苗，岳 贊，王炳雷，邊 鑫

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

·論著·

典型克-雅氏病2例并文獻(xiàn)回顧

喬 琦，王惠娟，張麗苗，岳 贊，王炳雷，邊 鑫

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

目的 探討克-雅氏病(Creutzfeldt-Jacobdisease，CJD)的發(fā)病機(jī)制，病因分型，臨床表現(xiàn)，腦脊液的特點(diǎn)，核磁共振成像表現(xiàn)，腦電圖改變及診斷標(biāo)準(zhǔn)。方法 對本院收治的2例CJD患者的臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果CJD臨床特征為進(jìn)行性癡呆、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣。腦電圖的周期性尖-慢復(fù)合波，核磁共振皮層異常高信號(緞帶征)以及腦脊液中的14-3-3蛋白均支持該病的診斷。結(jié)論CJD在腦電圖、核磁共振及腦脊液中具有典型的特征。尤其是核磁共振的彌散成像，作為一種無創(chuàng)的檢測手段具有較高的敏感度和特異度。

脊髓疾病;癡呆; 磁共振成像; 腦電描記術(shù)；腦脊液

克-雅氏病(Creutzfeldt-Jacobdisease，CJD)又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性、亞急性海綿狀腦病等，是由朊蛋白感染所致的一種進(jìn)展性、致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病。該病較為罕見，每年發(fā)病率約為百萬分之一[1]，但進(jìn)展迅速且致死率高，因而早期診斷十分重要?，F(xiàn)報(bào)道我院收治的2例CJD患者的臨床資料并進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 臨床資料

1.1 例1 患者，女，67歲，回族，退休教師。主因頭暈、進(jìn)行性記憶力下降、行走不穩(wěn)1月余于2016年8月5日入院?；颊哂?016年7月3日出現(xiàn)頭暈，后逐漸出現(xiàn)記憶力下降、行走不穩(wěn)，7月14日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱磁共振成像(MRI)：左側(cè)基底節(jié)多發(fā)腔隙性缺血灶，診斷為缺血性腦血管病，給予抗血小板、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，于住院期間出現(xiàn)失眠、情緒低落、不愿與人交流、反應(yīng)遲鈍、詞不達(dá)意、注意力不集中等癥狀，7月26日患者出院。后逐漸出現(xiàn)行走困難，智力及記憶力明顯下降(不會算數(shù)、不認(rèn)識周邊親人)，雙手不自主動(dòng)作增多，以右側(cè)為著，生活不能自理，8月5日就診于我院。既往高血壓、冠心病病史。入院查體：一般生命體征平穩(wěn)，心肺腹查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，語利，反應(yīng)遲鈍，記憶力、定向力差，雙手不自主運(yùn)動(dòng)，四肢肌力V-級，四肢肌張力稍高，右側(cè)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查欠穩(wěn)準(zhǔn)，余查體未見明顯異常。入院后完善血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、生化全項(xiàng)、凝血常規(guī)、甲狀腺功能5項(xiàng)、女性腫瘤全項(xiàng)、自身抗體、全腹+盆腔CT平掃均未見明顯異常。2016年8月7日行頭顱DWI(圖1a)：顱內(nèi)未見明顯彌散受限信號。2016年8月8日行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)均未見明顯異常，自身免疫性腦炎相關(guān)抗體均為陰性。2016年8月10日行視頻腦電圖(圖2)檢查示：重度異常，在以左側(cè)前頭部為主導(dǎo)聯(lián)可見大量高幅2～4Hz棘慢、尖慢、三相波呈間隔0.8～1秒類周期樣長程發(fā)放。2016年8月11日患者精神異常(無明顯原因打人)，后逐漸出現(xiàn)面部表情減少，言語不能，吞咽困難，雙上肢屈曲，肌張力明顯增高，雙手偶有不自主抖動(dòng)，不能行走，大小便失禁，情緒緊張，易受驚嚇等癥狀。2016年8月19日復(fù)查頭顱DWI(圖1b，1c)示：左側(cè)尾狀核頭部及左側(cè)扣帶回后部可見稍高信號。2016年8月21日患者嗜睡，叫醒后與外界無交流，眼球不追物，對疼痛刺激無反應(yīng)。2016年8月24日再次行腰椎穿刺術(shù)，并送腦脊液至中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所朊病毒病室，檢測結(jié)果為：14-3-3蛋白陽性，PRNP基因序列分析未出現(xiàn)突變，129位氨基酸多態(tài)性為M/M型，219氨基酸多態(tài)性為E/E。2016年8月27日患者自動(dòng)出院。隨訪2個(gè)月后死亡。

