王豪杰，陳 煒，覃艷華，李 翔，周妙平

·論著·

雙相障礙患者的多巴胺轉(zhuǎn)運受體基因多態(tài)性和靜息態(tài)功能磁共振成像與腦獎賞環(huán)路的相關(guān)性研究

王豪杰1*，陳 煒2，覃艷華2，李 翔1，周妙平1

背景 隨著當(dāng)代醫(yī)療技術(shù)水平的大幅提高，靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于雙相障礙(BD)的臨床研究。目的 探討B(tài)D患者血清多巴胺轉(zhuǎn)運受體(DAT)基因40 bp VNTR位點多態(tài)性和rs-fMRI與腦獎賞環(huán)路的相關(guān)性。方法 收集2014年7月—2015年7月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院住院，年齡在20～50歲之間、性別不限、右利手、符合納入、排除標準并簽署知情同意書的BD患者90例，根據(jù)患者疾病分期分為BD躁狂相組(A組)32例、BD抑郁相組(B組)31例、BD緩解期組(C組)27例，另選取同期本院體檢健康者30例為健康對照組(D組)。3組患者行功能磁共振成像(fMRI)，然后使用NIH開發(fā)的腦功能數(shù)據(jù)處理平臺分析rs-fMRI，針對不同的神經(jīng)特征探討局部一致性(ReHo)增強和減弱的區(qū)域；應(yīng)用聚合酶鏈式反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)測定4組外周血DAT基因40 bp VNTR位點的多態(tài)性，分析該位點的多態(tài)性和rs-fMRI與腦獎賞環(huán)路的相關(guān)性。結(jié)果 A組患者rs-fMRI的ReHo顯著增強的區(qū)域主要在腹側(cè)紋狀體、右側(cè)前扣帶回等，ReHo顯著減弱的區(qū)域包括雙側(cè)楔前葉等；B組患者的ReHo顯著增強的區(qū)域在右側(cè)島葉皮質(zhì)、左額中回、左楔前葉等，而ReHo顯著減弱的區(qū)域在小腦右前葉、右中央前回等；C組患者ReHo顯著增強的區(qū)域主要在腹側(cè)紋狀體、右側(cè)前扣帶回、雙側(cè)海馬，ReHo明顯減弱的區(qū)域是腦橋、左中央后回、左額下回和右扣帶回。4組受試者DAT基因40 bp VNTR位點的基因型頻率總體分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.10)；4組的雜合度分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.10)。結(jié)論 BD與腦獎賞環(huán)路相關(guān)腦區(qū)的相關(guān)作用異常有關(guān)，但是二者的分子機制有待進一步的研究和探索。

雙相情感障礙；受體，多巴胺；獎賞環(huán)路

王豪杰，陳煒，覃艷華，等.雙相障礙患者的多巴胺轉(zhuǎn)運受體基因多態(tài)性和靜息態(tài)功能磁共振成像與腦獎賞環(huán)路的相關(guān)性研究 [J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(12)：1439-1443.[www.chinagp.net]

WANG H J,CHEN W,TAN Y H,et al.Correlation research between the DAT gene polymorphism,resting-state functional MRI and in brain reward circuits of patients with bipolar disorder[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1439-1443.

1.RadiologyDepartment,ZhejiangQuzhouPeople′sHospital,Quzhou324000,China

2.DepartmentofMentalHealth,SirRunRunShawHospital,SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310016,China

*Correspondingauthor:WANGHao-jie,Associatechiefphysician;E-mail:feyww0514@163.com

