陳立江，劉 宇，劉冰彌，王 欣，王 丹，梁 嘯，郝愛軍

(遼寧大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110036)

創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)《藥物合成反應(yīng)》教學(xué)方法創(chuàng)新與實(shí)踐

陳立江，劉 宇，劉冰彌，王 欣，王 丹，梁 嘯，郝愛軍

(遼寧大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110036)

首先分析了藥物合成反應(yīng)課程授課過程中存在的一些不足，如授課內(nèi)容豐富容易導(dǎo)致學(xué)生興趣容易分散，合成機(jī)理容易枯燥以及創(chuàng)新思維訓(xùn)練不夠。結(jié)合目前大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目實(shí)施情況，我們對藥物合成反應(yīng)課程進(jìn)行教學(xué)改革。主要方法包括精選授課內(nèi)容，提升學(xué)習(xí)興趣；理論聯(lián)系實(shí)際；創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)吸引學(xué)生興趣?？梢允箤W(xué)生在學(xué)習(xí)過程中接觸到藥物合成研究方面的前沿領(lǐng)域，改進(jìn)學(xué)生學(xué)習(xí)效果。

藥物合成;創(chuàng)新實(shí)驗(yàn);教學(xué)改革

目前，化學(xué)藥物在現(xiàn)有上市藥物和在研藥物中都占據(jù)重要位置，為人類健康做出了重要貢獻(xiàn)，也一直是國內(nèi)外藥學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[1]?！端幬锖铣煞磻?yīng)》是研究藥物及其中間體的合成機(jī)理及其應(yīng)用的重要課程之一，也是我校制藥工程本科專業(yè)的一門重要專業(yè)課，具有很強(qiáng)的理論性和實(shí)踐性[2]。該課程是藥物化學(xué)、制藥工藝學(xué)等制藥工程專業(yè)主要課程的基礎(chǔ)，又是有機(jī)化學(xué)、無機(jī)化學(xué)、物理化學(xué)和分析化學(xué)等基礎(chǔ)理論課程的綜合運(yùn)用。課程涉及藥物制備過程中重要的有機(jī)合成反應(yīng)、反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)的影響因素及應(yīng)用特點(diǎn)等。課程的教學(xué)目的是培養(yǎng)學(xué)生在化學(xué)藥物合成、研究工作中分析和解決問題的能力，培養(yǎng)其創(chuàng)新性思維。藥物合成反應(yīng)課程內(nèi)容豐富，涵蓋知識面寬，不同反應(yīng)類型還具有一定的相似性，容易混淆[3-5]。在全國"大眾創(chuàng)業(yè)、萬眾創(chuàng)新"的背景下，國家教育部推出了"大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃"項(xiàng)目，作為一項(xiàng)針對大學(xué)本科生開展的教學(xué)改革工程[6-7]。國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃內(nèi)容包括創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目、創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目和創(chuàng)業(yè)實(shí)踐項(xiàng)目三類。創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目是本科生個(gè)人或團(tuán)隊(duì)，在導(dǎo)師指導(dǎo)下，自主完成創(chuàng)新性研究項(xiàng)目設(shè)計(jì)、研究條件準(zhǔn)備和項(xiàng)目實(shí)施、研究報(bào)告撰寫、成果(學(xué)術(shù))交流等工作。

本文結(jié)合我校實(shí)施大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃"項(xiàng)目的實(shí)際情況和制藥工程本科專業(yè)的培養(yǎng)目標(biāo)和教學(xué)情況，以及專業(yè)特點(diǎn)和學(xué)生的實(shí)際情況，從創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)和學(xué)生能力培養(yǎng)方面，對藥物合成反應(yīng)課程教學(xué)方法進(jìn)行了多方面的探索和創(chuàng)新。