圖1 頭顱DWI序列a.2016-08-07頭顱DWI序列未見明顯彌散受限信號;b.2016-08-19頭顱DWI序列可見左側(cè)尾狀核頭部;c.左側(cè)扣帶回后部稍高信號

圖2 EEG以左側(cè)前頭部為主導(dǎo)聯(lián)可見大量高幅2～4 Hz棘慢、尖慢、三相波呈間隔0.8～1秒類周期樣長程發(fā)放

1.2 例2 患者，女，49歲，漢族，農(nóng)民。主因記憶力下降伴行走不穩(wěn)1月余，意識不清14天于2015年12月10日入院?；颊哂?015年10月下旬逐漸出現(xiàn)記憶力下降、行走不穩(wěn)，伴陣發(fā)性雙手感覺異常，伴被害妄想，伴失眠、頭矒、耳鳴，2015年11月26日出現(xiàn)意識不清，偶有大喊大叫，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭顱MRI示雙側(cè)尾狀核及雙側(cè)額頂葉異常信號，診斷為腦器質(zhì)性精神障礙，并轉(zhuǎn)入我院。既往體健。查體：一般生命體征平穩(wěn)，心肺腹查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識模糊，雙上肢可見不自主運(yùn)動(dòng)，四肢肌張力增高，雙側(cè)巴氏征陰性，余查體欠合作。入院后完善血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血常規(guī)、生化全項(xiàng)、自身抗體、術(shù)前4項(xiàng)、甲狀腺功能游離5項(xiàng)均未見明顯異常。女性腫瘤全項(xiàng)示：神經(jīng)元特異性烯醇化酶63.64μg/L，鐵蛋白246.90μg/L。風(fēng)濕4項(xiàng)：C-反應(yīng)蛋白20mg/L。血沉77mm/1h。2015年12月14日行視頻腦電圖檢查(圖3)：重度異常，癲癇樣異常放電—全部導(dǎo)聯(lián)可見大量高至極高幅2～5Hz慢波、棘慢、尖慢復(fù)合波；在以前頭部為著導(dǎo)聯(lián)可見高幅2～5Hz三相波、三相尖波呈間隔0.8～1秒周期性長程或持續(xù)性發(fā)放。2015年12月15日復(fù)查頭顱MRI(圖4)：雙側(cè)尾狀核及額頂枕皮層散在帶狀彌散受限高信號。2015年12月16日行腰椎穿刺術(shù)，并送腦脊液至中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所朊病毒病室，檢測結(jié)果為：常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)未見明顯異常，14-3-3蛋白陽性，IgG寡克隆區(qū)帶弱陽性，PRNP基因序列分析未出現(xiàn)突變，129位氨基酸多態(tài)性為M/M型，219氨基酸多態(tài)性為E/E。2015年12月19日患者自動(dòng)出院。隨訪3個(gè)月后死亡。

圖3 頭顱DWI序列雙側(cè)尾狀核及額頂枕皮層散在帶狀彌散受限高信號

圖4EEG全部導(dǎo)聯(lián)可見大量高至極高幅2～5Hz慢波、棘慢、尖慢復(fù)合波；在以前頭部為著導(dǎo)聯(lián)可見高幅2～5Hz三相波、三相尖波呈間隔0.8～1秒周期性長程或持續(xù)性發(fā)放

2 討 論

朊蛋白病(priondiseases)又稱可傳播性海綿狀腦病(transimissiblespongiformencephalopathies，TSEs)，是一類感染人類和動(dòng)物的致死性的神經(jīng)退行性疾病[2]。而CJD是目前已明確的人類朊蛋白病中最常見的類型。由Creutzfeldt和Jakob在1920～1921年首次報(bào)道而得名[3]。該病好發(fā)于50～70歲人群，男女均可發(fā)病，感染后潛伏期為4～30年，CJD患者病死率高達(dá)100%，絕大多數(shù)發(fā)病1年內(nèi)死亡，平均存活時(shí)間為6個(gè)月[4]。本院收治的2例患者存活時(shí)間分別為3月及4個(gè)月，符合現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道。

細(xì)胞表面正常朊蛋白(PrPC)是由人類20號染色體上朊蛋白基因(PRNP)所編碼，由253個(gè)氨基酸組成，可以被蛋白酶K(PK)完全水解[5]。自身基因突變、翻譯錯(cuò)誤、感染外源性朊病毒均可導(dǎo)致正常朊蛋白(PrPC)錯(cuò)誤折疊形成一種不能被PK完全水解的異常朊蛋白(PrPSc)，大量PrPSc沉積形成斑塊，致使神經(jīng)元死亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，摧毀中樞神經(jīng)系統(tǒng)，形成海綿狀腦病[6]。