雙相障礙(bipolar disorder，BD)是一種常見的神經(jīng)精神類慢性疾病，臨床表現(xiàn)為躁狂或輕躁狂與抑郁反復(fù)間歇交替發(fā)作或循環(huán)性發(fā)作的疾病。正常人群的BD發(fā)病率約為4%，病因至今未明[1-2]，通常出現(xiàn)在青春期或成年早期[3]，并伴隨其他疾病如焦慮、藥物濫用、飲食失調(diào)以及特定的人格障礙等[4]。隨著當(dāng)代醫(yī)療技術(shù)水平的提高，功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)等技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于BD的臨床研究[5],另外有研究顯示腦獎賞環(huán)路可能在BD的病理生理過程中扮演著非常重要的角色[6]。獎賞環(huán)路是腦內(nèi)邊緣系統(tǒng)的一部分,由中腦腹側(cè)背蓋區(qū)、腹側(cè)紋狀體、終紋床核、海馬、杏仁核、隔區(qū)組成,其主要的神經(jīng)遞質(zhì)是多巴胺(dopamine，DA)，過去對腦獎賞系統(tǒng)的研究主要集中在物質(zhì)濫用等方面[7-8]。動物實驗研究顯示抑郁癥的快感缺失、興趣缺乏等癥狀,均與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中獎賞系統(tǒng)密切相關(guān)[9]。而目前國內(nèi)外尚缺乏BD與腦獎賞環(huán)路相關(guān)性的報道。本研究通過檢測BD患者外周血的多巴胺轉(zhuǎn)運受體(DAT)基因40 bp VNTR位點的多態(tài)性，同時比較不同臨床相的靜息態(tài)功能磁共振(resting-statef MRI，rs-fMRI)結(jié)果，以期對BD與腦獎賞環(huán)路的關(guān)系進行初步探索，為BD的診療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)BD躁狂相：符合DSM-Ⅳ關(guān)于BD的診斷標準[10]，目前處于躁狂期，癥狀持續(xù)時間≥1

本研究創(chuàng)新和不足：

(1)收集雙相障礙(BD)患者不同臨床相(躁狂相、抑郁相和緩解期)的功能磁共振成像(fMRI)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)局部一致性(ReHo)強弱區(qū)域主要集中在腦獎賞環(huán)路的部分，說明BD與腦獎賞環(huán)路的相關(guān)性存在影像學(xué)支持，但是ReHo的強弱僅反映局部神經(jīng)元自發(fā)活動在時間上的同步性，且ReHo改變的腦區(qū)分布零散，目前尚無統(tǒng)一結(jié)果；此外，這些異常變化是否與腦容量、腦血流量以及患者用藥情況相關(guān)，尚不得而知，亟待進一步的研究證實；(2)BD患者外周血多巴胺轉(zhuǎn)運受體(DAT)基因40 bp VNTR位點基因型頻率以及雜合度分布與健康對照組均無明顯區(qū)別，這可能需要進一步加大樣本量，統(tǒng)一國內(nèi)外納入排除標準，排除樣本個體之間的差異。

周；楊氏躁狂量表(YMRS)評分≥20分；無抑郁發(fā)作，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分<7分；(2)BD抑郁相：符合DSM-Ⅳ關(guān)于BD的診斷標準[10]，目前處于抑郁期，癥狀持續(xù)時間≥4周(注：DSM-Ⅳ定義為2周)；HAMD評分≥18分；無躁狂發(fā)作，YMRS評分<8分；(3)BD緩解期：符合DSM-Ⅳ關(guān)于BD的診斷標準[10]，目前處于緩解期，持續(xù)時間≥4個月(注：DSM-Ⅳ定義為2個月)；無躁狂發(fā)作，YMRS評分<8分；無抑郁發(fā)作，HAMD評分<7分；無焦慮發(fā)作，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分<7分；(4)健康對照：無嚴重器質(zhì)性疾病，無精神疾病史；YMRS評分<8分，HAMD評分<7分，HAMA評分<7分。

1.2 排除標準 (1)有嚴重自殺傾向；(2)哺乳期、妊娠期或有可能在研究期間妊娠的婦女；(3)嚴重心、肝、腎疾病，腫瘤，血液病，癲癇及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；(4)精神分裂癥，煙草、酒精及其他精神活性物質(zhì)濫用史；(5)單相抑郁癥、廣泛性焦慮癥；(6)混合相、快速循環(huán)型BD。