1 我校制藥工程專業(yè)《藥物合成反應(yīng)》課程特點(diǎn)和現(xiàn)狀

1.1 課程內(nèi)容豐富，學(xué)生興趣容易分散

藥物合成反應(yīng)應(yīng)該是一系列的單元反應(yīng)所構(gòu)成，如藥物貝諾酯(撲炎痛)的合成過程(圖1)中需要用到鹵化反應(yīng)(氯化反應(yīng))、中和反應(yīng)和?；磻?yīng)等[8]。因此，藥物合成過程是有機(jī)反應(yīng)在藥物制備中的重要應(yīng)用。在我校制藥工程專業(yè)《藥物合成反應(yīng)》課程授課過程中，教材選用經(jīng)典的聞韌主編、化學(xué)工業(yè)出版社的《藥物合成反應(yīng)》第三版教材。教材內(nèi)容覆蓋面廣，編排方式主要以單元反應(yīng)為主，按照鹵化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、?；磻?yīng)等章節(jié)授課。按單元反應(yīng)授課可以找到不同類型化合物進(jìn)行同一類反應(yīng)的特點(diǎn)，便于進(jìn)行機(jī)理和應(yīng)用對比。但是學(xué)生的藥物合成興趣容易分散，影響授課效果。因此，我們在授課過程中各個(gè)單元反應(yīng)之間的聯(lián)系需要在授課過程中進(jìn)行有效整合，提高授課效果。

1.2 藥物合成機(jī)理講解容易枯燥，影響學(xué)習(xí)效果

藥物合成反應(yīng)涉及藥物制備過程中重要的有機(jī)合成反應(yīng)、反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)的影響因素及應(yīng)用特點(diǎn)等。有機(jī)化學(xué)理論是藥物合成機(jī)理的理論基礎(chǔ)。同時(shí)，合成機(jī)理是藥物合成的核心和藥物合成中的具體應(yīng)用，影響條件主要包括如溫度、試劑的酸堿性、投料順序等。對一些在基礎(chǔ)課程如有機(jī)化學(xué)、無機(jī)化學(xué)、物理化學(xué)和分析化學(xué)等課程學(xué)習(xí)吃力的學(xué)生，藥物合成機(jī)理理解相對比較難[9]。

1.3 創(chuàng)新思維訓(xùn)練不夠

本課程的教學(xué)目的是培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維，可以解決藥物合成過程中遇到的實(shí)際問題。本課程內(nèi)容豐富，從基礎(chǔ)的有機(jī)化學(xué)理論到制備臨床可以應(yīng)用的藥物，涵蓋知識面寬。同時(shí)，不同反應(yīng)類型具有一定的相似性，容易混淆。學(xué)生普遍感到學(xué)習(xí)較為吃力，思維容易受到既定模式和現(xiàn)有合成機(jī)理的限制[10]。

2 創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)《藥物合成反應(yīng)》教學(xué)方法的創(chuàng)新與實(shí)踐

2.1 精選授課內(nèi)容，提升學(xué)習(xí)興趣

根據(jù)教材編排特點(diǎn)，我們在授課過程中以單元反應(yīng)為主線進(jìn)行講解。學(xué)生比較容易找到不同類型化合物進(jìn)行同一類反應(yīng)的不同特點(diǎn)，便于進(jìn)行機(jī)理和應(yīng)用對比，保持授課內(nèi)容的連續(xù)性。同時(shí)。由于不同化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，進(jìn)行同一單元反應(yīng)時(shí)的機(jī)理和條件各不相同，容易導(dǎo)致學(xué)生的注意力不集中，影響授課效果。因此我們在授課過程中，注重強(qiáng)化相似機(jī)理的對比和相似化合物的反應(yīng)歸納總結(jié)。采用教研結(jié)合教學(xué)、啟發(fā)式教學(xué)、開放式教學(xué)、歸納法教學(xué)和多媒體教學(xué)等多種教學(xué)方法，改進(jìn)藥物合成反應(yīng)的教學(xué)效果。例如，亞甲基化合物的鹵化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、酰化反應(yīng)在不同章節(jié)中出現(xiàn)，在授課過程中需要及時(shí)進(jìn)行總結(jié)，歸納，并結(jié)合實(shí)際例子進(jìn)行介紹，提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。

2.2 理論聯(lián)系實(shí)際，做到藥物合成機(jī)理與實(shí)際應(yīng)用的有機(jī)結(jié)合。

當(dāng)前有機(jī)合成和藥物合成領(lǐng)域發(fā)展迅速，新試劑、新反應(yīng)、新方法層出不窮。與此同時(shí)，藥物合成反應(yīng)也不能僅僅停留在書本里和反應(yīng)機(jī)理的討論里。本課程的理論授課過程中，結(jié)合學(xué)生親自進(jìn)行的藥物的合成實(shí)驗(yàn)，加強(qiáng)藥物合成過程的直觀理解。比如結(jié)合苯佐卡因的合成實(shí)驗(yàn)，介紹硝基還原成氨基的條件、氨基的乙?；磻?yīng)、芐基的氧化條件、酯化水解過程等[11]，使學(xué)生在學(xué)習(xí)過程中真正做到“舉一反三”，“融會(huì)貫通”，在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)過程中，加深藥物合成機(jī)理的理解。