CJD主要分為4種類型[7]：①散發(fā)型CJD(sporadicCJD，sCJD)：最常見，占CJD總發(fā)病人數(shù)的85%～90%，一般認(rèn)為與PrP基因突變及PrPC自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPSc有關(guān)；②家族性遺傳型CJD(familiarCJD，fCJD)：占CJD的5%～15%，由PrP基因突變所致；③醫(yī)源性CJD(itrogenicCJD，iCJD)：占CJD的1%左右，由醫(yī)療行為引起的感染所致；④變異型CJD(variantCJD，vCJD)：由于食用罹患牛海綿狀腦病(BSE)的動(dòng)物所致。PrP基因第129號密碼子上存在基因多態(tài)性，可編碼甲硫氨酸(M)/纈氨酸(V)。此外，PrPSc可被PK水解形成分子質(zhì)量為21 000的片段(1型)和19 000的片段(2型)。因此，Parchi等[8]依據(jù)基因多態(tài)性位點(diǎn)和蛋白水解片段不同又將sCJD分為MM1、MM2、MV1、MV2、VV1以及VV2 6個(gè)亞型。而研究顯示129 位純合子比雜合子更易患sCJD[9-10]，219 位等位基因純合子對CJD可能是一種保護(hù)[11-12]。本院收治的2例患者PRNP基因序列分析未出現(xiàn)突變，均為sCJD，129位氨基酸多態(tài)性均為M/M型，219均為E/E，型符合我國漢族人群129、219位等位基因分布特點(diǎn)。

CJD的臨床表現(xiàn)多種多樣，常見的有快速進(jìn)展性癡呆、視覺障礙、肌陣攣、錐體或錐體外系癥狀、行為異常，其中癡呆、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣是CJD最常見的3個(gè)癥狀[13]。此外，約有33%的患者在出現(xiàn)癡呆前數(shù)周至數(shù)月可有疲勞、頭痛、睡眠紊亂、眩暈、體重下降、疼痛、抑郁、行為改變等前驅(qū)癥狀[14]。大多數(shù)晚期表現(xiàn)為無動(dòng)性緘默。上述2例患者主要癥狀均為進(jìn)行性癡呆，例1首發(fā)癥狀為頭暈，例2首發(fā)癥狀為記憶力下降。

CJD的輔助檢查主要包括腦電圖、頭顱MRI、腦脊液生物標(biāo)記檢測等，但該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是組織病理學(xué)檢查。①國外研究顯示EEG診斷CJD的特異度91%，敏感度64%[15]。sCJD典型的EEG改變?yōu)橹芷谛约?慢復(fù)合波(periodicsharpwavecomplexes，PSWCs)。其EEG的異常隨病情進(jìn)展而變化：早期可見基本節(jié)律的慢化；中期表現(xiàn)為彌漫性對稱或不對稱或局灶性的慢波，額部間隙性節(jié)律性三相波，間隙性節(jié)律性δ波，典型的PSWCs；后期PSWCs可消失，代之以低平腦電活動(dòng)或α樣波[16]。但PSWCs往往在sCJD病程的中晚期(發(fā)病3.7個(gè)月后)才出現(xiàn)[17]，對早期診斷不敏感；且部分患者始終不出現(xiàn)PSWCs，其陽性率與PRNP基因的多態(tài)性有關(guān)，主要見于sCJD的MM1和MV1中[18]，在其他亞型及vCJD中很少出現(xiàn)。②研究表明，頭顱MRI，尤其是DWI對CJD早期具有很高的敏感度(92.3%)和特異度(93.8%)[19]。DWI高信號最早出現(xiàn)在起病后3 周，早于EEG的PSWCs、CSF的14-3-3 蛋白檢測陽性[20]，甚至比癡呆、肌陣攣癥狀出現(xiàn)更早、更敏感[19]。DWI表現(xiàn)為沿皮層條帶樣分布的異常高信號(“花邊征”)，和(或)基底節(jié)區(qū)( 尾狀核、殼核、丘腦枕) 高信號。疾病初期異常高信號可能為單側(cè)性，后可發(fā)展至雙側(cè)，而疾病終末期異常信號可能減少甚至消失。張家堂等[21]通過比較2例患者先后2 次頭顱DWI結(jié)果，推測這種異常信號最先、最容易表現(xiàn)在皮層區(qū)域， 而后表現(xiàn)在基底節(jié)區(qū)， 而基底節(jié)區(qū)的異常信號持續(xù)時(shí)間最長。此外，DWI可幫助鑒別vCJD及sCJD，前者異常信號多見于尾狀核，而后者多見于丘腦部位(“曲棍球桿征”)[22]。本院收治的2例患者中，例1為左側(cè)尾狀核高信號，例2為雙側(cè)尾狀核高信號及皮層“花邊征”，均支持sCJD的診斷。③腦脊液生物標(biāo)記檢測中最常見的為14-3-3蛋白，其敏感度及特異度分別為95%和28%[23]。該蛋白為快速神經(jīng)細(xì)胞破壞的生物標(biāo)志物，并無朊蛋白疾病相關(guān)特異性，阿爾茨海默病、大面積腦梗死、腦膜腦炎等神經(jīng)損傷性疾病也可引起腦脊液14-3-3蛋白升高[24]。此外，還有實(shí)時(shí)振動(dòng)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化(real-timequakinginducedconversion，RT-QUIC)技術(shù)以及PrP基因篩查等檢測手段，但侵入性腦組織活檢仍為目前唯一一種能夠確診的方法，其典型的三聯(lián)征為海綿狀空泡變性、神經(jīng)元缺失和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[25]。