1.3 一般資料 收集2014年7月—2015年7月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院住院的、年齡20～50歲、性別不限、右利手、符合納入排除標準并簽署知情同意書的BD患者90例，其中男72例，女18例；平均年齡(31.2±13.2)歲。根據(jù)患者疾病分期分為BD躁狂相組(A組)32例、BD抑郁相組(B組)31例、BD緩解期組(C組)27例；選取同期本院體檢健康者30例為健康對照組(D組)。4組年齡、性別、智商值(IQ值)[11]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 4組一般資料比較

注：A組=雙相障礙躁狂相組，B組=雙相障礙抑郁相組，C組=雙相障礙緩解期組，D組=健康對照組；IQ值=智商值，YMRS=楊氏躁狂量表，HAMD=漢密爾頓抑郁量表，HAMA=漢密爾頓焦慮量表；“-”表示無數(shù)據(jù)；a為F值

1.4 rs-fMRI數(shù)據(jù)采集 受試者在明確診斷后進行fMRI檢查(D組未行fMRI檢查)，rs-fMRI的分析使用NIH開發(fā)的腦功能數(shù)據(jù)處理平臺 Analysis of Functional Neuroimages(AFNI;http://afni.nimh.nih.gov/afni/)。在前處理校正完成后，應(yīng)用廣義線性模型(GLM)進行分析，得到不同條件對比時的全腦激活統(tǒng)計。然后提取相關(guān)的感興趣區(qū)域(ROIs)進行網(wǎng)絡(luò)分析，針對不同的神經(jīng)特征探討局部一致性(ReHo)增強和減弱的區(qū)域。

1.5 外周血DAT基因多態(tài)性檢測 受試者在明確診斷后第2天清晨空腹抽取外周血(無任何抗凝劑或者促凝劑)8 ml；采用高鹽法[12]提取外周血中的DNA，利用聚合酶鏈式反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)檢測DAT基因40 bp VNTR位點的多態(tài)性。

2 結(jié)果

2.1 BD患者不同臨床相的rs-fMRI表現(xiàn) A組患者ReHo顯著增強的區(qū)域主要在腹側(cè)紋狀體、右側(cè)前扣帶回、右側(cè)海馬旁回，ReHo顯著減弱的區(qū)域在雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)額上回、雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)基底核和下頂葉；B組患者ReHo顯著增強的區(qū)域在右側(cè)島葉皮質(zhì)、左額中回、左楔前葉、左枕葉、左頂葉、左額上回，而ReHo明顯減弱的區(qū)域在小腦右前葉、右中央前回、左額下回和右扣帶回；C組患者ReHo顯著增強的區(qū)域主要在腹側(cè)紋狀體、右側(cè)前扣帶回、雙側(cè)海馬，ReHo明顯減弱的區(qū)域在腦橋、左中央后回、左額下回和右扣帶回(見圖1)。

注：A為雙相障礙躁狂相患者,B為雙相障礙抑郁相患者,C為雙相障礙緩解期患者

圖1 BD患者不同臨床相的fMRI圖像

Figure 1 fMRI images among patients with BD in different clinical phases

2.2 4組的DAT基因40 bp VNTR位點多態(tài)性分析 4組受試者的DAT基因多態(tài)性位點各基因型的觀察值與期望值吻合良好(χ2=9.624，P>0.10)，符合Hardy-Weinberg平衡定律；40 bp VNTR位點的聚合酶鏈產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)360 bp、440 bp、480 bp、520 bp長度不等的DNA片段，其中以10倍(480 bp)重復(fù)片段為主,其次為9倍(440 bp)重復(fù)片段(見表2)。DAT基因40 bp VNTR位點多態(tài)性的基因型分布主要存在7/7、9/7、9/9、10/9、10/10、11/10、11/11倍重復(fù)，常見的基因型均是10/10倍重復(fù)，4組受試者DAT基因40 bp VNTR位點的基因型頻率總體分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.541，P>0.10)；4組的雜合度分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.427，P>0.10，見表3)。