2.3 創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)吸引學(xué)生興趣

制藥工程專業(yè)本科學(xué)生畢業(yè)后，無論是讀藥物化學(xué)專業(yè)研究生，還是在藥物研發(fā)企業(yè)從事藥物合成、工藝研發(fā)等工作，都要求具備較強(qiáng)的藥物合成技術(shù)背景。藥物合成技術(shù)在培養(yǎng)創(chuàng)新型人才方面占據(jù)重要作用，對學(xué)生的科研能力、創(chuàng)新能力都有很高的要求。針對這種要求，我們將創(chuàng)新、創(chuàng)業(yè)實(shí)驗(yàn)融合在藥物合成反應(yīng)的教學(xué)過程中。在加強(qiáng)藥物合成反應(yīng)理論課程學(xué)習(xí)的同時(shí)，增加藥物合成反應(yīng)的設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)。通過融合授課教師的科研方向，將創(chuàng)新和創(chuàng)業(yè)實(shí)驗(yàn)融入課程建設(shè)中去，增強(qiáng)學(xué)生的創(chuàng)新、創(chuàng)業(yè)意識和能力[12]。創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)過程中，首先要求學(xué)生在以小組為單位查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，對試劑是否價(jià)廉易得、毒性情況、實(shí)驗(yàn)室是否具備相應(yīng)儀器設(shè)備等全方面考慮后，擬出初步實(shí)驗(yàn)方案，實(shí)驗(yàn)方案在指導(dǎo)教師的指導(dǎo)下再修改。讓同學(xué)們展開各自的實(shí)驗(yàn)研究，分析實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的各種情況和最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從合成產(chǎn)率、反應(yīng)時(shí)間、難易程度、價(jià)格等幾個(gè)方面給出總體評價(jià)。創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)教學(xué)能使學(xué)生完成文獻(xiàn)搜集、資料歸納分析、擬定具體實(shí)驗(yàn)方法、完成實(shí)驗(yàn)、最終完成一個(gè)整個(gè)的創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練。創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)融合藥物合成課程的教學(xué)中使得藥物合成過程從簡單的機(jī)理講解過渡到創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)階段，理論聯(lián)系實(shí)際，鍛煉了學(xué)生分析問題、解決問題的能力。例如，在進(jìn)行去甲氧基姜黃素Mannich堿衍生物的合成過程中，以乙酰丙酮為原料，與香草醛及對羥基苯甲醛經(jīng)兩次Adol縮合制得去甲氧基姜黃素，乙?；Ｗo(hù)后再經(jīng)親核取代反應(yīng)引入雙芐基，然后經(jīng)脫保護(hù)及Mannich反應(yīng)合成目標(biāo)化合物[13]。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程可以彌補(bǔ)理論課程機(jī)理的抽象講解，提高學(xué)生從事科研的興趣和能力。

通過將創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)引入到藥物合成反應(yīng)教學(xué)過程中，做到理論聯(lián)系實(shí)踐，學(xué)生對藥物合成反應(yīng)的基礎(chǔ)知識掌握更加扎實(shí)，訓(xùn)練了學(xué)生分析問題、解決問題的能力，具有一定的創(chuàng)新能力。在學(xué)習(xí)過程中接觸到了藥物合成的創(chuàng)新性研究等前沿領(lǐng)域，對于學(xué)生學(xué)好藥物合成反應(yīng)具有很大的幫助。

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(本文文獻(xiàn)格式：陳立江，劉 宇，劉冰彌，等.創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)《藥物合成反應(yīng)》教學(xué)方法創(chuàng)新與實(shí)踐[J].山東化工，2017，46(10)：175，181.)

2017-03-28

2016年度遼寧省普通高等教育本科教學(xué)改革研究項(xiàng)目

通信作者：郝愛軍(1968—)，河北邢臺人，副教授，主要從事納米藥物和藥物新劑型的研究

G642.0

A

1008-021X(2017)10-0175-01