1998年WHO公布了CJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①在2年內(nèi)發(fā)生的進(jìn)行性癡呆；②肌陣攣、視覺或小腦體征、錐體系或錐體外系體征、無動(dòng)性緘默；③EEG有周期性同步性放電或CSF中14-3-3蛋白陽性；④常規(guī)檢查。具備以上3項(xiàng)可診斷為很可能CJD；僅具備①、②兩項(xiàng)診斷為可能CJD；腦組織活檢可確診。然而，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，這一標(biāo)準(zhǔn)的局限性逐漸體現(xiàn)出來。2009 年歐洲CJD-MRI協(xié)會在WHO的基礎(chǔ)上增加了影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：DWI或FLAIR上基底節(jié)區(qū)異常高信號或者皮質(zhì)區(qū)至少2處異常髙信號考慮CJD[26]。2015年Manix等[17]在此基礎(chǔ)上擬訂了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：納入了基因亞型分析的結(jié)果，并且將CJD的確診標(biāo)準(zhǔn)拓展為標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)病理學(xué)技術(shù)和(或)免疫組織化學(xué)診斷，和(或)構(gòu)象依賴性免疫測定方法(CDI)確診PrP陽性，和(或)腦脊液或鼻拭子RT-QuIC檢測陽性。該標(biāo)準(zhǔn)對許多表現(xiàn)不典型的患者同樣適用，也避免因活檢可能帶來的危險(xiǎn)。

盡管對CJD的了解逐步深入，但目前該病仍無有效的治療方法，臨床多為對癥及支持治療。有學(xué)者提出阻止PrPC轉(zhuǎn)化為PrPSc將成為治療的靶點(diǎn)[27]。

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Creutzfeldt-Jacobdisease--twocasesandliteraturereview

QiaoQi，WangHuijuan，ZhangLimiao，YueZan，WangBinglei，BianXin

DepartmentofNeurology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

Correspondingauthor:WangHuijuan，Email：hjwangdor@163.com

ObjectiveToexplorethepathogenesis，etiologicalsubtype，clinicalmanifestation，cerebrospinalfluid(CSF)characters，magneticresonanceimaging(MRI)findings，electroencephalogram(EEG)changesanddiagnosiscriteriaofCreutzfeldt-Jacobdisease(CJD).MethodsAnalysiswasmadeintheclinicaldataoftwoCJDpatientsfromthehospital.ResultsCJDshowedtheclinicalmanifestationpredominantlyofprogressivedementia，ataxiaandmyoclonus.Occurrenceofperiodicsharpwavecomplexes(PSWCs)inEEG，hyperintensesignalchangesincorticalregions(corticalribboning)inMRI，andprotein14-3-3inCFSsubstantiateallsupportedthediagnosis.ConclusionCJDhastypicalcharactersofEEG，MRIandCFS.Specially，diffusionweightedimagingmaybeanon-invasivescreeningtoolwithhighersensitivityandspecificity.

spinalcorddisease;dementia;magneticresonanceimaging;electroencephalography;cerebrospinalfluid

王惠娟，Email：hjwangdor@163.com

R

A

1004-583X(2017)04-0331-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.04.014

2016-11-08 編輯:武峪峰