表2 4組DAT基因40 bp VNTR位點聚合酶鏈產(chǎn)物(%)

表3 4組DAT基因40 bp VNTR位點的各基因型及雜合度分布頻率(%)

Table 3 The genotype and heterozygosity distribution frequency of DAT gene 40 bp VNTR locus of patients in the 4 groups

組別例數(shù)7/79/79/910/910/1011/1011/11雜合度A組320.60.41.09.986.61.30.211.6B組310.90.00.17.785.82.81.710.5C組270.00.51.56.388.91.71.18.5D組301.11.11.18.884.62.21.112.1

3 討論

BD是一種常見的神經(jīng)精神類慢性疾病，核心特征是過度的愉悅感(躁狂發(fā)作)和快感缺失(抑郁發(fā)作)[13]。隨著當(dāng)代醫(yī)療技術(shù)水平的迅速提高，fMRI成像技術(shù)，尤其是rs-fMRI已經(jīng)廣泛應(yīng)用于BD的臨床研究[14]。國內(nèi)外大量研究表明BD在靜息狀態(tài)下存在多個顱內(nèi)局部功能區(qū)異常，這些區(qū)域主要集中在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，扣帶回前部、后部，背內(nèi)側(cè)丘腦，杏仁核，頂葉皮質(zhì)及其他與默認網(wǎng)絡(luò)有關(guān)的中央-旁邊緣區(qū)域[15-16]。腦獎賞環(huán)路是腦內(nèi)邊緣系統(tǒng)的一部分，而目前國內(nèi)外尚缺乏BD與腦獎賞通路相關(guān)的研究報道。

本研究發(fā)現(xiàn)BD患者不同臨床相的rs-fMRI的ReHo強弱區(qū)域存在明顯差異：其中躁狂相患者的ReHo顯著增強的區(qū)域主要在腹側(cè)紋狀體、右側(cè)前扣帶回、右側(cè)海馬旁回，ReHo顯著減弱的區(qū)域在雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)額上回、雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)基底核和下頂葉；抑郁相患者的ReHo明顯增強的區(qū)域在右側(cè)島葉皮質(zhì)、左額中回、左楔前葉、左枕葉、左頂葉、左額上回，ReHo顯著減弱的區(qū)域在小腦右前葉、右中央前回、左額下回和右扣帶回；緩解期患者ReHo顯著增強的區(qū)域主要在腹側(cè)紋狀體、右側(cè)前扣帶回、雙側(cè)海馬，ReHo明顯減弱的區(qū)域在腦橋、左中央后回、左額下回和右扣帶回，這與國內(nèi)其他學(xué)者研究結(jié)果類似[17]。另外有研究顯示腦獎賞環(huán)路可能在BD的病理生理過程中扮演非常重要的角色，獎賞環(huán)路是腦內(nèi)邊緣系統(tǒng)的一部分，由中腦腹側(cè)背蓋區(qū)、腹側(cè)紋狀體、終紋床核、海馬、杏仁核、隔區(qū)組成，本研究發(fā)現(xiàn)BD不同臨床相的患者rs-fMRI的異常范圍均大多在該區(qū)域，說明BD與腦獎賞環(huán)路的相關(guān)性有影像學(xué)支持。

人類DAT基因定位于5p 15.3,包括了15個外顯子和14個內(nèi)含子,在其3′末端非編碼區(qū)有一段40 bp VNTR，可出現(xiàn)3～13倍的重復(fù)片段，根據(jù)拷貝數(shù)的不同可表現(xiàn)出11種等位基因，其中10、9倍重復(fù)等位基因最為常見，本研究與之一致[11]：4組受試者DAT基因40 bp VNTR位點的基因型頻率的總體分布無統(tǒng)計學(xué)差異，雜合度分布比較也無明顯區(qū)別，但是該結(jié)果并不能說明BD與腦獎賞環(huán)路無關(guān)，還需要排除某些個體差異性等影響因素，其中的原因可能是選取的患者個體差異性較大，納入和排除標準較前不同。

綜上所述，通過對BD不同臨床相的rs-fMRI圖像分析發(fā)現(xiàn)，BD與腦獎賞環(huán)路的相關(guān)腦區(qū)的相關(guān)作用異常有關(guān)，存在影像學(xué)支持，但具體的分子機制仍需進一步的探索，以期為BD的診療提供新的思路。

作者貢獻：王豪杰進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；王豪杰、陳煒進行研究的實施與可行性分析；陳煒進行數(shù)據(jù)收集；覃艷華、周妙平進行數(shù)據(jù)整理；李翔進行統(tǒng)計學(xué)處理；王豪杰進行結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；陳煒進行論文修訂；王豪杰負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔莎)

Correlation Research between the DAT Gene Polymorphism,Resting-State Functional MRI and in Brain Reward Circuits of Patients with Bipolar Disorder

WANGHao-jie1*,CHENWei2,TANYan-hua2,LIXiang1,ZHOUMiao-ping1

Background With the rapid improvement of medical technology,resting-state functional magnetic resonance(rs-fMRI) technology has been widely used in the clinical research of bipolar disorder(BD).Objective To discuss the correlation between the 40 bp VNTR polymorphism of serum dopamine transporter(DAT) gene,rs-fMRI and human brain reward circuits among patients with BD.Methods According to the inclusion and exclusion criteria,90 BD patients(aged from 20 to 50,all genders,right-handed),hospitalized in Sir Run Run Shaw Hospital,School of Medicine,Zhejiang University from July 2014 to July 2015 and signed the informed consent,were selected in the study.According to the staging of disease,patients were divided into manic group of 32 patients with BD(group A),depressive group of 31 patients with BD(group B),remission phase group of 27 patients with BD(group C),and control group of 30 healthy persons during the same period(group D).The patients in the 3 groups were conducted with functional magnetic resonance imaging(fMRI),and then rs-fMRI was analyzed by the NIH-developed data processing platform of brain function.The regions of increased and decreased ReHo were investigated by targeting at different neural features.Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP) technique was used to detect the polymorphism of DAT gene 40 bp VNTR in peripheral blood of the four groups.The polymorphism of this locus and the association of rs-fMRI with human brain reward circuits were analyzed.Results The significantly increased ReHo values of rs-fMRI in group A were mainly distributed at the ventral striatum,and the right anterior cingulate gyrus,while the significantly decreased ReHo values were distributed at the bilateral precuneus regions.The significantly increased ReHo values were distributed at the right insular lobe cortex,left middle frontal gyrus,left precuneus,the significantly decreased ReHo values in group B were distributed at the right anterior lobe of cerebellum,right precentral gyrus,etc;and the significantly increased ReHo values in group C were mainly distributed at the ventral striatum,right anterior cingulated gyrus,bilateral hippocampal,while the significantly decreased ReHo values were distributed at the pons,left postcentral gyrus,central,left inferior frontal gyrus and right cingulate gyrus.There was significant difference in the overall distribution of the genotype frequency of DAT gene 40 bp VNTR loci among the subjects in the 4 groups(P>0.10).There was no significant difference in the heterozygosity distribution in the 4 groups(P>0.10).Conclusion BD is associated with the abnormal interaction of the related brain regions of brain reward circuits,but their molecular mechanism needs further research and exploration.

Bipolar disorder;Receptors,dopamine;Reward circuits

國家自然科學(xué)基金資助項目(81371490)

R 749.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.007

2016-10-15；

2017-01-05)

1.324000浙江省衢州市人民醫(yī)院放射科

2.310016浙江省杭州市，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院精神衛(wèi)生科

*通信作者：王豪杰，副主任醫(yī)師；E-mail：feyww0514@163.com